CH615434A5

CH615434A5 - Process for the preparation of novel phenylbutazone derivatives

Info

Publication number: CH615434A5
Application number: CH1107275A
Authority: CH
Inventors: Frank Coustou; Bernard Bellegarde
Original assignee: Pluripharm Sarl
Priority date: 1974-08-26
Filing date: 1975-08-26
Publication date: 1980-01-31
Also published as: DK381075A; ATA650175A; NO142220B; NO752923L; BE832722A; DK138495C; FI61893C; NO142220C; LU73250A1; IE41788L; DE2537590A1; GB1482380A; SE421618B; AT343111B; FI61893B; DK138495B; NL7509999A; FI752387A; FR2282884A1; SE7509449L

Description

Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

Die Verbindungen der Formel I, von denen diejenigen, bei denen R den heterocyclischen Rest der Nicotin- oder Isonicotinsäure bedeutet, besonders bevorzugt werden, sind Enol-ester. Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I arbeitet man zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcar-bodiimid.

Die Ausgangsverbindungen, d. h. Phenylbutazon und L-bzw. D.L-Prolin, dessen Stickstoffatom durch die Gruppe -COR geschützt ist, werden zweckmässigerweise in äqui-molaren Mengen eingesetzt.

Für die Herstellung der bevorzugten Ausgangsverbindung N-Nicotinyl-L-prolin stehen zwei Methoden zur Verfügung:

a) Einwirkung des Säurechlorids auf L-Prolin; und b) Einwirkung des Säureanhydrids auf L-Prolin.

Die Konstitution der erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate wurde mittels Massenspektrometrie IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens folgen die Ausführungsbeispiele 1 bis 4.

Beispiel 1

Enolester des Phenylbutazons und des N-Acetyl-L-Prolins

Diese Verbindung wird wie folgt hergestellt: Man löst bei massiger Temperatur von ungefähr 30°C 40 g (0,255 Mol) N-Acetyl-L-prolin (das L-Prolin ist die natürliche Form dieser Verbindung) in 650 ml Äthylacetat und gibt 79 g (0,255 Mol) Phenylbutazon zu. Nach der Auflösung gibt man zu dieser Lösung 85 g (0,41 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu.

Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang gerührt; es bildet sich ein Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff, den man abfiltriert. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum zurückgewonnen.

Die Zugabe von Äther erlaubt die Rückgewinnung des gesuchten Enolesters, der sich in Pulverform niederschlägt; da das Phenylbutazon und das Dicyclohexylcarbodiimid in Äther löslich sind.

Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Aceton/ Äther (1:4) erhält man 65 g der gesuchten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 135°C, das entspricht einer Ausbeute von 58% der Theorie.

Elementaranalyse:

C

H

N

% theoretisch

69,80

6,49

9,40

% experimentell

69,84

6,73

9,44

Die NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein. Das Drehvermögen des erhaltenen Derivats ist —37°.

Beispiel 2

Enolester des Phenylbutazons und des N - Acetyl-D ,L-prolins Unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 1 erhält man ausgehend von Phenylbutazon und N-Acetyl-D,L-Prolin (das D,L-Prolin ist die synthetische Form dieser Verbindung) den entsprechenden Enolester.

Beispiel 3

Enolester des Phenylbutazons und des N-Nicotinyl-L-prolins A)a) Herstellung der Ausgangsverbindung (Methode I) Zu einer Mischung aus Triäthylamin (20,2 g; o,2 Mol) und L-Prolin (11,5 g; 0,1 Mol) in 150 ml Chloroform gibt man langsam das Chlorhydrat des Nicotinsäurechlorids in stöchio-metrischer Menge bei einer Temperatur von 10°C hinzu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 1,5 Std. unter Rückfluss.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Aceton auf, um das Chlorhydrat des Triäthylamins zu fällen. Falls erforderlich, kann man das so hergestellte Produkt, das als N-Nicotinyl-L-prolin identifiziert wird, in kristallisierter Form isolieren.

b) Herstellung der Titelverbindung 17,3 g (0,079 Mol) N-Nicotinyl-L-prolin werden mit 25 g (0,081 Mol) Phenylbutazon und 17 g (0,082 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Dichlormethan vermischt.

Es wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird verdampft. Nach Aufnahme des Rückstandes in Äthyläther erhält man ein weisses Pulver mit einer Ausbeute von 50% (20 g). Schmelzpunkt: 158 ± 3°C.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Analyse:

C H N

% theoretisch 70,60 5,90 10,98 % experimentell 69,95 5,81 10,99

Drehvermögen: [aß00 = —105° = l(Methanol)

B)a) Herstellung der Ausgangsverbindung (Methode II) Zu 150 ml Dichlormethan gibt man 11,5 g (0,1 Mol) L-Prolin und 22,8 g (0,1 Mol) Nicotinsäureanhydrid. Nach einstündigem Rühren und Filtern wird eingedampft und Aceton zugegeben, um das N-Nicotinyl-L-prolin zu fällen.

b) Herstellung der Titelverbindung Man arbeitet in gleicher Weise wie unter A)b) angegeben.

Beispiel 4 Enolester des Phenylbutazons und des N-Isonicotinyl-L-prolins Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man jedoch bei der Ausgangsstoffherstellung das Nicotinsäurechlorid bzw. -anhydrid durch Isonicotinsäurechlo-rid bzw. Isonicotinsäureanhydrid ersetzt.

Man erhält die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 147 ± 3°C.

Analyse:

C

H

N

% theoretisch

70,60

5,90

10,98

% experimentell

69,32

6,25

11,00

Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften Die Prüfung der Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate durch orale Gabe hat weder in der Maus noch in der Ratte bei Dosen, die unter 4 g/kg lagen, erlaubt, eine letale Dosis festzustellen.

Selbst bei Dosen, die nahe bei oder über 4 g/kg Körpergewicht des Tieres liegen, beobachtet man keine oder sehr wenige Todesfälle, insbesondere bei den Derivaten, die dem Beispiel 3 entsprechen.

Zum Vergleich wird daran erinnert, dass die LDso des Phenylbutazons nahe bei 0,8 g/kg liegt.

Ausserdem haben sich die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate - während das Phenylbutazon und die Derivate, die in der letzten Zeit hergestellt wurden, auf intraperitonealem Wege eine relativ hohe Toxizität aufweisen (200 g/kg ungefähr) - als völlig unschädlich erwiesen,

wenn sie auf demselben Wege verabreicht werden, was vom Standpunkt der Toxizität ein beträchtlicher Fortschritt in bezug auf vergleichbare Substanzen ist.

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Übrigens ist bekannt, dass das Phenylbutazon auf die Magenschleimhaut eine geschwürbildende Wirkung ausübt, weshalb schon zahlreiche Erkrankungen bei Patienten auftraten, die mit dem Medikament behandelt wurden.

Im Gegensatz dazu beweisen die Enolester, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, dass sie keinerlei Angriffe auf die Magenwand ausüben.

Um dies zu beweisen, hat man Versuche gemacht, deren Prinzip im Journal de Pharmacologie, Paris, 1971-2-1, 81/83 beschrieben wird. In diesen Versuchen benutzt man die Ratte als Versuchstier unter sehr strengen Bedingungen, d. h. man lässt die Tiere 4 Tage nüchtern, während man ihnen täglich Dosen von 300 mg der beschriebenen Derivate oder 200 mg Phenylbutazon oral verabreicht, je nach der Tiergruppe.

Die Produkte werden in etwas Traubenzuckerwasser verabreicht. Ohne diese Vorsichtsmassnahme führt die Dosis Phenylbutazon den Tod aller Versuchstiere herbei. So wird das geschwürbildende Vermögen der neuen Derivate bewiesen, was mindestens 20 mal schwächer ist als das des Phenylbutazons, d. h. ausserordentlich schwach.

Unter weniger rigorosen Bedingungen, d. h, nüchterne Tiere werden nur 6 Std. benutzt, ist der Unterschied zwischen dem geschwürbildenden Vermögen des Phenylbutazons und dem der neuen Derivate noch viel grösser, denn der Index der Geschwürbildung bei den letztgenannten ist praktisch null, während der des Phenylbutazons bei 100 liegt. Hierbei ist zu erinnern, dass man das folgende Verhältnis den ulcerogenen Index nennt:

Summe der Aufzählungen X Prozentsatz der Mägen, die Geschwüre aufweisen

Anzahl der Tiere

In diesem Index sind die Auszählungen wie folgt:

0 = kein Geschwür

1 = 1 bis 2 Geschwüre

2 = 3 bis 4 Geschwüre

3 = mehr als 4 Geschwüre

Man arbeitet im allgemeinen mit Gruppen von 10 Tieren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate können als Medikament zur Behandlung verschiedener rheumatischer und entzündlicher Syndrome verwendet werden.

Sie zeigen auch eine bemerkenswerte Wirkung bei der Behandlung der degenerativen Formen des Rheumatismus, wie der Arthrose.

Sie können als Wirkstoff in Dragées, Kapseln, Zäpfchen und Salben verwendet werden.

Sie können in vorgeschlagenen Dosen von 200 bis 500 mg verabreicht werden, die vorgeschlagene tägliche Dosis kann 600 bis 1200 mg betragen.

3

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

B

Claims

615 434 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Phenylbutazon-Derivate der Formel I

/°

C6H5 - N - C

" C4H9 / (I),

C^IL. - N - C

\ r~j ooc-k^ J

N - CO - R

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylbutazon mit einem L- bzw. D,L-Prolin, dessen Stickstoffatom durch die Gruppe -COR geschützt ist, umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R den heterocyclischen Rest der Nicotinsäure bedeutet, herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R den heterocyclischen Rest der Isonicotinsäure bedeutet, herstellt.

Das Phenylbutazon ist wegen seiner ausgezeichneten entzündungswidrigen Eigenschaften bekannt, jedoch zeigt es störende Nebenwirkungen, die sich in Erscheinungen wie Magengeschwüren oder Blutungen im Verdauungssystem offenbaren können.

Es ist der Zweck dieser Erfindung, neue Derivate zu liefern, die bei gleichzeitiger Verbesserung der entzündungshemmenden Wirkung des Phenylbutazons, verminderte Nebenwirkungen zeigen.