DE2635932A1 - Guanidinderivate - Google Patents
GuanidinderivateInfo
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- DE2635932A1 DE2635932A1 DE19762635932 DE2635932A DE2635932A1 DE 2635932 A1 DE2635932 A1 DE 2635932A1 DE 19762635932 DE19762635932 DE 19762635932 DE 2635932 A DE2635932 A DE 2635932A DE 2635932 A1 DE2635932 A1 DE 2635932A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H, FiNCKE
Or PL.- I N G. H. BOHR
DIPL.-ING.. S. STAE(SESR
DR. rer. nat. R. KMEISSL
10. August 1976
a MONCHEM 5,
Fernruf: (689J*2fiiaaa 2635932
Mopp«No. 24071 - Dr.K
Case PH 28114-
TNPKRTAT, CHEMICAIi TJNBUSTBIES LTD.
London, Großbritannien
Guanidinderivate
Priorität: 11. August 1975
Die Erfindung bezieiit sich, auf neue Guanidinderivate, welche
Antiviruseigenschaften aufweisen.
Gemäß der Erfindung werden Guanidinderivate der Formel:
R-NH. C. NH-R2
NH
709803/1215 ORIGINAL INSPECTEÖ
vorgeschlagen, worin R für ein Cyclohexyl—, Adamantyl—,
Bicyclo [2,2,1] heptanyl-, Bicyclo [2,2,1] hept-5-enyl-, Sricyclo-
Bicyclo [2,2,1] heptanyl-, Bicyclo [2,2,1] hept-5-enyl-, Sricyclo-
[2,2,1,O2'6]heptanyl- oder Tetracyclo[4-,3,0,02'\o5'7Jnonanyl-
ρ
Radikal steht -und R für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Sübstituenten substituiert ist, die
aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind. Gemäß der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Derivate vorgeschlagen.
Radikal steht -und R für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Sübstituenten substituiert ist, die
aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind. Gemäß der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Derivate vorgeschlagen.
Die Formeln in 3-dimensioneller Darstellung für Adamantyl- (II),
Bicyclo [2,2,1]heptanyl- (III), BicycloL2,2,1Jhept-5-enyl- (IV),
Tricyclo[2,2,1,02»6]heptanyl- (V) und 245
nonanyl- (VI) -Radikale sind wie folgt:
III
IV
709809/1215 '
.ν
VI
Der Anknüpfungspunkt in den Radikalen II, III, 17, V oder
VI kann an irgendeiner der gezeigten numerierten Stellungen
vorliegen, von denen einige zueinander identisch sein können. Außerdem kann der Anknüpfungspunkt an irgendwelchen der
möglichen stereochemischen Konfigurationen vorhanden sein. Beispielsweise kann in den Stellungen 2, 3, 5 oder 6 in der
Formel III, in den Stellungen 5 oder 6 in der Formel IV, in den Stellungen 3 oder 5 in der Formel V und in den Stellungen
8 oder 9 in der Formel VI die Bindung entweder die exo- oder
endq-Konfiguration aufweisen, d.h., daß sie eis bzw. trans
in bezug auf die Brückenstellung (7 in den Formeln III, IV und V sowie 5 in der Formel VI) sein kann.
Es ist ersichtlich, daß, wenn R für ein Bicyclo [2,2,11 heptanyl-,
Bicyclo[2,2,1Jhept-5-enyl-, Tricyclo[2,2,Λ,O2 *6] heptanyl-
oder Tetracyclo[4,3,0,0 '^,O^'^Jnonanyl-Radikal steht und
das Molekül keine Symmetrieebene aufweist, das erfindungsgemäße
Guanidinderivat ein optisch aktives Zentrum enthalten
709809/1215 '
wird und deshalb in zwei optisch enantiomere Formen getrennt
werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß in solchen Fällen die Erfindung sowohl die racemische Form als auch beide
optisch aktive Enantiomere eines solchen Derivats umfaßt.
Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb der obigen Definition sind die folgenden:
1
diejenigen, worin R für ein Adamantyl-, Bicyclo[2,2,1]hep-
diejenigen, worin R für ein Adamantyl-, Bicyclo[2,2,1]hep-
tanyl-, Bicyclo[2,2,i]hept-5-enyl- oder Tricyclo[2,2,1,02*6]-heptanyl-Radikal
steht;
diejenigen, worin R für ein Cyclohexyl-, Adamant-1-yl-, exo-Bicyclo
[2,2,1]heptan-2-yl-, endo-Bicyclo L2,2,Λ\heptan-2-yl-,
exo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-, Tricyclo[2,2,1,O2'6Jheptan-3-yl-
oder Tetracyclo[4,3,0,02*\o^'^]nonan-8-yl-Radikal steht
ο
und R für ein Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf* durch 1 oder 2 Fluoratome, durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch ein Methyl-, Cyanomethyl-, Methoxycarbonyl- oder Aminoradikal substituiert ist, steht;
und R für ein Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf* durch 1 oder 2 Fluoratome, durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch ein Methyl-, Cyanomethyl-, Methoxycarbonyl- oder Aminoradikal substituiert ist, steht;
diejenigen, worin R sich in der exo-Konfiguration befindet;
ρ
diejenigen, worin R einen fakultativen Substituenten trägt;
diejenigen, worin R einen fakultativen Substituenten trägt;
diejenigen, worin R für ein exo-Bicyclo[2,2,i]hept-5-en-2-yl-
oder exo-Bicyclo [2,2,1] heptan-2-yl-Radikal und R^ für
ein ggf. substituiertes Phenylradikal steht; und
diejenigen, worin R für ein exo-Bicyclo[2,2,1] hept-5-en-2-yl-Radikal
und R für ein Phenylradikal, das einen einzigen fakultativen Substituenten trägt, der sich beispielsweise
in der 4-Stellung befinden kann und der beispielsweise ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein kann, steht.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispie-
709809/1215 "
len beschrieben. Von diesen wird 2-exo-[3-Cp-Chlorophenyl)-guanidino]bicyclo[2,2,1Jhept-5-en
mit seinen pharmazeutisch zulässigen Saureadditionssalzen bevorzugt.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Guanidinderivate ist beispielsweise ein
Hydrochlorid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Succinat oder Fumarat.
Die erfindungsgemäßen Guanidinderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik für die Herstellung von
chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, wie z.B.:
Ca) Umsetzung eines Thioharnstoffs der Formel:
* 1 /τι ö^ \f T T
oder eines Thiouroniumsalzes davon mit Ammoniak in Gegenwart
eines Katalysators;
Cb) Umsetzung eines Cyanamids der Formel R-NHCN oder R-NHCN
2 1 mit einem Amin der Formel R -NH0 bzw. R -
Cc) Umsetzung eines Carbodiimide der Formel:
R1^=C=N-R2 - VIII
mit Ammoniak;
Cd) für solche Verbindungen, worin R für ein Cyclohexyl-
oder Bicyclo [2,2,1] heptanyl-Radikal steht, Reduktion einer Verbindung der Formel:
R3-NH.C.NH-R2 IX
Ij
NH
worin R^ für ein Cyclohexenyl- oder Bicyclo[2,2,i]heptenyl-
709809/121
Radikal steht; und
(e) für Verbindungen, welche optisch aktive Enantiomere sind, Trennung der racemischen Verbindung der Formel I oben durch
herkömmliche Maßnahmen oder durch Anwendung eines der Verfahren (a) bis (d), wobei das Ausgangsmaterial selbst ein getrenntes
Isomer ist.
Das Verfahren (a) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt. Ein bevorzugter
Katalysator für die Verwendung beim Verfahren ist ein Schwermetalloxid, wie z.B. gelbes Quecksilber(II)-oxid oder
Bleioxid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O und 1000G oder beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels
oder Lösungsmittels, je nachdem, welche Temperatur niedriger
liegt, ausgeführt. Die Verwendung einer Temperatur über Raumtemperatur kann eine konstante Zugabe von Ammoniak in Form
eines Gasstroms erforderlich machen. Das als fakultatives Ausgangsmaterial verwendete Thiouroniumsalz kann die Formel:
^-NH.C.NH-R2
S-R4.X
aufweisen, worin R für ein Älkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. ein Methylradikal, steht und X ^ für ein Anion, wie z.B. ein Halogenidanion, beispielsweise ein
Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion, steht.
Das Verfahren (b) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels bei einer Temperatur
zwischen 50 und 2500C ausgeführt werden, wobei die obere Grenze
durch den Siedepunkt des ggf. verwendeten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels beschränkt ist. Ein geeignetes fakultatives
Verdünnungs- oder Lösungsmittel ist beispielsweise n-Butanol«. Die Aminkomponente der Reaktion wird vorzugsweise
709809/1215 '
in Form eines Salzes, wie z.B. als Hydrochloric!, verwendet.
Das Verfahren (c) kann unter den gleichen Bedingungen wie das Verfahren (a) ausgeführt werden, obwohl natürlich kein Katalysator
dann nötig ist·
Das Verfahren (d) kann unter Verwendung von Wasserstoff in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol,
und in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators,
beispielsweise eines 5%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, ausgeführt werden. Der
Wasserstoff kann atmosphärischen Druck oder einen Druck bis zu 5 at aufweisen.
Das Trennverfahren (e) kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes des racemischen Derivats der Formel
I mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (+)- oder (-)-rfendelsäure
oder (+)-0,0-Dibenzoylweinsäure, ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel VII für die Verwendung beim Verfahren (a) kann dadurch erhalten werden, daß man ein Amin
2 1
der Formel R-HH0 oder R -KH0 mit einem Isothiocyanat der For-
1 2
mel R -NCS bzw. R -NCS umsetzt. Das Isothiocyanat kann selbst
mel R -NCS bzw. R -NCS umsetzt. Das Isothiocyanat kann selbst
Λ 2 durch Umsetzung eines Amins der Formel R -NE^ oder R -EELj mit
Thiophosgen erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel R -NHCN für die Verwendung
beim Verfahren (b) kann dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung de j
Thioharnstoff
Thioharnstoff
Verbindung der Formel R-NCS mit Ammoniak umsetzt, wobei der
R1NH-C-NH2
erhalten wird, der dann mit gelbem Quecksilber(II)-ox±d umge-
709809/1215 ·
setzt wird, um das gewünschte Produkt herzustellen. Eine weitere
Herstellungsmöglichkeit besteht in der Umsetzung eines Amins der Formel R -NHp mit Bromcyan.
Das Ausgangsmaterial der Formel VIII für die Verwendung beim Verfahren (c) kann dadurch erhalten werden, daß man die Verbindung
der Formel VII in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Triathylamin mit Triphenylphosphin umsetzt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Antivirusaktivität.
Insbesondere sind sie spezifisch aktiv gegen Ehinoviren, die sich beispielsweise im oberen Atmungstrakt
von Warmblütern einschließlich Menschen ansiedeln und vermehren. Diese Aktivität wird demonstriert durch einen Gewebekulturversuch
an menschlichen Embryolungenzellen, wobei gezeigt werden kann, daß die Verbindungen das Wachstum von mindestens
16 verschiedenen Ehinoviren bei Konzentrationen verhindern, die keine morphologischen Abnormalitäten bei den Gewebekulturzellen
hervorrufen. Alle in dieser Beschreibung beispielhaft angegebenen Verbindungen sind bei Konzentrationen von 5 ug/ml
und darunter zu 50 % aktiv gegen Rhinovirus Typ 2, wobei keinerlei
morphologische Abnormalitäten in zusammenwachsenden Monoschichten■der
Gewebekulturζeilen bei Konzentrationen auftreten,
die mindestens 4-mal so groß wie die aktive Dose sind. So ist beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung 2-exo-[$-
(p-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,ilhept-5-en bei einer
Konzentration von 0,02 μg/ml zu 50 % aktiv gegen Ehinovirus
Typ 2, während Abnormalitäten nur in 50 % der Zellen in der
Gewebekulturschicht bei Konzentrationen von 25 pg/ml auftreten,
was ein therapeutisches Verhältnis von 1250 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als aktiver Bestandteil in eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Zwecke der
Behandlung einer Khinovirusinfektion bei Warmblütern einverleibt
werden. Aufgrund der hohen Selektivität ihres Antivirus-
709809/121B
spektrums können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch, selektiv
zu diagnostischen Studien und in Krankenhauslaboratorien verwendet werden, um das Wachstum von Rhinoviren zu verhindern,
während andere Viren, wie z.B. die Enteroviren, die Arborviren, die Myxoviren und die DHA-enthaltenden Viren, gegen welche die
erfindungsgemäßen Verbindungen nicht wirken, sich normal in
der Gewebekultur vermehren können.
Wenn sie bei Warmblütern verwendet werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen, dann ist eine tägliche orale Dosis von
1 mg/kg bis 15 mg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung erwünscht.
Wenn sie beim Menschen angewendet wird, dann entspricht dies einer täglichen Dosis zwischen 70 mg und 1 g.
Beim Menschen wird eine tägliche Dosis zwischen 70 mg und 250 mg,
verabreicht in Einzelddsen, bevorzugt. Beim Menschen ist eine tägliche nasale Dosis von 1 bis 125 ug und vorzugsweise 1 bis
25 μg erwünscht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet werden, die als aktiven Bestandteil/gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen
Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können die herkömmliche Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln,
wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
Nasentropfen, Sprays, Aerosols (entweder naß oder als trockenes Pulver) oder Schnupfmitteln aufweisen. Sie können durch
herkömmliche Techniken hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind diejenigen,
die in den Teilen des Körpers, wo Rhinoviren normalerweise wachsen, wie z.B. die Schleimhäute der Nase, des
Schlunds, des Munds und der Bronchien, einen viruziden Pegel
/ ein erfindungsgemäßes Guanidinderivat
709809/1215 '
des erfindungsgemäßen Guanidinderivats erzeugen, wobei die Verabfolgung
der Zusammensetzungen entweder direkt auf diese Teile oder aber indirekt erfolgt, indem ein ausreichender Blutspiegel
des Guanidinderivats nach, oraler Dosierung erzeugt wird.
Solche bevorzugte Zusammensetzungen für die direkte Verabfolgung
sind beispielsweise Pastillen, die sich im Mund langsam auflösen, um den Mund und die zugehörigen Passagen mit einer Lösung
des aktiven Bestandteils zu spülen, Nasensprays oder nasse Aerosols in Form einer Lösung oder Suspension des Guanidinderivats
in einer inerten pharmazeutisch zulässigen Flüssigkeit, oder ein trockenes Pulveraerosol, welches ein erfindungsgemäßes
Guanidinderivat in feiner Pulverform enthält, wobei die letzteren in die Fasen- und Bronchialpassagen inhaliert und
dort abgelagert werden können. Bevorzugte Zusammensetzungen für orale Dosierungen sind beispielsweise Tabletten.
Eine geeignete Tablette oder Pastille enthält 25 bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Antivirusverbindung. Das normale
Regime für die Prophylaxe oder Behandlung einer Ehinovirusinfektion
ist 1 Tablette 2- bis 4mal je Tag.
Ein geeigneter Hasenspray oder ein geeignetes Aerosol enthält
5 μg bis 50 pg einer erfindungsgemäßen Antivirus verb indung je
ml Lösung oder Suspension. Für die Prophylaxe oder Behandlung einer Bhinovirusinfektion werden ungefähr 0,1 ml einer solchen
Lösung 3- bis 6mal Je Tag durch den Patienten in die Nase
gespritzt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere pharmazeutisch nützliche Verbindungen enthalten, wie z.B. Nasendekongestanzien,
Antipyretika oder Antiseptika. Aufgrund der stark selektiven Hatur des Antivirusspektrums der erfindungsgemäßen.
Verbindungen sind sie auch in Krankenhäusern und Krankenhauslabors für die selektive Inhibierung eines Ehinovirus-
- 10 -
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Wachstums auf Gewebekulturen brauchbar, so daß andere Viren,
die möglicherweise anwesend sind, leichter entdeckt werden können. Beispielsweise können klinische Proben von Patienten
mit Krankheiten im oberen Atmungstrakt in Anwesenheit einer
erfindungsgemäßen Verbindung kultiviert werden. Ehinoviren wachsen im oberen Atmungstrakt des Menschen, weshalb Bhinoviren
oftmals in solchen Proben anwesend sind. Das Wachstum von Ehinoviren während der Inkubation wird dabei verhindert,
aber andere Viren, die möglicherweise anwesend sind, wie z.B. Influenzaviren, Adenoviren und respiratorische syncytiale
Viren, wachsen unbeeinflußt. In ähnlicher Weise kann in Krankenhauslabors das Wachstum von Rhinoviren unterdrückt werden,
während andere Viren, wie z.B. Enteroviren, Arborviren, ffyxovlren
und DNA-haltige Viren, gegen welche die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht wirken, fortfahren, sich in der Gewebekultur normal zu vervielfachen.
Schließlich ergibt sich aus der Tatsache, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen selektiv das Wachstum von Shinoviren in
Anwesenheit anderer Viren hemmen, ein diagnostisches Werkzeug für die rasche Identifizierung von Rhinoviren in einer gemischten
Viruspopulation.
Bei der Anwendung wird eine erfindungsgemäße Verbindung als
Suspension oder Lösung in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, welches üblicherweise Wasser oder ein
Gewebekulturmedium ist, der zu prüf enden Gewebekultur zugesetzt. Die endgültige Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung
kann innerhalb eines weiten Bereichs variiert wurden,
liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0,04 bis 45 ug/ml. Die Kultur wird dann während eines geeigneten Zeitraums bei
einer geeigneten Temperatur inkubiert, bevor eine Prüfung auf Virenwachstum stattfindet.
- 11 -
709809/1215 ' ■
Beispielsweise wurden menschliche Embryolungenzellen, die in
Eagle-Medium in Glasröhren von 51 x 13 mm wuchsen, doppelt
mit 100 TCDn0 8^1 Herpes-Simplex-Viren der Type 1 und 100 TCD,-q
Rhinoviren der Type 2 infiziert und bei 330C inkubiert. Zwei
Tage später konnte gesehen werden, daß die Zellen aufgrund des Wachstums der Viren degenerierten, worauf die Kulturmedien
Infektivitätstitrationen unterzogen wurden, wobei festgestellt wurde, daß sie mindestens lOOmal mehr eines jeden Virus enthielten
als das ursprüngliche Inokulum..
Bei einem Parallelversuch wurde ein Kulturmedium hergestellt, das 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidine]bicyclo[2,2,Λ]hept-5-en
mit einer Konzentration von 2,5 ug/ml enthielt. Dieses Medium wurde zu den doppelt infizierten Zellenkulturen zugesetzt,
die 2 Tage bei 33°C wie oben inkubiert wurden. Es wurde
wiederum gesehen, daß die Zellen sich aufgrund von Viruswachstum degenerierten. Die Kulturmedien enthielten aber nur eine
hohe Konzentration an Herpesviren, so daß also das Wachstum der Rhinoviren unterdrückt worden war.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin die Temperaturen in 0C ausgedrückt sind.
Eine Lösung von 2 g 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thioureido]-bicycloC2,2,i]hept-5-en
in 60 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak wurde bei Raumtemperatur 16 st lang mit 1,74- g gelbem
Quecksilber(II)-oxid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min auf einem Dampfbad gekocht, um überschüssigen Ammoniak
abzutreiben und um die feinen Teilchen von Quecksilber(H)-sulfid
zum Koagulieren zu veranlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und 2mal mit je 10 ml siedendem Äthanol gewaschen,
worauf die vereinigten Filtrate zur Trockene eingedampft wurden. Der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristalli-
- 12 -
709809/1215
siert, wobei 2-exo-[3-Cp-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo-[2,2,1]hept-5-en,
Pp 192-194°, erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-exo-[3-(p-Pluorophenyl)-thioureidojbicyclo
[2,2,1]hept-5-en wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,6 g p-Fluoroanilin in 25 ml Chloroform wurde
zu 3,0 g 2-exo-Isothiocyanatobicyclo[2,2,1Jhept-5-en zugegeben,
worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann 5 st auf Rückfluß erhitzt, um die Reaktion
zu Ende zu bringen, und dann abgekühlt, worauf das feste
Produkt abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Toluol ergab 2-exo-L3-(p-Fluorophenyl)thiQureido]bicyclo[2,2,1Jhept-5-en,
Pp
201-203°.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien verwendet
und die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
NHC-NH-NH
| R1 | R2 | Pp (°) |
| Cl | H | 206 |
| Br | H | 214-215 |
| H | H | 171 |
| P. | P | 187-188* |
- 13 -
Umkristallisiert aus Toluol
709809/121
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren wurden dadurch erhalten, daß das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene
Verfahren unter Verwendung des entsprechend substituierten Anilins anstelle von p-Fluoroanilin als Ausgangsmaterial
und unter Verwendung von Cyclohexan anstelle von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt wurde, wobei die folgenden
Verbindungen erhalten wurden:
| R | Ip (°) |
| Gl Br H |
18$ 145 164 |
Eine Lösung von 0,5 g 2-exo-C3-( p-Fluorophenyl) guanidino]-bicyclo[2,2,ilhept-5-en
in 25 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur und Raumdruck in Gegenwart von 0,05 g 5%iger (G/G)
Palladium-auf-Holzkohle hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme
mehr stattfand. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende
Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2-exo- f3-(p-Elluorophenyl) guanidino] bicyclo [2,2,1] heptan,
Fp 186°, erhalten wurde.
709809/1215
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
das entsprechend substituierte Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
| R1 | R2 | Fp (°) |
| Cl* F |
H F |
204 177 |
Eine Lösung von 0,9 g 1-(p-Jlluorophenyl)-3-(2-exo-bicyclo-C2,2,i]hept-5-enyl)carbodiimid
in 10 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak wurde 48 st bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wurde in Vakuum aus der Suspension abgedampft, und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat
kristallisiert, wobei 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,1]hept-5-en,
Fp 194°, erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Fluorophenyl)-3-(2-exo-bicyclo[2,2,i]hept-5-enyl)carbodiimid
wurde wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 1,55 g 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thioureido]bicyclo
[2,2,1]hept-5-en in 6 ml trockenem Methylenchlorid wurden 0,9 g Tetrachlorkohlenstoff, 0,58 g Triäthyl-
- 15 -
7 09809/1215 ' ■
amin und 1,8 g Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch vrurde
auf 4-0° erhitzt. Nach 20 min hatte sich eine klare Lösung gebildet. Nach weiteren 1,5 st "bei 40° wurde die Lösung abgekühlt.
Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde 3mal mit je 10 ml kaltem Petroläther (Ep
60-80°) extrahiert. Nach Eindampfen des Extrakts wurde das gewünschte 1-(p-Fluorophenyl)-3--(2-exo-bicyclo [2,2,i}hept-5-enyl)carbodiimid
als gelbes Öl erhalten, das durch Massenspektroskopie (Massenion 228) und Infrarotspektroskopie (N=C=N
sehr starke Absorption bei 2100 cm" ) identifiziert und dann
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-(3-p-Chlorophenylthioureido)adamantan als Ausgangsmaterial
verwendet wurde. Auf diese V/eise wurde 1-[3-(p-Chlorophenyl)guanidinojadamantan,
Fp 196°, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]adamantan
wurde wie folgt erhalten:
Gesonderte Lösungen von 0,9 g 1-Aminoadamantan und 0,9 g
p-Chlorophenylisothiocyanat in 10 ml Chloroform wurden gemischt
und 3 Tage bei 20° gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde
aus Toluol umkristallisiert, wobei 1-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]adamantan,
Fp 185°, erhalten wurde.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsmaterialien wiederholt,
wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
- 16 -
709809/1215
TY
| R1 | R2 | r5 | Ip (°) | Fußnote |
| H | Cl | H | 1 | |
| CH, | H | H | 208-209 | 1 |
| H | CH3 | H | 179-181 | 2 |
| H | H | CH3 | 160-162 | 2 |
| CH2CN | H | H | 170 | 1 |
| COOCH, | H | H | I99-2OO | 1 |
| NH2 | H | H | 204-205 | 3 |
| H | NH2 | H | 158-160 | 2 |
Fußnoten
1. Umkristallisiert aus Äthylacetat
2. Umkristallisiert aus Toluol
3. Hydrochloric!., umkristallisiert aus Isopropanol/Äthylacetat
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren wurden dadurch
erhalten, daß das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechend substituierten
Anilins als Ausgangsmaterial anstelle von p-Fluoroanilin
und unter Verwendung von Cyclohexan anstelle von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt wurde, wobei die folgenden
Verbindungen erhalten wurden:
- 17 -
7 0 9 8 0 9/1215
If
RJ
| E2 | R5 | Fp (°) | Fußnote | |
| H | Cl | H | 140-14-1 | 1 |
| CH-. - | H | H | 173 | 1 |
| H | CH3 | H | 125-128 | 2 |
| H | H | CH | 174.-175 | 3 |
| COOCH^ | H | H | 177-178 | 3 |
| NH2 | H | H | 158 | 1 |
| H | NH2 | H | — | 4- |
Fußnoten
1. Umkristallisiert aus Toluol
2. Umkristallisiert aus Äther
3. Umkristallisiert aus Äthylacetat
4. Ohne weitere Reinigung verwendet
Das in Beispiel 1 beschriebene "Verfahren wurde unter Verwendung
von 2-exo- [3-(4--Pyridyl) thioureido] bicyclo [2,2,1] hept-5-en-hydrochlorid
anstelle von 2-exo- [3-(p-Fluorophenyl)thioureido]
bicyclo[2,2,1]hept-5-en wiederholt. Auf diese Weise
wurde 2-exo- [3-(4—Pyridyl) guanidino] bicyclo [2,2,1] hept-5-en
erhalten, das in sein Dihydrochloridsalz überführt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert
wurde. Dabei wurde ein Produkt erhalten, das bei 282° unter Zersetzung schmolz.
- 18 -
709809/1215
Das Ausgangsmaterial wurde dadurch erhalten, daß das im zweiten
Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung
von 4-Aminopyridin anstelle von p-Fluoroanilin wiederholt
wurde, wobei der Rückfluß 3 Tage und nicht 5 st aufrechterhalten
wurde. Das Produkt wurde als sein Hydrochloridsalz isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 200-20Ί0.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung
von. 2-endo-(3-Phenylthioureido)bicyclo[2,2,1] heptan als
Ausgangsmaterial anstelle von 2-exo-[3-(p-Fluorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,i]hept-5-en
wiederholt. Auf diese Weise wurde 2-endo-(3-Phenylguanidino)bicyclo[2,2,1]heptan, Fp
132-133° nach Umkristallisation aus Toluol, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2-endo-Aminonorbornan in Cyclohexan (hergestellt durch Extraktion einer alkalischen Lösung von 1,5 g
2-endo-Aminonorbornan-hydrobromid in Wasser mittels Cyclohexan und anschließende Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat)
wurde zu einer Lösung von 1,38 g Phenylisothiocyanat in Cyclohexan zugegeben und 10 st bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und dann aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei
2-endo-(3-Phenylthioureido)bicyclo [2,2,1]heptan, Fp 154°,
erhalten wurde«
2,0 g 1-Cyclohexyl-3-(p-chlorophenyl)thioharnstoff wurden
in 40 ml absolutem Äthylalkohol, der mit Ammoniak gesättigt
war, aufgelöst. Hierzu wurden 1,7 g gelbes Quecksilber(II)-oxid
zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur
- .19 -
709809/1215
gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann 15 min auf Rückfluß gehalten,
um die feine Ausfällung an Quecksilber(II)-sulfid zum Koagulieren zu "bringen, welches dann abfiltriert wurde. Das
klare Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde 1-Cyclohexyl 5-(p-chlorophenyl)guanidin,
Pp I87-I9O0, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,75 g Cyclohexylamin in 15 ml Chloroform
wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,0 g p-Chlorophenyiisothiocyanat
in 15 ml Chloroform bei Raumtemperatur
zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde der weiße Feststoff abfiltriert, mit etwas CHCl, gewaschen und aus Toluol umkristallisiert,
wobei 1-Cyclohexyl-3-(p-chlorophenyl) thioharnstoff,
Ip 179-180°, erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 0,25 g 3-[3-(p-Qhlorophenyl)thioureido]-tricycloL2,2,1,0
* 1heptan in 10 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurden 0,2 g gelbes Quecksilber(II)-oxid zugegeben,
worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das klare FiI-trat
wurde zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde 3-[3-(p-Chlorophenyl)guanidinoltricyclo[2,2,1,O2'6]heptan,
Fp 204 bis 205°, erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioharnstoff wurde wie folgt hergestellt:
21 g 3-Aminotricyclo[2,2,1,02' !heptan (hergestellt gemäß
GB-PS 1 051 319) wurden in 25 ml Chloroform aufgelöst und
langsam unterhalb 10° zu einer gerührten Lösung von 22 g
- 20 -
709809/1215
Thiophosgen in 20 ml Chloroform zugegeben. Nach beendeter Zugabe
wurde das Gemisch auf Raumtemperatur einstellen gelassen und weitere 2 st gerührt. Die Chloroformlösung wurde aufeinanderfolgend
mit 20 ml-Portionen Wasser, η NaOH und wieder Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und filtriert,
worauf das Chloroform in Vakuum abgedampft wurde. Das
zurückbleibende Öl wurde in Vakuum fraktioniert destilliert, wobei 3-Isothiocyanatotricyclo[2,2,1,02'6]heptan, Kp 70-76°
bei 0,4· mm Hg Druck, erhalten wurde.
1,2 g dieses Isothiocyanate wurden in 30 ml Chloroform aufgelöst,
wozu 2,1 g p-Chloroanilin zugegeben wurden. Letzteres
löste sich rasch, worauf das Gemisch 3 st auf Rückfluß gehalten wurde. Die abgekühlte Lösung wurde mit 10 ml 2 η HCl extrahiert, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem
rigSO^ getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in
Vakuum abgedampft, worauf der feste Rückstand aus Toluol umkristallisiert
wurde. Dabei wurde 3-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]trieyclo[2,2,1,02'6Jheptan,
Ip 164-166°, erhalten.
0,30 g 8-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]tetracyclo[4,3,0,02'Zi',
O^Ononan wurden in 100 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt
war, bei Raumtemperatur aufgelöst und 6 st mit 0,43 g
gelbem Quecksilber(II)-oxid gerührt. Das Gemisch wurde dann 15 min gekocht, um überschüssigen Ammoniak zu entfernen, und
filtriert, worauf das Filtrat zur Trockene eingedampft wurde. Der feste Rückstand wurde aus einem 1:2 Vol.-Gemisch von Toluol
und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 8-[3-(p-Chlorophenyl)-guanidino]tetracyclo[4,3,0,02)4",05'^]nonan,
Fp 170-171% erhalten
wurde.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioharnstoff wurde wie
folgt hergestellt:
- 21 -
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0,5 g 8-Aminotetracyclo[4,4,0,0 '^,O^'^nonan-hydrochlorid
(hergestellt gemäß GB-PS 1 180 749) wurden in einem Gemisch aus 25 ml Chloroform und 0,33 g Triäthylamin aufgelöst. Zu
dieser Lösung wurden 0,5 S p-Chlorophenylisothiocyanat zugegeben,
worauf das Gemisch 16 st auf Rückfluß gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Chloroformlösung aufeinanderfolgend
mit 10 ml-Portionen 2 η HCl, V/asser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO2^ getrocknet.
Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand aus einem 1:2-Volumengemisch
von Toluol und Cyclohexan kristallisiert wurde. Dabei wurde 8-[3-(p-Chlorophenyl)thioureido]tetracyclo[4,3,0,02i4,0^>^]-nonan,
Fp 168-170°, erhalten.
0,96 g 2-endo-Aminobicyclo[2,2,i]heptan-hydrobromid wurden
innig mit 0,76 g p-Chlorophenylcyanamid gemischt und 15 min
auf 200-220° erhitzt. Das Gemisch wurde rasch flüssig, undwurde gelegentlich gerührt. Es wurde abkühlen gelassen
und dann mit 10 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zur Auflösung des Rückstands behandelt. Die organische Phase wurde 3mal
mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt
und mit wäßriger 10 η NaOH alkalisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Gemäß Dünnschichtchromatografie bestand er aus reinem Guanidin. Die Äthylacetatschicht enthielt gemäß
Dünnschichtchromatografie noch das gewünschte Guanidin. Es wurde deshalb 3mal mit ge 5 ml 2 η NaOH extrahiert, über wasserfreiem
K2CO-T getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde 2-endo- [3-(p-Chlorophenyl)guanidino] bicyclo [2,2,1] heptan,
Fp 179-181°, erhalten.
- 22 -
709 8 0 9/1215
1,25 S p-Chloroanilin-hydrochlorid wurden in 10 ml n-Butanol
aufgelöst und auf Rückfluß erhitzt. Eine kalte Lösung von l»07 l
2-exo-CyanamidobicycloC2,2,1]hept-5-en in 10 ml Butanol wurde
langsam tropfenweise zugesetzt, so daß das Gemisch auf Rückfluß blieb. 1 st nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch
abgekühlt, worauf das Butanol in Vakuum abgedampft und der Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgelöst wurde. Die organische
Phase wurde 4-mal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten
wäßrigen Phasen wurden mit wäßriger Na^CO^-Lösung auf pH 7
gebracht und mit Äther extrahiert. Hierdurch wurde nicht-umgesetztes p-Chloroanilin entfernt. Die restliche wäßrige Phase
wurde mit wäßriger 10 η NaOH auf pH 12 gebracht, wodurch reines Produkt ausfiel. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurde 2-exo- [3-(p-Chlorophenyl)guanidinoJbicyclo [2,2,ilhept-5-en,
Fp 206-207°, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-exo-Gyanamidobicyclo-[2,2,1]hept-5-en
wurde wie folgt hergestellt:
50 g 2-exo-Isothiocyanatobicyclo[2,2,i]hept~5-en wurden in
200 ml Äthanol aufgelöst, worauf 10 ml konzentrierter wäßriger Ammoniak (SG 0,88) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf
Rückfluß gehalten, worauf weitere 50 ml konzentrierter wäßriger.
Ammoniak tropfenweise während 30 min zugesetzt wurden. Nach
einer gesamten Rückflußzeit von 3 st wurde die Lösung abgekühlt, worauf das gewünschte Produkt auskristallisierte. Eswurden
50,35 g 2-exo-Thioureidobicyclo[2,2,i]hept-5-en, Fp 158
bis 159,5°, erhalten.
1,0 g dieses Thioharnstoffs wurden in 50 ml absolutem Äthanol
bei Raumtemperatur aufgelöst, worauf 1,29 g frisch hergestelltes gelbes Quecksilber(II)-oxid zugesetzt wurden. Das Gemisch
- 23 -
9βΟ97 1215
wurde 24- st bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine weitere Portion von 1,29 g HgO zugesetzt wurde. Fach einem weiteren
48 st dauernden Rühren wurden die Feststoffe abfiltriert und
gut mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, wobei die Temperatur so
niedrig wie möglich gehalten wurde. Das auf diese V/eise erhaltene 2-exo-Cyanamidobicyclo[2,2,i]hept-5-en v/ar ein sehr blaßbrauner
Gummi, der in 10 ml kaltem n-Butanol aufgelöst und unmittelbar
darauf verwendet wurde.
0,5 g 2-exo-L3-(p-Chlorophenyl)thioureido]bicyclo[2,2,1]hept-5-en
wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst, worauf 0,255 g Jodomethan zugesetzt wurden.* Das Gemisch wurde 3 st auf Rückfluß
gehalten, währenddessen der Thioharnstoff vollständig in das S-Methyltniouroniumjodid überführt wurde. Das Gemisch wurde
abgekühlt und dann mit Ammoniakgas gesättigt. Das Gemisch wurde 10 st auf Rückfluß gehalten, wobei ein konstanter Ammoniakstrom
hindurchgeführt wurde, worauf es auf Raumtemperatur abgekühlt, wieder mit Ammoniak gesättigt und 3 Tage stehen gelassen
wurde.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat aufgelöst. Ein unlöslicher Teil (Ammoniumjodid)
wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde 4-mal mit je 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte
wurden mit 10 η RaOH alkalisch gemacht, und die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wurde 2-exo-[3-(p-Chloro phenyl)guanidino]bicyclo[2,2,i]hept-5-en, Fp 202-203°, erhalten.
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Eine Lösung von 6,1 g 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino3bicyclo-[2,2,13hept-5-en
in 75 ml heißem Äthanol wurde gerührt, währenddessen
eine Lösung von 3^54- 6 (+)-Mandelsäure in 25 ml heißem
Äthanol tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde während 16 st langsam abkühlen gelassen, worauf die Ausfällung abfiltriert,
mit einer 10 ml-Portion Äthanol gerührt und erneut filtriert wurde. Die beiden Filtrate wurden vereinigt und aufbewahrt.
Der abfiltrierte Feststoff wurde 3mal aus Äthanol umkristallisiert und hatte dann einen Fp von 159-162°. Dieser
Feststoff wurde 15 min mit 20 ml 2 η NaOH gerührt, wobei die
freie Base des ungetrennten Guanidins erhalten wurde, die abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Der Feststoff wurde aus !Äthylacetat umkristallisiert, wobei (+) -2-exo- [3-(p-Chlorophenyl) guanidinoj bicyclo [2,2,13 hept-5-en,
Fp 205-20?°, [a]|1 = + 73° (c, 1,0 in Methanol),erhalten wurde.
Die zurückgehaltenen Filtrate des (+)-Mandelatsalzes wurden
in Vakuum zur Trockene eingedampft, und die Base wurde durch Rühren mit 20 ml kalter 2 η NaOH in Freiheit gesetzt. Die Base
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,0 g Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde in 45 ml heißem
Äthanol aufgelöst, worauf eine Lösung von 1,75 S (-)-Mandelsäure in 20 ml heißem Äthanol zugesetzt wurde. Die gemischten
Lösungen wurden langsam während 16 st abkühlen gelassen. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit 10 ml Äthanol gewaschen und
dann 2mal aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde ein Salz mit Fp 159,5-162° erhalten.
Die Base wurde wie oben in Freiheit gesetzt, und nach einer Kristallisation aus Äthylacetat wurde (-)-2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]bicyclo[2,2,1]hept-5-en,
Fp 205-207°, [a]^1 = -73° (c, 1,0 in Methanol), erhalten.
- 25 -
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Claims (13)
1. / Guanidinderivate der Formel:
R1-NH.C.NH-R2
NH -
worin R für ein Cyclohexyl-, Adaciantyl-, Bicyclo[2,2,i]-heptanyl-,
Bicyclo[2,2,1]liept-5-enyl-, Iricyclo[2,2,1,O2'6]-heptanylode
r Te tracyc1ο [A,3,0,02'^,O^»^] nonanyl-Radikal
% 2
steht und R für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
steht und R für ein Phenyl- oder Pyridylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Cyanoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminoradikalen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
2. Guanidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Adamantyl-, Bicyclo[2,2,1]heptanyl-, Bicyclo
[2,2,1]hept-5-enyl- oder Tricyclo[2,2,Λ,O2'6] heptanyl-Radikal
steht.
3. Guanidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Cyclohexyl-, Adamant-1-yl-, exo-Bicyclo-[2,2,1]heptan-2-yl-,
endo-Bicyclo[2,2,i]heptan-2-yl-, exo-Bicyclo
[2,2,1]hept-5-en-2-yl-, Tricyclo[2,2,1,02'6]heptan-3-yl-
oder Tetracyclo[4,3,0,02»4,05»^] nonan-8-yl-Radikal
steht und R für ein Pyridylradikal oder ein Phenylradikal,
das ggf. durch 1 oder 2 ITluoratome, durch ein Chlor- oder
Bromatom oder durch ein Methyl-, Cyanomethyl-, Methoxycarbonyl—
oder Aminoradikal substituiert ist, steht.
- 26 -
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4. Guanidinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
1 "
daß R sich in der exo-Konfiguration befindet.
5. Guanidinderivate nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch
2
gekennzeichnet, daß das Radikal R einen fakultativen Substituenten tragt.
gekennzeichnet, daß das Radikal R einen fakultativen Substituenten tragt.
6. Guanidinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R für ein exo-Bicyclo[2,2,iJhept-5-en-2-yl- oder exo-Bicyclo[2,2,i]heptan-2-yl-Radikal
steht und R für ein ggf. substituiertes Phenylradikal steht.
7. Guanidinderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 für ein exo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-Radikal
2
steht und R einen einzigen fakultativen Substituenten trägt.
steht und R einen einzigen fakultativen Substituenten trägt.
8. Guanidinderivate nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet,
daß sich der einzige fakultative Substituent in der 4—Stellung
befindet.
9. Guanidinderivate nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der fakultative Substituent aus
einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom besteht.
10. Das Guanidinderivat 2-exo-[3-(p-Chlorophenyl)guanidino]-
■ bicyclo[2,2,i]hept-5-en und die pharmazeutisch zulässigen
Säureadditionssalze davon.
11. Verfahren zur Herstellung eines Guanidinderivate nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) einen Thioharnstoff der !formel: ,
- 27 -
709809/1215".
oder ein Thiouroniumsalz davon mit Ammoniak in Gegenwart
eines Katalysators -umsetzt;
1 ?
(b) ein Cyanamid der Formel R-UHCN oder R-NHCN mit einem
Amin der Formel R2-NH2 bzw. R -HH2 umsetzt;
(c) ein Carbodiimid der Formel:
R1^=C=N-R2 VIII
mit Ammoniak umsetzt;
(d) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Cyclohexyl-
oder Bicyclo[2,2,1]heptanyl-Radikal steht, eine
Verbindung der Formel:
R3-NH.C.NH-R2 IX
NH
worin Br für ein Cyclohexenyl- oder Bicyclo[2,2,1]heptenyl-Radikal
steht, reduziert; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, die optisch aktive Enantiomere sind, eine racemische Verbindung der Formel I
von Anspruch 1 durch herkömmliche rfe.ßnahmen trennt oder
bei einem der obigen Verfahren (a) bis (d) ein Ausgangsmaterial verwendet, das selbst ein getrenntes Isomer ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Guanidinderivat nach einem der Ansprüche 1
bis 10 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
13. Zusammensetzungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine für intranasale oder orale Verabreichung geeignete Form aufweisen.
wTut* dr.-tng. h. fincke, dipl.-inq. hi βθη
D1PU.ING. S. STAEGER. DR. fir. nit. R. KNEi
- 28 -
709809/1215
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