CH625207A5 - Process for the preparation of novel guanidine derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate, welche Antiviruseigenschaften aufweisen.

Gemäss der Erfindung werden Guanidinderivate der Formel:

R'-NH • C • NH-R2 (I)

II

NH

hergestellt, worin R1 für ein Cyclohexyl-, Adamantyl-, Bicy-clo[2,2,l]heptanyl-, Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl-, Tricy-clo[2,2,102,6]heptanyl- oder Tetracyclo[4,3,0,02-4,03-7]nona-nyl-Radikal steht und R2 für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind. Gemäss der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Derivate hergestellt.

Die Formeln in 3-dimensionelIer Darstellung für Adamantyl- (II), Bicyclo[2,2,l]heptanyl- (III), Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl- (IV), Tricyclo[2,2,l,02'6]heptanyl- (V) undTetracy-clo[4,3,0,02-4,03-7]nonanyl- (VI) -Radikale sind wie folgt:

7

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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I

6

Der Anknüpfungspunkt in den Radikalen II, III, IV, V oder VI kann an irgendeiner der gezeigten numerierten Stellungen vorliegen, von denen einige zueinander identisch sein können. Ausserdem kann der Anknüpfungspunkt an irgendwelchen der möglichen stereochemischen Konfigurationen vorhanden sein. Beispielsweise kann in den Stellungen 2, 3, 5 oder 6 in der Formel III, in den Stellungen 5 oder 6 in der Formel IV, in den Stellungen 3 oder 5 in der Formel V und in den Stellungen 8 oder 9 in der Formel VI die Bindung entweder die exo- oder endo-Konfiguration aufweisen, d.h. dass sie eis bzw. trans in bezug auf die Brückenstellung (7 in den Formeln III, IV und V sowie 5 in der Formel VI) sein kann.

Es ist ersichtlich, dass, wenn R1 für ein Bicyclo[2,2,l]hepta-nyl-, Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl-, Tricyclo[2,2,l,02-6]heptanyl-oder Tetracyclo[4,3,0,02'4,03'7]nonanyl-Radikal steht und das Molekül keine Symmetrieebene aufweist, das erfindungsge-mäss erhältliche Guanidinderivat ein optisch aktives Zentrum enthalten wird und deshalb in zwei optisch enantiomere Formen getrennt werden kann. Es wird darauf hingewiesen, dass in solchen Fällen die Erfindung sowohl die racemische Form als auch beide optisch aktiven Enantiomeren eines solchen Derivats umfasst.

Spezielle Gruppen von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen innerhalb der obigen Definition sind die folgenden:

diejenigen, worin R1 für ein Adamantyl-, Bicyclo[2,2,l]-heptanyl-, Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl- oder Tricyclo[2,2,l,02'6] heptanyl-Radikal steht;

diejenigen, worin R1 für ein Cyclohexyl-, Adamant-l-yl-, exo-Bicyclo[2,21]heptan-2-yl-, endo-Bicyclo[2,2,l]heptan-2-yl, exo-Bicyclo[2,2,l]hept-5-en-l-yl-, Tricyclo[2,2,102,6]hep-tan-3-yl- oder Tetracyclo[4,3,0,02-4,03-7]nonan-8-yl-Radikal steht und R2 für ein Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. durch 1 oder 2 Fluoratome, durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch ein Methyl-, Cyanomethyl-, Methoxycarbonyl-oder Aminoradikal substituiert ist, steht;

diejenigen, worin R1 sich in der exo-Konfiguration befindet;

diejenigen, worin R2 einen fakultativen Substituenten trägt;

diejenigen, worin R1 für ein exo-Bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2-yl- oder exo-Bicyclo[2,2,l]heptan-2-yl-Radikal und Rz für ein ggf. substituiertes Phenylradikal steht; und diejenigen, worin R1 für ein exo-Bicyclo[2,2,l]hept-5-en-1-yl-Radikal und R2 für ein Phenylradikal, das einen einzigen fakultativen Substituenten trägt, der sich bespielsweise in der 4-Stellung befinden kann und der beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein kann, steht.

Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen wird 2-exo-[3-(p-Chlorphenyl)-guanidino]bicyclo[2,2,l]hept-5-en mit seinen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen bevorzugt.

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der Guanidinderivate der Formel I ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Succinat oder Fumarat.

Erfindungsgemäss werden die Guanidinderivate der Formel I hergestellt durch:

(a) Umsetzung eines Thioharnstoffs der Formel:

R'-NH • jj) • NH-R2 (VII)

S

oder eines Thiouroniumsalzes davon mit Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators; oder

(b) Umsetzung eines Carbodiimids der Formel:

RI-N=C=N-R2 (VIII)

mit Ammoniak.

(c) Nach (a) oder (b) erhaltene Verbindungen der Formel:

R3-NH ■ jj. • NH-R2 (IX)

NH

worin R3 für ein Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl-Radikal steht, können gewünschtenfalls durch Reduktion in entsprechende Verbindungen der Formel:

R1'-NH-C-NH-R2 (I')

II

NH

worin R1' für ein Bicyclo[2,2,l]heptanyl-Radikal steht, überführt werden.

(d) Verbindungen, welche optisch aktive Enantiomere sind, können durch Trennung der racemischen Verbindung der Formel I durch herkömmliche Massnahmen oder Anwendung eines der Verfahren (a) bis (c), wobei das Ausgangsmaterial selbst ein getrenntes Isomer ist, erhalten werden.

Das Verfahren (a) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt. Ein bevorzugter Katalysator für die Verwendung beim Verfahren ist ein Schwermetalloxid, wie z.B. gelbes Quecksilber(II)-oxid oder Bleioxid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C oder beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, je nachdem, welche Temperatur niedriger liegt, ausgeführt. Die Verwendung einer Temperatur über Raumtemperatur kann eine konstante Zugabe von Ammoniak in Form eines Gasstroms erforderlich machen. Das als fakultatives Ausgangsmaterial verwendete Thiouroniumsalz kann die Formel:

R1-NH•Ç•NH-R2 (X)

i _ü ^ _ V©

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

aufweisen, worin R4 für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methylradikal, steht und X für ein Anion, wie z.B. ein Halogenidanion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion, steht.

Das Verfahren (b) kann unter den gleichen Bedingungen wie das Verfahren (a) ausgeführt werden, obwohl natürlich kein Katalysator dann nötig ist.

Das Verfahren (c) kann unter Verwendung von Wasserstoff in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, beispielsweise eines 5%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, ausgeführt werden. Der Wasserstoff kann atmosphärischen Druck oder einen Druck bis zu 5 at aufweisen.

Das Trennverfahren (d) kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes des racemischen Derivats der Formel I mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B (+)- oder (-)-Mandelsäure oder (+)-0,0-Dibenzoylweinsäure, ausgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel VII für die Verwendung beim Verfahren (a) kann dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel R2-NH2 oder R1-NH2 mit einem Iso-thiocyanat der Formel R'-NCS bzw. R2NCS umsetzt. Das Iso-thiocyanat kann selbst durch Umsetzung eines Amins der Formal R1-NH2 oder R2-NH2 mit Thiophosgen erhalten werden

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII für die Verwendung beim Verfahren (b) kann dadurch erhalten werden, dass man die Verbindung der Formel VII in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin mit Triphenylphosphin umsetzt.

Von H.W. Geluk und Mitarbeitern [J. Med. Chem. 12 (1969), 712—715] sind die Herstellung von Verbindungen der Formel:

.R1

1-Adamantyl-NH-C-N

NH

•R

und deren Aktivität gegen den Influenzavirus bereits beschrieben worden; in dieser Formel bedeutet R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Benzyl oder 1-Adamantyl und R2 Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen stellen einen Rest der Formel:

-CH2CH2OCH2CH2-

dar. In den Untersuchungen in vivo erwies sich allerdings lediglich die Verbindung, in welcher R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, als aktiv.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine Antivirusaktivität. Insbesondere sind sie spezifisch aktiv gegen Rhinoviren, die sich beispielsweise im oberen Atmungstrakt von Warmblütern einschliesslich Menschen ansiedeln und vermehren. Diese Aktivität wird demonstriert durch einen Gewebekulturversuch an menschlichen Embryolungenzellen, wobei gezeigt werden kann, dass die Verbindungen das Wachstum von mindestens 16 verschiedenen Rhinoviren bei Konzentrationen verhindern, die keine morphologischen Abnormalitäten bei den Gewebekultuizellen hervorrufen. Alle in dieser Beschreibung beispielhaft angegebenen Verbindungen sind bei Konzentrationen von 5 ^g/ml und darunter zu 50% aktiv gegen Rhinovirus Typ 2, wobei keinerlei morphologische Abnormalitäten in zusammenwachsenden Monoschichten der Gewebekulturzellen bei Konzentrationen auftreten, die mindestens 4mal so gross wie die aktive Dose sind. So ist beispielsweise die Verbindung 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]hept-

5-en

5 bei einer Konzentration von 0,02 jug/ml zu 50% aktiv gegen Rhinovirus Typ 2, während Abnormalitäten nur in 50% der Zellen in der Gewebekulturschicht bei Konzentrationen von 25 /ig/ml auftreten, was ein therapeutisches Verhältnis von 1250 bedeutet.

io Die Verbindungen können als aktiver Bestandteil in eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Zwecke der Behandlung einer Rhinovirusinfektion bei Warmblütern einverleibt werden. Aufgrund der hohen Selektivität ihres Antivirusspektrums können die erfindungsgemässen Verbindungen auch se-15 lektiv zu diagnostischen Studien und in Krankenhauslaborato-rien verwendet werden, um das Wachstum von Rhinoviren zu verhindern, während andere Viren, wie z.B. die Enteroviren, die Arborviren, die Myxoviren und die DNA-enthaltenden Viren, gegen welche die Verbindungen nicht wirken, sich normal 20 in der Gewebekultur vermehren können.

Wenn sie bei Warmblütern verwendet werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen, dann ist eine tägliche orale Dosis von 1 bis 15 mg/kg der Verbindung erwünscht. Wenn sie beim Menschen angewendet wird, dann entspricht dies einer tägli-25 chen Dosis zwischen 70 mg und 1 g. Beim Menschen wird eine tägliche Dosis zwischen 70 und 250 mg, verabreicht in Einzeldosen, bevorzugt. Beim Menschen ist eine tägliche nasale Dosis von 1 bis 125 ßg und vorzugsweise 1 bis 25 /ig erwünscht.

Die Verbindungen können in Form einer pharmazeuti-30 sehen Zusammensetzung verwendet werden, die als aktiven Bestandteil ein Guanidinderivat der Formel I gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdiinnungsmittel oder Trägermittel enthält.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die 35 herkömmliche Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, wässri-gen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Nasentropfen, Sprays, Aerosols (entweder nass oder als trok-kenes Pulver) oder Schnupfmitteln aufweisen. Sie können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden und her-40 kömmliche Exzipienzien enthalten.

Die bevorzugten Zusammensetzungen sind diejenigen, die in den Teilen des Körpers, wo Rhinoviren normalerweise wachsen, wie z.B. die Schleimhäute der Nase, des Schlunds, des Munds und der Bronchien, einen viruziden Pegel des Gu-45 anidinderivats erzeugen, wobei die Verabfolgung der Zusammensetzungen entweder direkt auf diese Teile oder aber indirekt erfolgt, indem ein ausreichender Blutspiegel des Guani-dinderivats nach oraler Dosierung erzeugt wird.

Solche bevorzugte Zusammensetzungen für die direkte so Verabfolgung sind beispielsweise Pastillen, die sich im Mund langsam auflösen, um den Mund und die zugehörigen Passagen mit einer Lösung des aktiven Bestandteils zu spülen, Nasensprays oder Nase-Aerosols in Form einer Lösung oder Suspension des Guanidinderivats in einer inerten pharmazeutisch zu-55 lössigen Flüssigkeit, oder ein trockenes Pulveraerosol, welches das Guanidinderivat in feiner Pulverform enthält, wobei die letzteren in die Nasen- und Bronchialpassagen inhaliert und dort abgelagert werden können. Bevorzugte Zusammensetzungen für orale Dosierungen sind beispielsweise Tabletten. 60 Eine geeignete Tablette oder Pastille enthält 25 bis 100 mg der Antivirusverbindung. Die normale Posologie für die Prophylaxe oder Behandlung einer Rhinovirusinfektion ist 1 Tablette 2- bis 4mal je Tag.

Ein geeigneter Nasenspray oder ein geeignetes Aerosol 65 enthält 5 bis 50 fi g der Antivirusverbindung je ml Lösung oder Suspension. Für die Prophylaxe oder Behandlung einer Rhinovirusinfektion werden ungefähr 0,1 ml einer solchen Lösung 3-bis 6mal je Tag durch den Patienten in die Nase gespritzt.

5

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Die Zusammensetzungen können auch andere pharmazeutisch nützliche Verbindungen enthalten, wie z.B. Nasendekon-gestanzien, Antipyretika oder Antiseptika. Aufgrund der stark selektiven Natur des Antivirusspektrums der Verbindungen sind sie auch in Krankenhäusern und Krankenhauslabors für die selektive Inhibierung eines Rhinoviruswachstums auf Gewebekulturen brauchbar, so dass andere Viren, die möglicherweise anwesend sind, leichter entdeckt werden können. Beispielsweise können klinische Proben von Patienten mit Krankheiten im oberen Atmungstrakt in Anwesenheit einer Verbindung der Formel I kultiviert werden. Rhinoviren wachsen im oberen Atmungstrakt des Menschen, weshalb Rhinoviren oftmals in solchen Proben anwesend sind. Das Wachstum von Rhinoviren während der Inkubation wird dabei verhindert, aber andere Viren, die möglicherweise anwesend sind, wie z.B. Influenzaviren, Adenoviren und respiratorische syn-cytiale Viren, wachsen unbeeinflusst. In ähnlicher Weise kann in Krankenhauslabors das Wachstum von Rhinoviren unterdrückt werden, während andere Viren, wie z.B. Enteroviren, Arborviren, Myxoviren und DNA-haltige Viren, gegen welche die neuen Verbindungen nicht wirken, fortfahren, sich in der Gewebekultur normal zu vervielfachen.

Schliesslich ergibt sich aus der Tatsache, dass die Verbindungen selektiv das Wachstum von Rhinoviren in Anwesenheit anderer Viren hemmen, ein diagnostisches Werkzeug für die rasche Identifizierung von Rhinoviren in einer gemischten Viruspopulation.

Bei der Anwendung wird die Verbindung als Suspension oder Lösung in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, welches üblicherweise Wasser oder ein Gewebekulturmedium ist, der zu prüfenden Gewebekultur zugesetzt. Die endgültige Konzentration der Verbindung kann innerhalb eines weiteren Bereichs variiert werden, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0,04 bis 45 Mg/ml. Die Kultur wird dann während eines geeigneten Zeitraums bei einer geeigneten Temperatur inkubiert, bevor eine Prüfung auf Virenwachstum stattfindet.

Beispielsweise wurden menschliche Embryolungenzellen, die in Eagle-Medium in Glasröhren von 51x13 mm wuchsen, doppelt mit 100 TCDS0 an Herpes-Simplex-Viren der Type 1 und 100 TCD5o Rhinoviren der Type 2 infiziert und bei 33 °C inkubiert. Zwei Tage später konnte gesehen werden, dass die Zellen aufgrund des Wachstums der Viren degenerierten, worauf die Kulturmedien Infektivitätstitrationen unterzogen wurden, wobei festgestellt wurde, dass sie mindestens lOOmal mehr eines jeden Virus enthielten als das ursprüngliche Inoku-lum.

Bei einem Parallelversuch wurde ein Kulturmedium hergestellt, das

2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en mit einer Konzentration von 2,5 enthielt. Dieses Medium wurde zu den doppelt infizierten Zellenkulturen zugesetzt, die 2 Tage bei 33 °C wie oben inkubiert wurden. Es wurde wiederum gesehen, dass die Zellen sich aufgrund von Viruswachstum degenerierten. Die Kulturmedien enthielten aber nur eine hohe Konzentration an Herpesviren, so dass also das Wachstum der Rhinoviren unterdrückt worden war.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin die Temperaturen in °C ausgedrückt sind.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thiourei-do]bicyclo[2,2,l]hept-5-en in 60 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak wurde bei Raumtemperatur 16 st lang mit 1,74 g gelbem Quecksilber(II)-oxid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min auf einem Dampfbad gekocht, um überschüssigen Ammoniak abzutreiben und um die feinen Teilchen von

Quecksilber(II)-sulfid zum Koagulieren zu veranlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und 2mal mit je 10 ml siedendem Äthanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate zur Trok-kene eingedampft wurden. Der feste Rückstand wurde aus 5 Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en,

Fp 192—194°, erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)-thioureido]bicyclo[2,2,l]-hept-5-en wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2,6 g p-Fluoroanilin in 25 ml Chloroform wurde zu 3,0 g 2-exo-Isothiocyanatobicyclo[2,2,l]hept-5-en 15 zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann 5 st auf Rückfluss erhitzt, um die Reaktion zu Ende zu bringen, und dann abgekühlt, worauf das feste Produkt abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisa-20 tion aus Toluol ergab

2-exo-[3-(p-FIuorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en Fp 201-203°.

Beispiel 2

25 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien verwendet und die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

R1 R2 Fp (°)

Cl H 206

Br H 214-215

40 H H 171

F F 187-188*

* Imkristallisiert aus Toluol

45 Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren wurden dadurch erhalten, dass das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechend substituierten Anilins anstelle von p-Fluoroanilin als Ausgangsmaterial und unter Verwendung von Cyclohexan anstelle 50 von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt wurde, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

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6

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,5 g 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)guanidi-no]bicyclo[2,2,l]hept-5-en in 25 ml Äthynol wurde bei Raumtemperatur und Raumdruck in Gegenwart von 0,05 g 5%iger (G/G) Palladium-auf-Holzkohle hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfand. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei

2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-heptan, Fp 186°, erhalten wurde.

Beispiel 4

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechend substituierte Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[3-(p-Chlorophe-nyl)thioureido]adamantan wurde wie folgt erhalten:

Gesonderte Lösungen von 0,9 g 1-Aminoadamantan und 0,9 g p-Chlorophenylisothiocyanat in 10 ml Chloroform wur-5 den gemischt und 3 Tage bei 20° gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei l-[3-(p-Chloro-phenyl)thioureido]adamantan, Fp 185°, erhalten wurde.

io Beispiel 7

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

/T\-

vu

R1

R2

Fp(°)

a

F

H F

204 177

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,9 g l-(p-Fluorophenyl)-3-(2-exo-bicy-clo[2,2,l]hept-5-enyl)carbodiimid in 10 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak wurde 48 st bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum aus der Suspension abgedampft, und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 2-exo-[3-(p-FluorophenyI)guanidino]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en,

Fp 194°, erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Fluorophenyl)-3-(2-exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl)-

carbodiimid wurde wie folgt erhalten:

Zu einer Lösung von 1,55 g 2-exo-[3-(p-Fluorophe-nyI)thioureido]bicyc!o[2,2,l]hept-5-en in 6 ml trockenem Methylenchlorid wurden 0,9 g Tetrachlorkohlenstoff, 0,58 g Triä-thylamin und 1,8 g Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch wurde auf 40° erhitzt. Nach 20 min hatte sich eine klare Lösung gebildet. Nach weiteren 1,5 st bei 40° wurde die Lösung abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurte 3mal mit je 10 ml kaltem Petroläther (Kp 60-80°) extrahiert. Nach Eindampfen des Extrakts wurde das gewünschte l-(p-Fluorophenyl)-3-(2-exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl)-carbodiimid als gelbes öl erhalten, das durch Massenspektroskopie (Massenion 228) und Infrarotspektroskopie (N=C=N sehr starke Absorption bei 2100 cm31) identifiziert und dann ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei l-(3-p-Chlorophenylthioureido)adamantan als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf diese Weise wurde l-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]adamantan, Fp 196°, erhalten.

R1

R2

R3

Fp(°)

Fussnote

25 h cl h

154

1

ch3

h h

208-209

1

h ch3

h

179-181

2

h h

ch3

160-162

2

ch2cn h

h

170

1

30 cooch3

h h

199-200

1

nh2

h h

204-205

3

h nh2

h

158-160

2

Fussnoten 35 1. Imkristallisiert aus Äthylacetat

2. Umkristallisiert aus Toluol

3. Hydrochlorid, umkristallisiert aus Isopropanol/Äthylacetat

Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren wurden dadurch erhalten, dass das im zweiten Teil von Beispiel 1 be-40 schriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechend substituierten Anilins als Ausgangsmaterial anstelle von p-Fluoroanilin und unter Verwendung von Cyclohexan anstelle von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt wurde, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

R-

55

60

R1

R2

R3

FpO

Fussnote h

Cl h

140-141

1

ch3

h h

173

1

h ch3

h

125-128

2

h h

ch3

174-175

3

cooch3

h h

177-178

3

nh2

h h

158

1

h nh2

h

-

4

Fussnoten

1. Umkristallisiert aus Toluol

2. Umkristallisiert aus Äther

3. Umkristallisiert aus Äthylacetat

4. Ohne weitere Reinigung verwendet

7

625 207

Beispiel 8

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von

2-exo-[3-(4-Pyridyl)thioureido]bicyclo[2,2,l]hept-5-en-

hydrochlorid anstelle von

2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en wiederholt. Auf diese Weise wurde

2-exo-[3-(4-Pyridyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-hept-5-en erhalten, das in sein Dihydrochloridsalz überführt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wurde. Dabei wurde ein Produkt erhalten, das bei 282° unter Zersetzung schmolz.

Das Ausgangsmaterial wurde dadurch erhalten, dass das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-Aminopyridin anstelle von p-Fluoroanilin wiederholt wurde, wobei der Rückfluss 3 Tage und nicht 5 st aufrechterhalten wurde. Das Produkt wurde als sein Hydro-chloridsalz isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 200-201 °.

Beispiel 9

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von

2-endo-(3-Phenylthioureido)bicyclo[2,2,l]heptan als Ausgangsmaterial anstelle von

2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,1]-

hept-5-en wiederholt. Auf diese Weise wurde 2-endo-(3-Phenylguanidino)bicyclo[2,2,l]heptan,

Fp 132-133° nach Umkristallisation aus Toluol, erhalten. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2-endo-Aminonorbornan in Cyclohexan (hergestellt durch Extraktion einer alkalischen Lösung von 1,5 g 2-endo-Aminonorbornan-hydrobromid in Wasser mittels Cyclohexan und anschliessende Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat) wurde zu einer Lösung von 1,38 g Phenyl-isothiocyanat in Cyclohexan zugegeben und 10 st bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und dann aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2-endo-(3-Phenylthioureido)bicy-clo[2,2,l]heptan, Fp 154°, erhalten wurde.

Beispiel 10

2,0 g l-Cyclohexyl-3-(p-chlorophenyl)thioharnstoff wurden in 40 ml absolutem Äthylalkohol, der mit Ammoniak gesättigt war, aufgelöst. Herizu wurden 1,7 g gelbes Quecksil-ber(II)-oxid zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann 15 min auf Rückfluss gehalten, um die feine Ausfällung an Quecksil-ber(II)-sulfid zum Koagulieren zu bringen, welches dann abfiltriert wurde. Das klare Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde l-Cyclohexyl-3-(p-chlorophenyl)guanidin, Fp 187-190°, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 1,75 g Cyclohexylamin in 15 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,0 g p-Chlorophenylisothiocyanat in 15 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde der weisse Feststoff abfiltriert, mit etwas CHC13 gewaschen und aus Toluol umkristallisiert, wobei l-Cyclohexyl-3-(p-chlo-rophenyl)thioharnstoff, Fp 179-180°, erhalten wurde.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,25 g 3-[3-(p-Chlorophenyl)thiou-reido]tricyclo[2,2,l,02-6]heptan in 10 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurden 0,2 g gelbes Quecksilber(II)-oxids zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das klare Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Da-5 bei wurde

3-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]tricyclo[2,2,l,02'6]-

heptan,

Fp 204-205°, erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioharnstoff wurde io wie folgt hergestellt:

21 g 3-Aminotricyclo[2,2,l,02'6]heptan (hergestellt gemäss GB-PS 1 051 319) wurden in 25 ml Chloroform aufgelöst und langsam unterhalb 10° zu einer gerührten Lösung von 22 g Thiophosgen in 20 ml Chloroform zugegeben. Nach beendeter 15 Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur einstellen gelassen und weitere 2 st gerührt. Die Chloroformlösung wurde aufeinanderfolgend mit 20 ml-Portionen Wasser, n NaOH und wieder Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und filtriert, worauf das Chloroform in Va-20 kuum abgedampft wurde. Das zurückbleibende Öl wurde in Vakuum fraktioniert destilliert, wobei 3-Isothiocyanatotricy-clo[2,2,l,02-6]heptan, Kp 70—76° bei 0,4 mm Hg Druck, erhalten wurde.

1,2 g dieses Isothiocyanats wurden in 30 ml Chloroform 25 aufgelöst, wozu 2,1 g p-Chloroanilin zugegeben wurden. Letzteres löste sich rasch, worauf das Gemisch 3 st auf Rückfluss gehalten wurde. Die abgekühlte Lösung wurde mit 10 ml 2n HCl extrahiert, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgS04 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lö-30 sungsmittel in Vakuum abgedampft, worauf der feste Rückstand aus Toluol umkristallisiert wurde. Dabei wurde

3-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]tricyclo[2,2,l,02'6]-heptan, Fp 164-166°, erhalten.

35 Beispiel 12

0,30 g 8-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]tetracy-clo[4,3,0,02'4,03-7]nonan wurden in 100 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, bei Raumtemperatur aufgelöst und 6 st mit 0,43 g gelbem Quecksilber(II)-oxid gerührt. Das Ge-40 misch wurde dann 15 min gekocht, um überschüssigen Ammoniak zu entfernen, und filtriert, worauf das Filtrat zur Trok-kene eingedampft wurde. Der feste Rückstand wurde aus einem 1:2 Vol.-Gemisch von Toluol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei

45 8-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]tetracyclo[4,3,0,02-403'7]-nonan,

Fp 170-171°, erhalten wurde.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioharnstoff wurde wie folgt hergestellt: so 0,5 g 8-Äminotetracyclo[4,4,0,02'4,03,7]nonan-hydrochlorid (hergestellt gemäss GB-PS 1 180 749) wurden in einem Gemisch aus 25 ml Chloroform und 0,33 g Triäthylamin aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,5 g p-Chlorophenylisothiocy-anat zugegeben, worauf das Gemisch 16 st auf Rückfluss ge-55 halten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Chloroformlösung aufeinanderfolgend mit 10 ml-Portionen 2n HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSÖ4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand aus 60 einem 1:2-Vol.-Gemisch von Toluol und Cyclohexan kristallisiert wurde. Dabei wurde

8-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]tetracyclo[4.3.0,02,4,03-7]-

nonan Fp 168-17°, erhalten.

65 Beispiel 13

Auf ähnliche Arbeitsweise kann auch 2-endo-[3-(p-Chlo-rophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]heptan, Fp 179-181° nach Umkristallisation aus Toluol, erhalten werden.

625 207

8

Beispiel 14

0,5 g 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,l] hept-5-en wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst, worauf 0,255 g Jodomethan zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 st auf Rückfluss gehalten, währenddessen der Thioharnstoff vollständig in das S-Methylthiouroniumjodid überführt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann mit Ammoniakgas gesättigt. Das Gemisch wurde 10 st auf Rückfluss gehalten, wobei ein konstanter Ammoniakstrom hindurchgeführt wurde, worauf es auf Raumtemperatur abgekühlt, wieder mit Ammoniak gesättigt und 3 Tage stehen gelassen wurde.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat aufgelöst. Ein unlöslicher Teil (Ammoniumjodid) wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde 4mal mit je 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit lOn NaOH alkalisch gemacht, und die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wurde 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guamdino]bicyclo[2,2,l]-

hept-5-en,

Fp 202—203°, erhalten.

Beispiel 15

Eine Lösung von 6,1 g 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidi-no]bicyclo[2,2,l]hept-5-en in 75 ml heissem Äthanol wurde gerührt, währenddessen eine Lösung von 3,54 g (+)-Mandel-säure in 25 ml heissem Äthanol tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde während 16 st langsam abkühlen gelassen, worauf die Ausfällung abfiltriert, mit einer 10 ml-Portion

Äthanol gerührt und erneut filtriert wurde. Die beiden Filtrate wurden vereinigt und aufbewahrt. Der abfiltrierte Feststoff wurde 3mal aus Äthanol umkristallisiert und hatte dann einen Fp von 159-162 °. Dieser Feststoff wurde 15 min mit 20 ml s 2n NaOH gerührt, wobei die freie Base des ungetrennten Gu-anidins erhalten wurde, die abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei

(+)-2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-lo hept-5-en,

Fp 205—207°, [a]D21 = +73° (c, 1,0 in Methanol), erhalten wurde.

Die zurückgehaltenen Filtrate des (+)-Mandelatsalzes wurden in Vakuum zur Trockene eingedampft, und die Base 15 wurde durch Rühren mit 20 ml kalter 2n NaOH in Freiheit gesetzt. Die Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,0 g Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde in 45 ml heissem Äthanol aufgelöst, worauf eine Lösung von 1,75 g (-)-Mandelsäure in 20 ml heissem Äthanol zuge-20 setzt wurde. Die gemischten Lösungen wurden langsam während 16 st abkühlen gelassen. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit 10 ml Äthanol gewaschen und dann 2mal aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde ein Salz mit Fp 159,5—162° erhalten.

25 Die Base wurde wie oben in Freiheit gesetzt, und nach einer Kristallisation aus Äthylacetat wurde (-)-2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,l]-hept-5-en,

Fp 205—207°, [a]D21 = —73° (c, 1,0 in Methanol), erhalten.

s

Claims (6)

1. 625 207
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Guanidinderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung auftrennt oder als Ausgangsmaterial einen optisch aktiven Thioharnstoff der Formel VII oder ein Thiouroniumsalz davon verwendet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der Formel:

   R -NH • C • NH-R2 (I)

   II

   NH

   worin R1 für ein Cyclohexyl-, Adamantyl-, Bicyclo[2,2,l]hep-tanyl-, BicycIo[2,21 ]hept-5-enyI-, Tricyclo[2,2,l,02-6]heptanyl-oderTetracyclo[4,3,0,02'4,03,7]nonanyI-Radiàl steht und R2 für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel:

   R '-NH • C • NH-R2 (VII)

   II

   S

   oder ein Thiouroniumsalz davon mit Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Guanidinderivaten der Formel:

   R1 '-NH-C-NH-R2 (I')

   II

   NH

   worin R1' für ein Bicyclo[2,2,l]heptanyl-Radikal steht und R2 die obige Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Guanidinderivat der Formel:

   R3—NH-C-NH-R2 (IX)

   II

   NH

   worin R3 für ein Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl-Radikal steht, reduziert.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der in Anspruch 1 gegebenen Formel I sowie deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbodiimid der Formel:

   R1-N=C=N-R2 (VIII)

   mit Ammoniak umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von optisch aktiven Guanidinderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung auftrennt oder als Ausgangsmaterial ein optisch aktives Carbodiimid der Formel VIII verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Guanidinderivaten der in Anspruch 3 gegebenen Formel I', sowie deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Guanidinderivat der Formel:

   R3-NH-C-NH-R2 (IX)

   II

   NH

   worin R3 für ein Bicyclo[2,2,l]hept-5-enyl-Radikal steht, reduziert.