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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
EMI1.1
in welcher Rl das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe mit der Massgabe bedeutet, dass eines der Zeichen Ri, R2 das Wasserstoffatom sein muss, und R3 den tertiären Butyl- oder tertiären Amylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (2)
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel (3) R3N=C=O (3) in Gegenwart einer starken Base in Kontakt bringt.
2. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene
Verbindung der Formel (1).
3. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel (2), die durch Spaltung von Verbindungen der Formel (4)
EMI1.3
erhalten werden, in welcher X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Methyloxy-, Phenyl-, Carboxyl-, Nitro- oder Carboxyestergruppen bedeuten.
4. Anwendung nach Patentanspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (2) durch Spaltung vermittels katalytischer Hydrierung der Ver bindungen der Formel (4) erhalten werden.
5. Anwendung nach Patentanspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y in Formel (4) Wasserstoffatome bedeuten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-tert.Alkyl-3-(subst.furyl)-harnstoffen, die antihypertensive
Wirkungen bieten. Die Erfindung betrifft ferner die nach dem
Verfahren hergestellten Verbindungen und eine Anwendung des Verfahrens auf in bestimmter Weise hergestellte Ausgangs verbindungen.
In der US-PS 3 969370 werden blutdrucksenkende Harn stoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Letztere beruht auf der Erwärmung äquimolarer Mengen an tert.
Alkylharnstoff und 2,4-Furandion in Benzol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Entfernung des entstehenden Wassers, z. B. unter Verwendung eines Wasser abscheiders nach Dean-Stark, in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer starken Säure.
Die Isolierung und Reinigung des intermediären Furandions gemäss der genannten US-PS ist langwierig und infolge der
Unbeständigkeit bei höheren Temperaturen und der Wasser löslichkeit dieser Produkte wenig wirksam. Infolge der Ver unreinigungen ist auch die Isolierung und Reinigung der End produkte schwierig.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel (1) und ermöglicht grössere Ausbeuten als das bekannte Verfahren.
Ausserdem lässt sich das Problem des intermediären Furan dions dadurch beseitigen, dass dieses in neue stabile und leicht zu isolierende Phenylhydrazinderivate überführt wird. Auf grund der geringen Verunreinigungen kann auch die Isolierung und Reinigung der Endprodukte erleichtert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch die im Kennzeichen von Patentanspruch 1 definierte Mass nahme.
Erfindungsgemäss wird das genannte Verfahren mit Vorteil auf solche Ausgangsverbindungen angewendet, welche die in Patentanspruch 3 genannten Merkmale enthalten.
Die in den Patentansprüchen 3 und 1 charakterisierten Reaktionsfolgen sowie eine bevorzugte Vorstufe lassen sich beispielsweise wie folgt darstellen:
EMI1.4
EMI2.1
wobei Rl-R3 die angeführten Bedeutungen haben und X und Y unabhängig voneinander H, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Phenyl, F, Cl, Br, NO2, -OCH3 oder -COOH oder Ester davon bedeuten.
Vorzugsweise beginnt man mit der Umsetzung eines entsprechend substituierten 2,4-Furandions (Tetronsäure) (A) mit Phenylhydrazin oder subst. Phenylhydrazin (B) zu den neuen 4-(2-Phenylhydrazino)-2(5H)-furanonen (4), die dann durch katalytische Hydrierung zu 4-Amino-2(5H)-furanonen (2) aufgespalten werden.
Die 4-Amino-2(5H)-furanone (2) sind keine basischen organischen Amine, sondern neutrale vinylogene Amide.
Sie können somit nicht wie in der Literatur beschrieben (Synthetic Methods of Organic Chemistry, W. Theilheimer, Vol. 18, s. 241 [Nr. 544]; ibid., Vol. II, S. 113 [Nr. 323]), nämlich durch Einwirkung eines tert. Alkylamins, wie Triäthylamin, auf tert. Alkylisocyanat in Anwesenheit oder Abwesenheit von Katalysatoren in die Verbindungen der Formel (1) übergeführt werden. Verwendet man jedoch entsprechend starke Basen, können diese Verbinungen, und zwar gerade in Form primärer Amide, in Salze übergeführt werden, die sich leicht mit tert. Alkylisocyanaten zu den Verbindungen der Formel (1) umsetzen lassen. Als starke Basen kommen dabei in Frage K-tert. Butoxid, NaH, Na-Methoxid, Li-N-isopropylcyclohexylamin, Trityl-Na usw. Günstig dabei ist, wenn das bei der Umsetzung der Base mit der Verbindung (2) erhaltene Nebenprodukt mit dem tert. Alkylisocyanat nicht reagiert.
In dieser Hinsicht ist das Na-Methoxid weniger geeignet als die übrigen angeführten Basen, da das bei seiner Verwendung entstehende Methanol bei der Umsetzung mit dem Isocyanat mit dem Salz der Verbindung (2) in Konkurrenz tritt.
Als Hydrierkatalysator für (4) o (2) kommt in erster Linie Raney'sches Nickel in Frage, das eine rasche und vollständige reduktive Aufspaltung der Hydrazingruppe gewährleistet.
Andere Katalysatoren, wie etwa Palladium/Kohle können ebenfalls verwendet werden, zeigen aber häufig langsamere Wirkung und erfordern unter Umständen eine Kontrolle des pH des Reaktionsmediums.
Phenylhydrazin wird gewöhnlich aufgrund seiner grösseren Zugänglichkeit und, da es bei der reduktiven Aufspaltung zu keinen Komplikationen führt, substituierten Hydrazinen p-Chlorphenylhydrazin etwa für zur Arylchloridaufspaltung unter Bildung nachfolgend gegebenenfalls störender Ni-Salze vorgezogen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustrierung des erfindungsgemässen Verfahrens. Alle Teile bedeuten Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben, sofern nichts anderes vermerkt wird.
Beispiel 1
N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-
N'-(1, 1-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 5-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon.
Einer gerührten in einem Eisbad gekühlten Lösung von
200 g (1,39 M) Äthylpropionacetat in 500 ml CH2Cl2 werden 222 g (1,39 M) Brom zugetropft. Das Gemisch wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und in Gegenwart von Luft während 16 Std. gerührt. Danach wird die Lösung in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, wodurch man Äthyl-4-brompropionylacetat erhält.
Das 4-Brompropionylacetat wird in 1 1 kalte (-10 bis 0 C) gerührte 2,5 N NaOH getropft. Die Mischung wird bei dieser Temperatur während 3 Std. gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und 500 ml 6 N HC1 gegossen, so dass die Temperatur nicht über 0 ansteigt. (Die erhaltene Lösung enthält 5-Methyl2,4-furandion, das durch wiederholte Extraktion mit grossen Mengen an Äther isoliert werden kann. Die Ätherlösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus der doppelten Menge Isopropylacetat(- 10"C) zu 5-Methyl-2,4-furandion, 120,5 bis 122", Ausbeute 20%, umkristallisiert, das dann wie in Beispiel 3 beschrieben, mit Phenylhydrazin weiterbehandelt werden kann.
Die Isolierung ist langwierig, erfordert grosse Mengen an Lösungsmittel von hohem Entzündungspunkt und ergibt eine geringe Gesamtausbeute an 5-Methyl 4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon als in situ wie hier beschrieben, erhalten wird.)
Obige Lösung wird mit 150 g (1,39 M) Phenylhydrazin versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 16 Std. gerührt und dann auf 0 abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, 5 bis 10 min. mit heissem Toluol verrührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die erhaltenen orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit kaltem Toluol, dann mit Pentan, gewaschen, wodurch man 127 g (Gesamtausbeute 45%) 5-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon, Sp 147-1490 (Zersetzung) erhält.
Die Verbindung ist dimorph und zeigt gelegentlich einen Sp von 158160 (Zersetzung).
Analyse für CnH12N202:
C H N
Berechnet: 64,68 5,93 13,72
Gefunden: 64,56 5,91 13,40 B. 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon.
Ein Gemisch aus 51,0 g (0,25 M) 5-Methyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol und 2 Teelöffeln Raney'sches Nickel wird in einem Rüttelapparat bei einem Anfangsdruck von 3 atm bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (gewöhnlich 16 bis 60 Std.) hydriert. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther bis zur Kristallbildung trituriert. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 25,0 g (88%) 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon, Sp 150-152 , erhält.
C. N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
(1) Eine gerührte Lösung von 77,9 g (0,69 M) 4-Amino5-methyl-2(5H)-furanon in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 105,0 g (0,93 M) K-tert.-butoxid versetzt.
Danach werden rasch 75,0 g (0,76 M) tert. Butylisocyanat zugetropft, während die Temperatur bei ca. 25 " C gehalten wird. Die Mischung wird während 2 Std. gerührt. Danach werden 90 ml Eisessig zugetropft, während die Temperatur weiterhin auf ca. 25 "C gehalten wird. Hierauf versetzt man mit 1150 ml Wasser und entfernt das Tetrahydrofuran durch Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 900 ml Acetonitril zu 73,9 g (50%) N-(2,5-Dihydro.2-methyl-5-oxo-3-furanyl)- N'-(1,1-dimethyläthyl)-hamstoff, Sp 204-2060 (Zers.) umkristallisiert.
(2) Ein gerührtes Gemisch aus 0,24 g (0,006 M) 56% NaH in Mineralöl, 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, und 1,1 g (0,01 M) 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon wird mit 1,0 g (0,01 M) tert. Butylisocyanat versetzt. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während 4 Std. gerührt. Danach wird mit 1 ml Eisessig versetzt und die Mischung in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril zu 0,55 g (47%) N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-furanyl)-N7-(1 1 -dimethyl- äthyl-harnstoff, Sp 207-208 0 (Zers.) umkristallisiert. Das
IR-Spektrum ist mit dem des in (1) erhaltenen Harnstoffes identisch.
(3) Arbeitet man wie in (2), verwendet jedoch anstelle von NaH 0,6 g (0,11 M) Na-Methoxid, erhält man 0,5 g rohen N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyl- äthyl)-harnstoff, Sp 1961980 (Zers.). Das IR-Spektrum ist mit dem des in (1) erhaltenen Harnstoffes identisch.
Beispiel 2
N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(1, 1-dimethylpropyl)-harnstoff.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 C (1), verwendet jedoch tert. Amylisocyanat anstelle von tert. Butylisocyanat, erhält man N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethylpropyl)-harnstoff, Sp 140-1410.
Analyse für CnHlsNzO3:
C H N
Berechnet: 58,39 8,02 12,38
Gefunden: 58,51 8,09 12,35
Beispiel 3
N-(2,5-Dihydro-2-äthyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 5-Äthyl-4-(2-phenylhydrazino)-2-(5H)-furanon.
Eine gerührte Lösung von 35,6 g (0,33 M) Phenylhydrazin und 90 ml Eisessig in 150 ml Äthanol und 360 ml HzO wird mit 38,4 g (0,3 M) 5-Äthyl-2,4-furandion versetzt. Die Mischung wird während 30 min. bei Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wird zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Die gelben aus dem wässerigen Gemisch abfiltrierten Kristalle ergeben 50,8 g (78%) 5-Äthyl-4-(2-phenylhydrazino)-2-(SH)-furanon, Sp 181-182 . Dasselbe Produkt wird auch erhalten, wenn man von einer rohen analog Beispiel 1 A erhaltenen Lösung von 5-Äthyl-2,4-furandion ausgeht.
B. 4-Amino-5-äthyl-2(5H)-furanon.
Ein Gemisch aus 21,8 g (0,1 M) 5-Äthyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol und 2 Teelöffeln Raney'sches Nickel wird in einem Rüttelapparat bei einem Anfangsdruck von 3 atm bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 16 Std.) hydriert. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther bis zur Kristallbildung trituriert. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 9,3 g (73%) 4-Amino-5-äthyl2(5H)-furanon, Sp 143-145,50, erhält.
Analyse für C6HsNO2:
C H N Berechnet: 56,68 7,14 11,02 Gefunden: 56,85 6,46 11,20
C. N-(2,5-Dihydro-2-äthyl-5-oxo-3-furanyl).N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 C, verwendet jedoch 4-Amino-5-äthyl-2(5H)-furanon anstelle von 4-Amino5-methyl-2(5H)-furanon, erhält man N-(2,5-Dihydro-2-äthyl 5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, Sp 142 144".
Beispiel 4
N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(l,l-dimethyläthyI)-harnstoff.
A. 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino) -2-(SH)-furanon.
Arbeitet man nach Beispiel 3 A, verwendet jedoch 3-Methyl 2,4-furandion, erhält man 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino) 2-(5H)-furanon, Sp 201-2020.
Analyse für CnHl2N202:
C H N Berechnet: 64,69 5,92 13,72 Gefunden: 64,89 5,72 13,76 B. 4-Amino-3-methyl-2-(5H)-furanon.
(1) Arbeitet man nach Beispiel 3 B, verwendet jedoch 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-3-(SH)-furanon, erhält man 4-Amino-3-methyl-2(5H)-furanon, Sp 215-2160.
Analyse für CsH7NO2:
C H N Berechnet: 53,09 6,24 12,39 Gefunden: 53,24 6,21 12,00 (2) Ein Gemisch aus 7,2 g (0,035 M) 3-Methyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol, 5 ml konz. HCI und 0,5 g 10% Palladium/Kohle wird im Rüttelapparat nach Parr bei einem Anfangsdruck von 3 atm während 20 Std.
hydriert (in Abwesenheit von HC1 ist die Wasserstoffaufnahme nach 2 Std. beendet). Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in etwas Wasser aufgenommen. Die Lösung wird in einem Eisbad bis zur Bildung von Kristallen (Sp 180-2000) gekühlt. Durch Chromatographie an 10200 mesh Silicagel mit 60:20:20 Toluol-Äthylacetat-Methanol erhält man eine Fraktion, die aus Acetonitril umkristallisiert werden kann. Die erhaltenen Kristalle (0,5 g) haben einen Sp von 2142150.
C. N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
Arbeitet man nach Beispiel 1C, verwendet jedoch 4-Amino3-methyl-2(5H)-furanon, erhält man N-(2,5-Dihydro-4 methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, Sp 244 (Zers.).
Analyse für C1oH16N203:
C H N Berechnet: 56,59 7,60 13,20
Gefunden: 56,58 7,47 12,98
Beispiel 5
N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(l,l-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 3-Methyl-4-(2-p-chlorphenylhydrazino)-2-(5H)-furanon.
Ein gerührtes Gemisch von 19,7 g (0,11 M) p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid, 15,0 g (0,11 M) Na-Acetattrihydrat, 120 mlH2O,50 ml Alkohol und 30 ml Eisessig wird mit 11,4 g (0,1 M) 3-Methyl-2,4-furandion versetzt. Die Mischung wird während 30 min. bei Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wird zur Entfernung des Alkohols eingedampft, wodurch man einen gelben Feststoff erhält. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 19,5 g eines gelben Feststoffes erhält. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man 18,5 g (Ausbeute 85 %) 3 -Methyl-4- (2-p-chlorphenylhydrazino)- 2(5H)-furanon, Sp 152154,5 0.
Analyse für CnHllClN202:
C H N Berechnet: 55,35 4,65 11,74 Gefunden: 55,46 4,53 11,71
B. 4-Amino-3-methyl-2-(5H)-furanon.
3-Methyl-4-(2-p-chlorphenylhydrazino) -2(5H)-furanon wird analog dem 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)- furanon in Beispiel 4 B hydriert. Das 4-Amino-3-methyl 2-(SH)-furanon kann dann in den N-(2,5-Dihydro-4-methyl 5-oXo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, wie in Beispiel 4 C beschrieben, übergeführt werden.