CH619957A5

CH619957A5 - Process for the preparation of derivatives of 7-aminocephalosporic acid.

Info

Publication number: CH619957A5
Application number: CH211176A
Authority: CH
Inventors: Peter Hubert Bentley; Gerald Brooks
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-02-22
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1980-10-31
Also published as: BE838514A; FR2301527B1; CA1071621A; AT345456B; ATA118476A; SE7601534L; NO760577L; AU1133976A; JPS51101995A; ES445009A1; NL7601662A; DE2605159A1; ZA76441B; IE42404L; AR212809A1; GB1544404A; AU505037B2; FI760292A; DK72976A; IE42404B1

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure.

Die GB-PS 1 377 817 offenbart unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

(I)

3

619 957

in der X und Y gleich oder verschieden sind und je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z den Rest eines Lacton-, Thiolac-ton- oder Dithiolactonringsystems bedeuten, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylal-kylrest oder ein funktioneller Substituent, B ein Wasserstoffatom, ein Acetoxy- oder Pyridiniumrest und R1 ein organischer Acylaminorest oder ein Rest der Formeln II

ff V

H — Ç

S

10

Verbindungen, die durch in situ-Reaktion mit einem Carbodi-imid entstehen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I jedoch geben sie keine zufriedenstellenden Ergebnisse.

Es wurde nun festgestellt, dass man die Wanderung der Doppelbindung während des Veresterungsverfahrens stark unterdrücken kann, wenn man als reaktives Veresterungsderivat der Verbindung der Formel V das entsprechende Jodid verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA,

NH N-

V

\

CH.

oder III ist R2

—CH = N-

(III)

R3

(IA)

in der R2und R3 je einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring bilden,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV oder deren reaktives Veresterungsderivat

30 in der X und Y gleich oder verschieden ind und je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z den Rest eines Lacton-, Thiolac-ton- oder Dithiolactonringsystems bedeuten, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylal-kylrest oder ein funktioneller Substituent, A ein Wasserstoff -3s atom, ein Acetoxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein nucleophi-ler Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest ist, R1 eine Aminogruppe, eine organische Acylaminogruppe oder ein Rest der Formeln II

(IV)

40

ff V

CH

45

in der R1 und B wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V oder deren reaktivem Veresterungsderivat umsetzt so

R

NH N-

V

'II)

CH-

CH.

HO C Z

I

-C

i

(V)

oder III ist R2

in der R, X, Y und Z wie in Formel I definiert sind.

Obwohl dieses Verfahren, das ja ein herkömmliches Veresterungsverfahren ist, einfach und wirkungsvoll ist, hat es doch den Nachteil, dass die Doppelbindung während der Reaktion wandert und dadurch antibakteriell inaktives 2-Cephem entsteht. Aus anderen Cephalosporin-Veresterungs-verfahren sind reaktive Veresterungsderivate der Verbindung der Formel V bekannt, die dieses Wandern der Doppelbindung reduzieren, z.B. Diazoderivate und reaktive Zwischen-

r—CH = N—

(III)

R3

in der R2und R3 je einen niederen Alkylrest bedeuten oder 65 zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring bilden,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IVA oder deren reaktives Veresterungsderivat

619 957

4

1

R

OH

in der A und R1 wie in Formel IA definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VA umsetzt

R

I-C-Z

I I

X-C (VA)

II

Y

in der R, X, Y und Z wie in Formel IA definiert sind und I Jod bedeutet.

Geeignete Beispiele für die Reste R, X, Y und Z sind in der GB-PS 1 377 817 beschrieben.

Für A geeignet ist ein starker nucleophiler Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest, der die Acetoxygruppe aus dem Kern der 7-Aminocephalosporansäure verdrängt. Derartige Verdrängungsreaktionen wurden bei verschiedenen Pyridinen beobachtet (vgl. Haie et al., Biochem. J. Bd. 79, S. 403 (1961) und Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St. A.), Bd. 32, S. 500 (1967), bei aromatischen heterocyclischen Verbindungen (vgl. Haie et al., Biochem. J. Bd. 79, S. 403 (1961), Kariyone et al., J. Antibiotics, Bd. 23, S. 131 (1970) und Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St. A.), Bd. 32, S. 500 (1967), bei Xanthaten und Dithiocarbamaten (vgl. Van Heyningen et al., J. Chem. Soc. (London), Bd. 5015 (1965) und bei Anilinen (vgl. Bradshaw et al., J. Chem. Soc. (London), Bd. 801 (1968).

Der Rest A kann aber auch ein Rest der Formel

-S-Het sein, in der «Het» ein 5- bis 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, der gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Tri-fluormethylresten, Hydroxylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist.

Beispiele für den Rest «Het» sind gegebenenfalls substituierte l,2,3-Triazolyl-l,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Reste.

Für A bevorzugt ist der 2-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazolyl-5-thio-, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl-5-thio- oder (1H)-1,3,4-Triazolyl-5-thio-Rest.

Es ist bekannt, dass die Mehrzahl der antimikrobiell wirksamen Ceph-3-eme einen 7-Acylaminorest haben und dass man durch Ändern dieses Restes das Spektrum und/oder den Spiegel der antibakteriellen Wirksamkeit jedes Ceph-3-ems modifizieren kann. Entsprechend kann man in die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel IA eine grosse Anzahl von 7-Acylaminoresten einführen und somit Verbindungen mit sehr verschiedenen Aktivitätspektren und -spiegeln herstellen. Im allgemeinen jedoch hat jede erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel IA, unabhängig von dem Acylamino-rest R1, einige Aktivität. Deshalb ist für RHn Formel IA jeder organische Acylaminorest geeignet, der in natürlichen und halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen vorkommt.

Spezielle Beispiele für organische Acylaminoreste R1 sind Reste der Formeln i, ii und iii

R2(CH2)ii-CH-(CH2)m-CO-NH— (i)

I

X1

in der R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Cycloalkylrest, insbesondere mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest, insbesondere der Cyclohexenyl- oder Cyclohexadienylrest, Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phe-nylrest, wie p-Hydroxyphenylrest, ein heterocyclischer Rest, insbesondere ein Thienyl-, Pyridyl-, ein gegebenenfalls substituierter Isooxazolylrest, wie der 3-0-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-ylrest, ein Sydnonyl- oder Tetrazolylrest oder ein Rest der Formel -CH(NH2)C02H ist, X1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere das Chloratom, eine Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe, z.B. ein Phenyl- oder Indanylester, ein Azidorest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wie ein gegebenenfalls substituierter Ureido- oder Guanidinorest, ein Triazolyl-, Tetrazolyl-, Cyano- oder Acyloxyrest, z.B. der Formyloxy-oder ein nieder-Alkanoyloxyrest oder eine veresterte Hydroxylgruppe ist und n und m je 0,1,2 oder 3 bedeuten.

■CO-NH—

:H2

in der n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und X! wie in Formel i definiert ist.

Rs

I

R*—Z-C-CO-NH- (iii)

R6

in der R4 ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein Cycloalkylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylrest, oder ein heterocyclischer Rest, insbesondere ein Thienyl- oder Pyridyl-rest ist, R5und R6 je ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest sind und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

Besonders geeignete Reste R1 in Formel IA sind der 2-Thienylacetamido-, Phenylacetamido-, 2-Hydroxyphenylacet-amido-, 2-Aminophenyl-acetamido-, 4-Pyridylacetamido-, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-und co-Aminoadipinamido-Rest.

Der Ausdruck «reaktives Veresterungsderivat» bezieht sich auf Derivate der Verbindungen der Formel IVA oder VA, die beim Umsetzen der Verbindungen IVA und VA unter Bildung einer Esterbindung reagieren.

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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eoo

Aus der Literatur sind viele Veresterungsverfahren unter Verwendung verschiedener reaktiver Veresterungsderivate bekannt, z.B. kann man eine Verbindung der Formel VA mit einer Verbindung der Formel IVB umsetzen,

J_CH2A

(IVB) 20

.0-U

R

7

.CH

R8 - C

R - C

/\

C N -

M

H

/\

f\ \

^.c k

\/

o in denen die gestrichelten Linien Wasserstoffbrückenbindun-gen sind, R7 ein niederer Alkylrest, R8 ein Wasserstoffatom ist oder R7 und R8 einen carbocyclischen Ring bilden, R9 ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Arylrest und Z1 der s Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinrings ist.

Auch der Azidorest ist für den Schutz der Aminogruppe geeignet, er wird nach der Veresterung entweder durch kataly-tische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion in die io freie Aminogruppe umgewandelt.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist die geringe Wanderung der Doppelbindung während der Reaktion. Wahrscheinlich ist die Reaktionsgeschwindigkeit von Bedeutung für diese geringere Isomerisierung, die möglicher-ls weise durch die Esterbildung im Ausgangsprodukt bedingt ist.

Die Geschwindigkeit des erfindungsgemässen Verfahrens gestattet auch die Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der R1 eine Aminogruppe ist, die bisher nach herkömmlichen Verfahren oft schwer herzustellen waren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

in der R1 und A wie in Formel IA definiert ist, unter Bedingungen, die ein Abspalten der Verbindung UI und die folgende Bildung eines Esters der Formel IA erlauben. Für U ist z.B. ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion geeignet, z. B. ein Natrium- oder Kaliumion oder ein Trialkylammonium-ion, insbesondere das Triäthylammoniumion.

Enthält der Rest R1 der Verbindung der Formel IVA eine freie Aminogruppe oder ist der Rest R1 selbst ein Aminorest, so wird die Aminogruppe vor der Veresterung vorzugsweise geschützt.

Beispiele für geschützte Aminoreste sind die protonierte Aminogruppe (NH3+), die nach der Acylierungsreaktion durch einfache Neutralisation, der gegebenenfalls substituierte Ben-zyloxy-carbonylaminorest, der durch katalytische Hydrierung, und verschiedene andere Reste, die durch milde saure Hydrolyse nach der Acylierungsreaktion in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können.

Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht angebracht, da der Esterrest unter alkalischen Bedingungen abgespalten wird. Beispiele für geschützte Aminoreste, die nach der Veresterung durch milde saure Hydrolyse in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enaminreste der allgemeinen Formel VI oder deren tautomere Modifikationen und a-Hydroxyarylidenreste der allgemeinen Formel VII oder deren tautomere Modifikationen,

(vi)

(VII)

Beispiel 1

2-Thienylacetamidocephalosporansäure-phtalidylester Das Jodphthalid wird unmittelbar vor der Verwendung 25 durch Vermischen von Acetonitrillösungen von 1,5 mMol Natriumjodid und 1,5 mMol Bromphthalid hergestellt. Diese Lösung wird 3 Minuten gerührt, dann filtriert, um ausgefallenes Natriumbromid zu entfernen, in eine eisgekühlte Dime-thylsulfoxidlösung von 1 mMol 2-Thienylacetamidocephalo-30 sporansäure (Cephalothin) gegossen, 10 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Man erhält den gewünschten Ester als neutrales Rohprodukt, Ausbeute: 90%. Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum zeigen, dass das Produkt aus über 90% Ceph-3-emester besteht.

35

NMR ô (CDCb/Spur DMSO): 2,08 (d,3H-OCOCHa), 3,61 (breit, s, 2H, C2-H), 3,88 (s, 2H, a-CH2), 4,6-5,4 (AB-Quartett + d, 3H,-CH20- + C6) 5,6-6,0 (m, IH, C7), 6,9-7,4 (d + t, 3H, Thienyl-aromatisch), 7,5-8,2 (m, ~ 5H, 40 Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-), 8,2-8,6 (2d, 1H, Amid-N-H).

IRvmax (CHCh): 3370,2960,1793,1743,1682,1505,1230, 982 cm-1.

UVUax (Äthanol): 275 nm (e = 7000).

45

Beispiel 2

N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-aminophenyl-acetamidocephalosporansäure-phthalidylester so 1,1 mMol N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-aminophenyl-acetamido-cephalosporansäure (N-tert.-Butyloxycarbonylce-phaloglycin) in Dimethylsulfoxid werden mit 1 mMol Triäthyl-amin bei Raumtemperatur versetzt. In diese Lösung wird eine Lösung von 1,5 mMol Jodphthalid in Acetonitril filtriert, das 55 Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Man erhält den gewünschten Phthalidyl-ester in 77prozentiger Ausbeute. Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum zeigen, dass das Produkt aus über 90% reinem Ceph-3-emester besteht.

NMR Ò (CDCb): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 2,10 (d, 3H, -OCOCH3), 3,48 (breit, s, 2H, C2-H), 4,6-5,6 (m, 4H, C6 + -CH2O- + Ca), 5,7-6,1 (m, 2H, C7 + NHBOC), 65 7,2-8,2 (m, 1H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und OCHO- + Amido-NH).

IRvmax (CHCh): 3400,2960,1792,1693,1495,1230,981 cm-1. UVXmax (Äthanol): 270 nm (e = 7400).

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6

Beispiel 3

7-Aminocephalosporansäure-phthalidylester a) 7-N-(3-Methoxycarbonyl-prop-2-en-2-yl)-amino-cephalosporansäure-natriumsalz

3,68 mMol 7-Aminocephalosporansäure werden in trockenem Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 3,68 mMol Natrium in trockenem Methanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit 4 mMol Acetoessigsäure-methylester versetzt und 5 Stunden mit einem Molekularsieb, Typ 4A, gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Ausbeute: 69%.

NMR ô (DMSO): 2,03 (s, 6H, CHs-C = CH + -OCOCHs), 3,56 (breit, 5H,-COOCH3 + C2- H), 4,67 (s, 1H, a-CH-), 4,7-5,3 (m, 3H, -OCH2O- + C6), 5,5-5,9 (m, IH, C7), 9,00 (d, 1H, NH).

IRvmax (Nujol): 1762,1665,1620,1280 cm-1.

b) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-amino-cephalosporansäure-phthalidylester

Das gemäss (a) hergestellte Natriumsalz wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Dimethylsulfoxid/Acetonitril bei 0 bis 50 C verestert. Man erhält 83 % des reinen Ceph-3-emesters.

NMR ô (CDC13): 2,05 (s, 3H, —OCOCH3), 3,2-4,0 (s bei 3,68 + m, 5H, OCH3 + C2-H), 4,6-5,8 (m, 5H, >C=CH- + C6 + C7 + -CH2O-), 7,4-8,2 (m, ~ 5H, Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-), 9,30 (d, 1H, NH).

IRvmax (CHCh): 3540,3020,1800,1750,1667,1630,1230, 995 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 279 nm (s = 14 800).

Aus diesem Rohprodukt wird die Schutzgruppe mit Salzsäure/Aceton abgespalten, man erhält den 7-Aminocephalo-sporansäure-phthalidylester in 70prozentiger Ausbeute. Unreinheiten der N-geschützten Verbindung werden bei der Hydrolyse ausgewaschen.

Beispiel 4

a) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en2-yl)-amino-3-(2-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz

Diese Verbindung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3a aus Tetrazol-7-aminocephalosporansäure in 74prozen-tiger Ausbeute hergestellt.

NMR ô (DMSO): 2,02 (s, 3H, CHa-C+CH), 3,60 (s, 3H,

-COOCH3), 4,00 (s, 3H,—NCHs), 3,2-4,9 (m, 4H,

C2-H + CH2S), 4,68 (s, 1H, C= CH), 5,16 (d, IH, C6),

5,4-5,8 (m, IH, C7), 9,01 (d, 1H, NH).

IRvmax (Nujol): 3300,1757,1650 (Schulter), 1610,1275 cm"1.

b) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-amino-3-(l'-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester

Die Veresterung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3b durchgeführt. Man erhält den reinen Ceph-3-emester in 57prozentiger Ausbeute.

NMR ô (CDCb): 1,98 (s, 3H, CH3-C + CH), 3,68 (s, 3H,

OCH3), 4,02 (d, 3H, N-CH3), 3,3-5,0 (m, 5H, C2-H + 3

-CH2S- + >C= CH—), 5,10 (d, IH, Ce), 5,40 (q, IH, C?),

7,3-8,2 (m, 8H, Phthalidyl-aromatisch und-OCHO- +

Verunreinigung), 9,28 (d, 1H, NH).

IRvmax (CHCh): 3540, 3000,1780,1740,1653,1610,1260,

1210,1155, 970 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 283 nm (e = 17 500).

Aus dem Rohprodukt wird die Schutzgruppe mit Salzsäure/ Aceton abgespalten. Man erhält das Tetrazol-7-aminocephalo-sporansäure-phthalidylester-hydrochlorid in 52prozentiger Ausbeute.

Beispiel 5

7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido)-3-(l'-methyltetrazol-5/-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester

Die Veresterung des Cephalosporin-triäthylammoniumsal-zes wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 durchgeführt. Man erhält das gewünschte Produkt in 78prozentiger Ausbeute.

NMR Ò (CDCh/Spur DMSO): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 3,59 und 3,70 (2 breite s, 2H, C2-H), 3,90 und 3,96 (2s, 3H, N-CH3), 4,0-4,7 (m, 2H, 3-SCH2-), 4,87 (d, IH, C6), 5,38 (d, 1H, C«-H), 5,5-5,9 (m, IH, C7), 6,04 (d, IH, NHBOC), 7,2-8,0 (m, 10H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-),

8.4-8,7 (m, 1H, Amid-NH).

IRvmax (CHCh): 3420,3010,1785,1690,1490,1230,1160, 977 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 268 nm (e = 8300).

Beispiel 6

7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenylacetamido)-3-(2/-methyl-l', 3', 4'-thiadiazol-5 -ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Die Veresterung erfolgt gemäss Beispiel 2. Man erhält das gewünschte Produkt in 67,lprozentiger Ausbeute.

NMR ô (CDCh/Spur DMSO): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 2,70 (s, 3H, 2'-CH3), 3,60 und 3,67 (2 breite s, 2H, Cz-H), 3,9-4,8 (m, 2H, 3-SCH2-), 4,85 (d, 1H, Gs), 5,40 (d, 1H, Ca),

5.5-5,9 (m, IH, C7), 6,04 (d, 1H, NHBOC), 7,2-8,0 (10H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und-OCH-), 8,5-8,8 (m, 1H, Amid-NH).

IRvmax (CHCh): 3330,2930,1785,1733,1690,1492,1220, 1160,978 cm"1.

UVXmax (Äthanol): 274 nm (e = 11 300).

Beispiel 7

7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-phthalidylester 7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-natriumsalz wird gemäss Beispiel 1 verestert. Ausbeute: 48%.

NMR Ò (CDCh): 2,07 und 2,12 (2m, 3H, COCH), 3,63 (breit, s, 2H, C2-H), 4,7-5,5 (m, 3H, Ce + CH2O-), 5,30 (s, 2H, r—i

5,5-6,0 (m, 2H, Ol + NH), 7,3-8,4 (m, 9H, aromatisch und Phthalidyl —OCHO-).

IRvmax (CHCh): 3400,1785,1740,1520,1350,1230,1050, 980 cm-1.

Beispiel 8

N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidylester a) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-natriumsalz

Dieses Produkt kann man nach zwei Verfahren herstellen:

i) Gemäss Beispiel 3a mit Cephaloglycin anstelle von 7-Aminocephalosporansäure. Ausbeute: 89%.

ii) Durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure-natriumsalz mit einem aktivierten Derivat von D-a-N-(3-

S

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

7

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Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-aminophenylessigsäure (vgl. J. Med. Chem., Bd. 9, S. 749 (1966). Die wässrige Lösung wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 50%.

b) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidylester

Das gemäss a) hergestellte Natriumsalz wird gemäss Beispiel 1 verestert. Ausbeute: 53%.

Beispiel 9

7-[D-a-N-(3/-Methoxycarbonylprop-2/-en-2'-yl)-amino-phenyl-acetamido]-3-[l"-methyltetrazol-5"-ylthio-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert.

Beispiel 10

7-[D-a-N-(3/-Methoxycarbonylprop-2'-en-2/-yl)-amino-phenyl-acetamido]-3-[2"-methyl-l",3",4"-thiadiazol-5''-ylthiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert.

Beispiel 11

7-[N-(3'-Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl)-amino]-3-[2 "-methyl-1 3 " ,4''-thiadiazol - 5" -y lthiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert.

Beispiel 12

7-[N-(3/-Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl)-amino]-3-car-bamoyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert.

Beispiel 13

7-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-carbamoyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 7-(p-Ni-s trobenzyloxycarbonylamino)-3 -carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure verestert.

Beispiel 14

N-Phthaloylcephalosporin-C-bis-phthalidylester io 5 mMol N-Phthaloylcephalosporin-C-dinatriumsalz werden mit Jodphthalid, das aus 15 mMol Bromphthalid hergestellt wurde, gemäss Beispiel 1 verestert. Nach 10 Minuten fallen bei der Zugabe von Eiswasser 2,3 g Bis-Phthalidylester aus.

15 Beispiel 15

a) 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidylester

Eine Lösung von 1,02 g (2 mMol) 7-D-a-tert.-Butyloxy-20 carbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 16 ml Dimethylsulfoxid werden mit 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin und einer frisch hergestellten Lösung von 3 mMol Jodphthalid in 8 ml Acetonitril versetzt. Nach 15 Minuten bei 20°C wird Eiswasser zugegeben, der 25 Feststoff wird gesammelt. Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 bis 80° C) ausgefällt. Man erhält 1,5 g des gewünschten Esters.

30

b) 7-D-a-Aminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidylester

1,6 g des gemäss a) hergestellten rohen Esters werden mit 15 ml gekühlter Trifluoressigsäure im Verlauf von 40 Minuten 35 versetzt. Das Gemisch wird eingedampft und mit Äther behandelt. Man erhält 1,5 g der gewünschten Verbindung als Tri-fluoracetat. Im Biochromatogramm erhält man mit n-Butanol/ Äthanol/Wasser eine Hauptzone bei Rf = 0,75.

b

Claims

619 957

2

IA

R

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

S

0

(IA)

0 R I

X

z

I

c in der X und Y gleich oder verschieden sind und je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z den Rest eines Lacton-, Thiolac-ton- oder Dithiolactonringsystems bedeuten, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylal-kylrest oder ein funktioneller Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest ist, R1 eine Aminogruppe, eine organische Acyl-aminogruppe oder ein Rest der Formeln II

I(~\—CH ~ c<^

(IX)

oder III ist

CH

R2

X X

CH-

— CH = N-

(ni)

R

I-C-Z

I I

s X-C (VA)

II

Y

in der R, X, Y und Z wie in Formel IA definiert sind und I Jod io bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VA verwendet, in der Z ein gegebenenfalls mit mindestens einem Alkoxy- oder Nitro-rest oder mindestens einem Halogenatom substituierter ls 1,2-Phenylenrestist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VA verwendet, in der Z ein 1,2-Phenylenrest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich-20 net, dass man eine Verbindung der Formel VA verwendet, in der X und Y je ein Sauerstoffatom sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VA verwendet, in der R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Phenylrest ist.

25 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVA verwendet, in der A ein Wasserstoffatom, ein Acetoxy- oder Carbamoyloxy-rest oder ein Rest der Formel -S-Het ist, in der «Het» ein 5-oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, 30 Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydro-xyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder Trifluormethylre-sten, Hydroxylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich-35 net, dass man eine Verbindung der Formel IVA verwendet, in der A der 2-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazolyl-5-thio-, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl-5-thio-oder (lH)-l,3,4-Triazolyl-5-thio-Rest ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeich-40 net, dass man eine Verbindung der Formel IVA verwendet, in der R1 ein organischer Acylaminorest ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVA verwendet, in der R1 der 2-Thienylacetamido-, Phenylacetamido-, 2-Hydro-

45 xyphenylacetamido-, 2-Aminophenylacetamido-, 4-Pyridyl-acetamido-, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido-, 1-Tetra-zolylacetamido- oder co-Aminoadipinamido-Rest ist.

R3

in der R2 und R3 je einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring bilden,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVA oder deren reaktives Veresterungsderivat

R

(IVA)

C - OH

in der A und R1 wie in Formel IA definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VA umsetzt

50