JPS6119605B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌性物質およびこれを配合した
抗菌性組成物の製造方法に関する。特に、本発明
は7.（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セトアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメタル）−３−ヒフエム−４
−カルボン酸のアルカリ金属塩を製造する方法お
よびこれを活性成分として含有する抗菌性組成物
の製造方法に関する。 次式： で表わされるセフアロスポリン抗菌剤、７−（Ｄ
−２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトアミド−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−3.セフエム−４−カルボン酸（セ
フアマンドール）およびその医薬的に受容され得
る塩は1972年２月８日に発行された米国特許第
3641021号に記載されている。この高度に効果的
な抗菌剤は感染した混血動物に非経口的に投与す
れば病原菌に著効を示す。しかし、この抗菌剤は
医薬用製剤に使うために充分な高純度と乾燥状態
における安定性のあるものとして得ることは困難
であつた。それ故、所望の純度と乾燥時安定性を
持ち、セフアマンドールと同様の抗菌活性を保持
する。あるいは投与後元の抗菌剤となる。この抗
菌剤の塩や誘導体を製造するために多大の努力を
傾けた。 その結果、この抗菌性酸のアルカリ金属塩の０
−ホルミナ誘導体である７−（Ｄ−２−ホルミル
オキシ−２−フエニルアセトアミド）−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−カルボン酸アルカリ金属
塩、特にそのナリウム塩は非経口投与用製剤に用
いるのに適当な高純度の安定な結晶性化合物とし
て製造することができることを発見した。 この誘導体は次式： で表わされ、既に米国特許第3641021号に前記抗
菌化合物製造に用いる中間体として記載がしてあ
る。命名の都合上、この抗菌性誘導体を以下に０
−ホルミルセフアマンドール塩と略称する。 本発明の抗菌性医薬組成物は活性成分として７
−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニルアセ
トアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸アルカリ金属、特にナトリウムを含
む。この抗菌性塩は乾燥状態で60℃において少く
とも７日間安定な無水物または−もしくは二水和
物の形で結晶状に得られる。この塩は水に易溶で
あつて、25℃において、容易に25％水溶液を調整
し得る。この明細書では医薬組成物を溶解する水
としては無菌の脱イオン水を用いるものとする。 この結晶性塩は乾燥状態では安定であるが、そ
の希水溶液は、PH７から９においてぎ酸エステル
の加水分解に関連のある僅かな不都合に濁りを生
ずる。このギ酸エステルの加水分解により７−
（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のアルカリ金属塩、特に、ナトリウム塩とギ
酸を生ずる。ぎ酸の生成に伴ない、溶液のPHが下
がり、低下したPHでは抗菌性塩は中和されて元の
抗菌性化合物、７−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−
フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の遊離酸が一部分沈澱す
る。 この０−ホルミルセフアマンドール塩水溶液が
濁りを生ずることは望ましからざることであり、
この溶液の医薬としての実用性を減ぜるものであ
る。 本発明の方法によれば、０−ホルミルセフアマ
ンドール塩の無水物または一もしくは二水和物の
結晶１モルにつき薬理的に純粋な炭酸アルカリ金
属またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン（トリス緩衝剤）約0.1ないし1.2モルを配合す
る。特に好ましい比率は０−ホルミルセフアマン
ドール塩１モルにつき炭酸塩またはトリス緩衝剤
0.275から1.0モルである。この無菌的製剤は無菌
脱イオン水に溶かした場合透明な無色の溶液とな
り、室温において48時間濁りを生じない。 ここで用い得る炭酸アルカリ金属は炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、特に炭酸ナトリウムを含む。
炭酸ナトリウムはこの発明の配合剤に適してい
る。 ここで、本発明にかかる抗菌性組成物の効果に
ついて述べる。 ０−ホルミルセフアマンドール塩を種々の濃度
で水に溶かし、室温に放置し、一定時間後に観察
した。表は、各ロツトごとに水に溶かし室温に
保持した溶液に、濁り、沈澱またはその両方が観
察された時間を示すものである。各検体中に実際
に濁りまたは沈澱が生じたのは表に示されている
時間よりも前であることになる。 表 ロツト番号 濃度（％） 時間（時） Ｐ−85964 ５ 24 Ｐ−86026 ５ ４ Ｐ−86026 10 22 Ｐ−86026 20 72 Ｐ−86026 10 22 Ｐ−86352 10 22 Ｐ−87050 2.5 24 Ｐ−87050 ５ 24 Ｐ−87050 7.5 24 Ｐ−87050 10 24 Ｐ−87050 １ 48Ｐ−87050 20 48 これに対して、０−ホルミルセフアマンドール
塩に炭酸ナトリウムを配合した組成物で調整した
溶液は極めて長時間透明でかつ沈澱を全く生じな
い。例えば、0.27モル当量の炭酸ナトリウムを加
えた０−ホルミルセフアマンドール塩の１％非経
口用溶液は、室温に放置するとき、数日ないし数
週間、濁りおよび沈澱を全く生じなかつた。 炭酸アルカリ金属以外の弱塩基（例えば、クエ
ン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リ
ン酸ナトリウム）を配合した場合には、それらの
溶液は予期に反して、０−ホルミルセフアマンド
ール塩単独の溶液で濁りまたは沈澱が生じる時間
より長時間透明であることができなかつた。 ０−ホルミルセフアマンドール塩単独の溶液は
室温に放置するとき４〜72時間で濁りまたは沈澱
を生じるのに対し、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンを加えた０−ホルミルセフアマンドール塩溶液
は、濁りまたは沈澱を生じることなく、数日間安
定であつた。 次に、０−ホルミルセフアマンドール塩と各種
量の炭酸ナトリウムまたはトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン（THAM）との組成物を溶
液にした場合の加水分解について検討した。０−
ホルミルセフアマンドール塩の加水分解は、バリ
アン・Ｔ−60およびHAスペクトロメーターで検
定した。０−ホルミルセフアマンドール塩に対し
20.90、．0.06および0.275モル当量の炭酸ナトリウ
ムを加えて、適量の水または重水に溶かし、10ま
たは25％の溶液を調整し、直ちに測定を開始し
た。加水分解率は面積強度によつて計算した。δ
8.2のホルムルロトンの消失と、δ8.5のぎ酸根プ
ロトンの出現を、時間の経過によつて検定した。 THAMを添加剤とした場合の加水分解は、０
−ホルミルセフアマンドール塩のα−フエニルメ
チルプロトンの消失と、フアマンドール塩のα−
フエニルメチンプロトンの出現によつて測定し
た。 これらの測定の結果は次の通りである。０−ホ
ルミル基の加水分解速度は、初期において早く、
次いで極めて緩除となる。この初期の早い加水分
解速度は、溶液中に存在する炭酸ナトリウムまた
はTHAMの量に比例する。 炭酸ナトリウム0.28モル当量を加えた場合、０
−ホルミルセフアマンドール塩は、約30％が急速
に５分以内に加水分解され、その後は極めて徐々
に加水分解される。 ０−ホルミルセフアマンドール塩のみの水溶液
はかなり緩除に加水分解され、その加水分解曲線
は254時間後に10％の加水分解を示す。 炭酸ナトリウムまたはTHAMを配合した場合
は、加水分解率の上昇にもかかわらず、この溶液
は室温に静置する場合数日ないし数週間にわたつ
て濁りを生じないし、沈澱も起らない。 ０−ホルミルセフアマンドール塩の結晶に対し
て約0.275モル当量（約５〜6w／ｗ％）の炭酸ナ
トリウムを配合した組成物は、ナトリウムイオン
含量が少いという意味で、さらに多量の炭酸ナト
リウムを含む組成物より好ましい。非経口剤に過
剰のナトリウムを加えることは、多くの臨床上の
状況、例えば心疾患の治療の場合には、できるな
らば避けるべきである。 この発明の配合剤は、非経口投与用投薬単位剤
の形で利用するのに最適である。例えば、滅菌乾
燥配合剤をアンプルまたはゴム栓をしたバイアル
中に０−ホルミルセフアマンドール塩250mg、500
Kgまたは1000mgを含有する投薬単位剤として充填
し得る。使用に際し、アンプルに水を加え（例え
ば水１mlを加えて）得られる透明な無色の抗菌剤
溶液を筋注のために取り出す。さらに臨床的に重
要なものは、投薬単位剤を水にとかして、例えば
皮下注注射用注射筒に移し、大量の投与用標準静
注用溶液に加える。このように大量の静注用溶液
にとかした場合もこの発明の配合剤は濁りを生じ
させない。これに対し、０−ホルミルセフアマン
ドール塩の濃水溶液を前記静注用溶液で希釈する
と好ましくない濁りを生ずる。 通常臨床的に用いられる標準静注用溶液であつ
て、この配合剤に用いるものは、例えば、米局デ
キストリン５％、米局等張塩（0.9％塩化ナトリ
ウム）、５％デキストリン中の電解質溶液などの
静注用溶液である。 本発明の配合剤における活性成分である０−ホ
ルミルセフアマンドール塩は、以下の方法で結晶
状に製造される。Ｄ（一）マンデル酸を過剰の98
％ぎ酸と加熱してヒドロキシ基をホルミル化し、
０−ホルミルマンデル酸とする。この０−ホルミ
ル誘導体の塩化チオニルと加熱してＤ−（一）−０
−ホルミ塩化マンデロイルを作る。この生成物を
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸のアシル化に用いれば７−（Ｄ−２−
ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸を
得る。このアシル化には先ず７−アミノ−３−セ
フエム醸の懸濁液をモノシリルアセトアミドのよ
うなシリル化剤と酢酸エチルのような不活性溶媒
中反応させて溶解する。シリル化した７−アミノ
−３−セフエム酸の溶液を０−ホルミル塩化マン
デロイルで約20〜25℃にてアシル化し、反応液を
水で処理すれば生成物である７−（Ｄ−２−ホル
ミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸を得
る。 ０−ホルミルセフアマンドールに有機溶媒中で
有機酸のアルカリ金属塩を作用させれば０−ホル
ミルセフアマンドールアルカリ金属塩、特にナト
リウム塩に変換する。この結晶性塩はアセトン溶
液を令却し、植種すれば沈澱する。塩を取し、
要すれば再結晶したのち、約40℃で一夜減圧乾燥
すれば医薬用に適した結晶状の塩が得られる。 前記方法で用いられる有機溶媒と有機酸のアル
カリ金属塩としては：メタノールと酢酸ナトリウ
ム；イソプロパノール−アセトンと２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム；ジメチルホルムアミド−ア
セトニトリルと２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム；乾燥アセトンと２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムなどを例示することができる。 アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の結晶は乾
燥後、篩過して均一な結晶粒子径のものを得てか
ら配合する。篩過した０−ホルミルセフアマンド
ール塩を炭酸アルカリ金属またはトリス緩衝剤と
混合機中で混合して０−ホルミルセフアマンドー
ル塩と炭酸塩またはトリス緩衝剤との乾燥配合剤
の原末を製造する。 次に配合剤原末をガラスアンプルまたはゴム栓
のできるバイアル中に計量して入れば投与用投薬
単位剤を得る。 好ましい投薬単位配合剤は、好ましいアルカリ
金属炭酸塩である炭酸ナトリウムと、活性成分で
ある０−ホルミルセフアマンドール塩重量の5.0
ないし6.0％の間の濃度で含有する。例えば、次
の投薬単位配合剤は好ましい。活性成分重量（mg） 炭酸ナトリウム重量（mg） 1000 54 500 30 250 14 前記炭酸ナトリウム百分率は投薬単位配合剤に
おいて好ましいものであるが、活性成分の６％重
を越える量も静圧用溶液中に希釈した際に濁りを
生じない配合剤を得るために利用できる。しか
し、臨床上、ナトリウムイオン濃度を極力低く必
要のある場合が多いので、配合剤における炭酸ナ
トリウムの大過剰は避けるべきである。 ０−ホルミルセフアマンドール塩と炭酸ナトリ
ウムの好ましい配合剤の水溶液は始めPH8.9であ
るが、速やかにPH6.5〜7.0に低下する。この溶液
のPHはその後数時間一定である。 ０−ホルミルセフアマンドール塩の乾燥配合剤
は希水溶液中、０−ホルミル基の加水分解に基く
濁りの発生を阻止し得る。０−ホルミルセフアマ
ンドール塩のための緩衝された環境を与える。か
くして、静注用溶液で希釈した場合、０−ホルミ
ル基の加水分解によつて形成される原抗菌性酸で
ある７−（Ｄ−（−）−２−ヒドロキシ−２−フエ
ニルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸は溶液中にとどまる。 ０−ホルミルセフアマンドールの０−ホルミル
エステル基が加水分解されると米国特許第
3641021号に記載した抗菌剤を生ずることが知ら
れているが、０−ホルミルセフアマンドール自体
も試験管内検定すれば広いスペクトラムの微生物
の発育を阻止する。その検定結果を表から表Ｖ
に示す。表に０−ホルミルセフアマンドール塩
の各種グラム陽性および陰性細菌およびカビに対
する最小生育阻止濃度（MIC）を表示した。MIC
値は標準寒天希釈法によつて求めた。

【表】

【表】 ＊ 菌名のあとの符号および数字は株の表
示である。 (以下の表において同じ)
さらに、０−ホルミルセフアマンドール塩は寒
天希釈法によれば臨床分離細菌の或種の株の生育
も阻止する。表には０−ホルミルセフアマンド
ール塩の各種肺炎桿菌臨床分離株に対するMIC値
を表示する。

【表】 表にはプロテウス属臨床分離株に対するMIC
値を表示する。

【表】 表には大腸菌の臨床分離株に対するMIC値を
表示する。

【表】 ０−ホルミルセフアマンドール塩はブドー球菌
のペニシリン耐性株の生育も阻止する。例えばメ
チシリン耐性黄色ブドー状球菌3130株に対応して
0.13μｇ／mlのMIC値を示す。 ストレプトコツカス・ピヨゲネス
（Streptococcus pyogenes）C203に感染したマウ
スに０−ホルミルセフアマンドール塩を皮下注す
ると、そのED₅₀は＞0.8mg／Kg×２であつた。大
腸菌EC14感染マウスではED₅₀は＞8.3mg／Kg×２
である。 ０−ホルミルエステルの加水分解され易さを考
えれば、試験管内および生体内で示される抗菌活
性の少くとも一部は０−ホルミルセフアマンドー
ル塩の側鎖における０−ホルミルエステル基の化
学的または酵素的加水分解によつて生じた７−
（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸塩に基く可能性がある。この可能性は０−ホ
ルミルセフアマンドール塩のクロマトグラフイー
中に加水分解が形成されることによつて裏付けら
れる。クロマトグラムに存在する１つのスポツト
は隣接した原点にスポツトした７−（Ｄ−２−ヒ
ドロキシ−２−フエニルアセトアミド）−３−セ
フエム抗菌剤のクロマトグラムに対応する位置に
ある。同様に、０−ホルミルセフアマンドール塩
を注射したマウスから得た血液標本のクロマトグ
ラムは、注射後15〜20分でかなりの量の７−（Ｄ
−２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトアミド）
−３−セフエム抗菌剤が血液標本中に存在するこ
とを示す。０−ホルミルセフアマンドール塩の示
す抗菌活性が既知抗菌剤７−（Ｄ−２−ヒドロキ
シ−２−フエニルアセトアミド）−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸に基くか否かにか
かわらず、その０−ホルミル誘導体は本発明の投
薬単位配合剤に用いるのに適した純度の安定な結
晶として得ることのできる点で独特なものであ
る。それ故、０−ホルミルセフアマンドール塩は
前記原抗菌剤の有力な代替品である。 この発明はさらに０−ホルミルセフアマンドー
ル塩の有効量を温血動物に非経口投与することよ
りなる温血動物の細菌感染症治療方法を提供す
る。この抗菌剤は滅菌抗菌剤水溶液として筋肉内
投与するが標準静注用溶液にとかして静脈内投与
する。０−ホルミルセフアマンドール塩は無害な
有効量、体重１Kg当り約50ないし1000mgを細菌宿
主である人または動物に投与する。前述の投薬単
位配合剤は本方法に用い易い、望ましい抗菌剤製
剤である。 多くの治療方法がそうであるように、用量は感
染症の性質と重篤度、患者の状態、および各個体
の示した反応などの条件に従つて変え得る。０−
ホルミルセフアマンドール塩を筋肉内注射すると
きは１日に３ないし４回、また静脈内点滴によれ
ば１日の間にさらに長時間投与し得る。 以下の実施例は結晶性０−ホルミルセフアマン
ドール塩の製造と活性成分として該塩を含む配合
剤を例示する。 実施例 １ ７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニル
アセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウムの製造 98％ぎ酸21・６Kg（17.8）にＤ−（−）−マン
デル酸1.14Kg（7.5M）をとかし、かきまぜなが
ら４時間70℃に加温した。反応液を減圧濃縮して
過剰のぎ酸を留去し、残留するシラツプをベンゼ
ン６に溶解した。溶液を水６で２回洗い硫酸
マグネシウム上乾燥した。乾燥剤を別してベン
ゼン1.5で洗い、、洗液を合し、減圧下に蒸
発してＤ−（−）−マンデル酸のぎ酸エステルのシ
ラツプを得た。生成物をシクロヘキサンから結晶
化すれば融点55〜58℃の物質となつた。 前記シラツプ状のマンデル酸のギ酸エステルに
塩化チオニル2.9Kg（約1.75）を加え、２時間
70℃にてかきまぜた。過剰の塩化チオニルを留去
し、残留する緑色溶液を減圧蒸留した。生成物で
ある０−ホルミル−塩化マンデロイルは15mmＨｇ
において127〜130℃、または７mmＨｇにおいて
108〜112℃で留出した。 旋光度〔α〕^２５ _Ｄ−175° 元素分析：C₉H₇CO₃として 計算値：C54.42、H3.55、Ｃ17.85 実験値：C54.17、H3.48、Ｃ17.95 酢酸エチル13に７−アミノ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸851.1ｇ
（2.59M）とモノ−トリメチルシリルアセトアミ
ド1361ｇ（10.37M）とを加え、透明な溶液とな
るまで50℃にてかきまぜた。溶液を20℃まで冷却
し、これに０−ホルミル塩化マンデロイル514ｇ
（2.59M）と、氷冷下に反応液の温度を20〜25℃
に保つような速さで、加えた。反応液に塩化マン
デロイルを加え終つてから1.5時間、室温でかき
まぜた。次に、反応液に水５を加え、10分間か
きまぜた。有機層を分離し、２回水洗した。水洗
液を合し、酢酸エチル1.5で抽出した。抽出液
と洗つた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し、
過したのち、浴温25℃にて減圧濃縮して生成物、
７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セトアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸1460ｇを黄色泡状物として得た。 NMR：（DMSO）δ3.60（ｓ，２）、δ3.84
（ｓ，３）、δ4.28（ｓ，２）、δ5.02（d.1）、δ
5.70（ｑ，１）、6.15（s.1）、δ7.45（s.5）、δ
8.38（s.1）、δ9.40（ｄ，１） UV：Ｅ^１％_１cm180（CH₃OH）、 この生成物をアセトン５にとかし、これに２
−エチルヘキサン酸ナトリウム430ｇ（2.59M）
をアセトン5.4にとかして加えた。溶液に種晶
を加え、氷浴中1.5時間かきまぜた。７−（Ｄ−２
−ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウムの結晶性沈澱を過し、アセトン５
で洗つた。結晶を減圧下に40℃で一夜乾燥して生
成物1060ｇ（80％）を得た。mp約182〜184℃。 NMR：（DMSO）δ3.36（ｄ，２）、δ3.90
（ｓ，３）、δ4.35（ｄ，２）、δ4.87（ｄ，１）、
δ5.56（ｑ，１）、δ6.18（ｓ，１）、δ7.40
（ｓ，５）、δ8.35（ｓ，１）、δ9.35（ｄ，１）． UV：Ｅ^１％_１cm208（C₂H₅OH） また、後段の反応においてアセトンの代りにア
セトン：イソプロパノール（１：１）混液を用い
れば７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニ
ルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムを得る。収率：85
％。 実施例 ２ 投薬単位配合剤の製造−炭酸ナトリウム−０−
ホルミルセフアマンドール塩 乾燥した７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−
フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム１Kgを60〜
100メツシユの篩（米国標準篩）を通し、ステン
レス鋼混合機中で炭酸ナトリウム54ｇと混合し
た。 混合した配合剤を滅菌したバイアル中に、１バ
イアル当り、必要な投薬単位（例えば、250mg、
500mg、1000mg）を与える量だけ秤量して入れ
た。このバイアルの内容を静注用水または点滴用
静注標準溶液に溶かし、得られる澄明な溶液を患
者に投与した。 実施例 ３ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−０
−ホルミルセフアマンドール塩投薬単位配合剤
の製造 乾燥した７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−
フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム無水和物結晶
１Kgを60〜100メツシユの篩（米国標準篩）を通
したのち、混合機中でトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン237ｇと完全に混合した。トリ
ス緩衝剤は抗菌剤と混合する前に50メツシユの篩
を通しておいた。混合した乾燥配合剤を１バイア
ル当り、必要な投薬単位（例えば250mg、500mg、
1000mg）を与える量だけ滅菌したバイアル中に計
り込んだ。このバイアル中の内容を静注用水また
は点滴用静注標準溶液にに溶かし、得られる澄明
な溶液を患者に投与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニ
   ルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
   ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
   −４−カルボン酸アルカリ金属塩に炭酸アルカリ
   金属またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
   タンを配合することを特徴とする注射用粉末の製
   造方法。 ２ ７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フエニ
   ルアセトアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
   ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
   −４−カルボン酸をアルカリ金属塩に変換したの
   ちこれを乾燥体として単離し、これに炭酸アルカ
   リ金属またはトリス（ヒドロキシメチル）アミル
   メタンを配合することを特徴とする注射用粉末製
   造方法。