**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule:
EMI1.1
dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2, pris ensemble, représentent un groupe de formule
-CH=CH-CH=CH-,
à condition qu'au moins un des radicaux Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 soit un groupe carboxy, un groupe tétratol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH,ou les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène.
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R4, R3 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R4, R1 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe carboxy, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'hylogène, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R0 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
7. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule:
EMI1.2
avec: a) une benzofurannone de formule:
EMI1.3
ou b) une acétophénone o-substituée de formule:
EMI1.4
où X est un groupe éliminable.
8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule:
EMI1.5
avec: a) une benzofurannone de formule:
EMI1.6
ou b) une acétophénone o-substituée de formule:
EMI1.7
où X est un groupe éliminable, I'un ou plusieurs des substituants R1,
R2, R3, R4, R5 et R6 étant un groupe cyano, cette réaction étant suivie d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tètrazol- 5-yle correspondant.
9. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 2, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 3, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 5, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aurones exerçant une activité pharmacologique utile et leur procédé de préparation.
Au cours des dernières années, bon nombre d'efforts ont été consacrés à la découverte de nouveaux composés utiles pour le soulage
ment des troubles allergiques et, en particulier, il est nécessaire de trouver des agents thérapeutiques agissant efficacement pour le traitement d'états d'hypersensibilité immédiate tels que l'asthme.
La titulaire a trouvé que cette activité utile était exercée par certains dérivés d'aurones comportant le squelette de base suivant:
EMI2.1
Suivant la présente invention, on prévoit une aurone substituée de formule I:
EMI2.2
dans laquelle R', R2, R3, R4, R1 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy,
un groupe tétra zol-S-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2, pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-, à condition qu'au moins un des radicaux R', R2, R3, R4, R' et R6 soit un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH; I'invention prévoit également les sels ou les esters pharmaceutiquement acceptables d'aurones substituées de ce type.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme E ou Z, cette dernière étant préférée.
Plus particulièrement, les composés sont ceux de formule I dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R1 et R6 ont les valeurs définies ci-dessus à condition que, lorsque R', R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, au moins un des radicaux R4, R5 et R6 soit un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH. Il est préférable que le noyau benzofurannone soit substitué et, dès lors, un groupe préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène.
Un autre groupe particulier de composés englobe ceux de formule I dans laquelle Rl, R2, R3,R4,Rs et R6 ont les valeurs définies ci-dessus, à condition que, lorsqu'un des radicaux Rl, R2 et R3 est un groupe carboxy, au moins un des radicaux R4, RS et R6 soit un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
Il est fréquemment préférable qu'au moins un des substituants du noyau benzène soit un substituant de ce type et, dès lors, un groupe préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux R4, R5 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
Un groupe particulièrement préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est diffèrent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R4, RS et R7 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
L'expression atome d'halogène désigne, en particulier, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. L'expression groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone englobe, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe tert.-butyle, un groupe pentyle et un groupe hexyle, de préférence, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe tert.-butyle. L'expression groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone englobe, par exemple, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe butoxy et, de préférence, un groupe méthoxy.
L'expression groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone désine, de préférence, un groupe cyclohexyle. L'expression groupe phényle éventuellement substitué englobe, par exemple, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome d'halogène et un groupe nitro. L'expression groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone peut désigner, par exemple, I'un au l'autre des groupes énumérés pour le groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par un à trois atomes d'halogène tels qu'un atome de fluor ou un atome de chlore et, en particulier, un groupe trifluorométhyle. L'expression groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone désigne, de préférence, un groupe allyle.
Il est préférable de choisir les radicaux Rl, R2, R3, R4, RS et R6 parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe N-isopropylcarboxamido, un groupe acétamido, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2 ensemble représentent un groupe - CH=CH-CH=CH-.
Parmi d'autres composés rentrant dans le cadre des aurones de formule I, il y a les composés présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
a) Rl est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle,
b) Rl est un groupe alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy,
c) Rl est un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore,
d) Rl est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone tel qu'un groupe cyclohexyle,
e) Rl est un groupe amino,
f) Rl est un groupe carboxy,
g) Rl est un substituant en position 5 ou en position 6,
h) Rl est un groupe hydroxy,
i) R2 est un atome d'hydrogène,
j) R3 est un atome d'hydrogène,
k) R4 est un groupe carboxy,
1) R4 est un groupe tétrazol-5-yle,
m) R4 est un groupe - CH = CHCOOH,
n) R" est un atome d'hydrogène,
o) R6 est un atome d'hydrogène.
Un groupe particulièrement préféré de composés englobe ceux dans lesquels R' est un groupe alkyle contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. Parmi ce groupe, sont de loin préférés les composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle ou un groupe carboxy, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 est un groupe carboxy ou un groupe
-CH = CHCOOH, tandis que Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Les composés de formule I peuvent également être sous la forme de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. On rencontre ces dérivés, par exemple, lorsqu'un ou plusieurs des substituants
R', R2, R3, R4, R5 et R6 est ou sont la fonction acide, c'est-à-dire la fonction carboxy ou - CH = CHCOOH. Parmi les sels appropriés, il y a, par exemple, ceux de bases minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins, en particulier les sels de potassium ou de sodium ou encore les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, en particulier les sels de calcium, ou de bases organiques telles que les amines. Les esters préférés sont ceux dérivant d'alcanols contenant I à 4 atomes de carbone, par exemple les esters méthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, butyliques, t-butyliques, méthoxyéthyliques ou éthoxyéthyliques.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'aurones de formule I, ce procédé consistant à faire réagir un benzaldéhyde de formule III:
EMI3.1
avec: a) une benzofurannone de formule IV:
EMI3.2
ou b) avec une acétophénone (o-substituée de formule V:
EMI3.3
où X est un groupe éliminable, cette réaction étant facultativement suivie (lorsqu'un ou plusieurs des radicaux Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est ou sont un groupe cyano) d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tétrazol-5-yle correspondant.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut préparer des aurones de formule I en condensant un benzaldéhyde substitué de manière appropriée III avec un dérivé de benzofurannone IV comme indiqué schématiquement ci-après:
EMI3.4
Parmi les solvants appropriés pour cette réaction, il y a les solvants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, de même que les alcanols liquides tels que l'éthanol. En règle générale, la température n'est pas critique et elle détermine uniquement la vitesse de la réaction. La réaction se déroule à toutes les températures se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, par exemple, entre 25 et 150 C. De préférence, la réaction est catalysée par un acide ou une base.
Parmi les catalyseurs acides appropriés, il y a des acides minéraux tels que l'acide chlorydrique, de même que les acides organiques forts tels que les acides p-toluènesulfoniques tandis que, parmi les catalyseurs appropriés constitués de bases organiques ou inorganiques, il y a les alcalis tels que la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de sodium ou la triéthylamine. Ce type de réaction de condensation est bien connu et l'homme de métier déterminera judicieusement la nature des conditions réactionnelles et des réactifs nécessaires pour obtenir une aurone particulière de formule I.
Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir une acétophénone (o-substituée V avec un benzaldéhyde approprié III comme indiqué schématiquement ci-après:
EMI3.5
où X est un groupe éliminable, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou de brome, ou encore le groupe tosyle. Parmi les solvants appropriés, il y a les solvants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, de même que les alcanols liquides tels que l'éthanol. Dans ce cas, la réaction est, de préférence, catalysée par une base en utilisant un catalyseur tel que la soude caustique, la potasse caustique ou le carbonate de sodium. On peut adopter des températures se situant entre 0 et 150 C pour effectuer la réaction.
En général, les réactifs répondant aux formules III, IV et
V sont des composés connus que l'on peut préparer par des méthodes également bien connues décrites dans la littérature.
En outre, on peut obtenir des composés de formule I dans laquelle un des groupes R est un groupe tétrazol-5-yle, en préparant le nitrile correspondant au départ duquel on forme le tétrazole en utilisant un azide, de préférence non nucléophile, par exemple l'azide de triméthylsilyle, dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le diméthylformamide, ainsi qu'à des températures supérieures à 100 C.
Ces réactions donnent l'isomère Z que l'on peut éventuellement transformer en isomère E correspondant par des procédés photolytiques bien connus dans la technique.
Les aurones de formule I se sont montrées utiles dans le traitement prophylactique de l'asthme chez les mammifères. Cette activité a été démontrée chez les cobayes en adoptant l'essai de Herxheimer décrit dans Journal ofPhysiology (Londres) , 117, 251 (1952) ou l'essai sur poumons hachés de cobayes décrit par Mongar et Schild dans Journal ofPhysiology (Londres) , 137,207 (1956) ou par
Blocklehurst dans Journal ofPhysiology (Londres) , 152,414 (1960). Ces composés sont également actifs dans l'essai d'anaphylaxie péritonéale chez les rats, cet essai étant fondé sur une réaction allergique provoquée dans la cavité péritonéale du rat, comme décrit par Orange, Stechschulte et Austen dans Fed. Proc. , 28, 1710 (1969).
L'essai de Herxheimer est fondé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque asthmatique chez l'homme. Les médiateurs provoquant le spasme bronchique sont très semblables à ceux libérés lorsqu'un tissu de poumon humain sensibilisé est attaqué par un antigène. Les composés de l'invention ont manifesté une activité dans l'essai de
Herxheimer à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg.
Les composés de formule I peuvent être administrés de diverses manières et, à cet effet, ils peuvent être formulés sous diverses formes, encore qu'une caractéristique particulière des composés de l'invention réside dans le fait qu'ils sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale. C'est ainsi que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique, par voie parentérale, par exemple par injection, ainsi que, par exemple, sous forme de comprimés, de pastilles, de comprimés sublinguaux, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif dans une base appropriée, sous forme de gélules dures et molles, de suppositoires, de solutions et de suspensions pour injections dans les milieux physiologiquement acceptables,
de même que sous forme de poudres en conditionnement stérile adsorbées sur une matière-support en vue de préparer des solutions pour injections. La nature des différents excipients et additifs nécessaires pour obtenir ces formulations est bien connue de l'homme de métier.
Toutefois, parmi certains excipients pouvant être utilisés dans les formulations pharmaceutiques de la présente invention, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine molle blanche, la kaolin, le dioxyde de silicum fumé, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, I'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, I'huile de théobrome, I'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop de la Pharmacopée Britannique , la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, le lactate d'éthyle, I'hydroxybenzoate de méthyle, I'hydroxybenzoate de propyle, le trioléate de sorbitanne,
le sesquioléate de sorbitanne et l'alcool oléylique, de même que des agents de propulsion tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoréthane. Dans le cas de comprimés, on peut incorporer un lubrifiant pour empêcher l'adhérence et la fixation des ingrédients en poudre dans les matrices et sur le poinçon de la machine de fabrication de comprimés. A cet effet, on peut utiliser, par exemple, le stéarate d'aluminium, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le talc ou l'huile minérale.
L'invention englobe également une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, conjointement avec un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
Les formulations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme d'unités de dosage, chaque unité de dosage contenant, de préférence, 5 à 500 mg (5 à 50 mg dans le cas d'une administration par voie parentérale, 5 à 50 mg dans le cas d'une inhalation et 25 à 500 mg dans le cas d'une administration par voie orale ou par voie rectale) d'un composé de formule I. L'expression dosage unitaire, utilisée dans la présente spécification et les revendications, désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré conjoitement avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis.
On peut administrer des dosages quotidiens de 0,5 à 200 mg d'ingrédient actif/kg, de préférence, de 1 à 20 mg d'ingrédient actif/kg encore que, bien entendu, la quantité d'aurone de formule I réellement administrée soit déterminée par un médecin pratiquant tenant compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration adopté; en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages préférés mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple I (Z) -4'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzof uran-3 (2H) -one
On dissout 8,73 g (0,05 mol) d' < o-chloro-2-hydroxy-5-méthylacé- tophénone [ Chem. Ber. 41, 4271(1908)] et 7,5 g (0,05 mol) de 4carboxybenzaldéhyde dans 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 60 C. Ensuite, on ajoute lentement 4 g (0,1 mol) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau au mélange agité qui vire au rouge foncé. Après 1 h à 60 C, il se forme un précipité jaune pâle que l'on chauffe ensuite à reflux pendant 1 h supplémentaire.
Ensuite, on refroidit la suspension ainsi formée à 0 C et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5M. Par filtration, on sépare le solide jaune pâle obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans du dioxanne pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 288-290"C (décomposition).
Exemples 2 à 5
De la même manière, on prépare les composés ci-après en utilisant la chloracétophénone et le benzaldéhyde appropriés:
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 187-189" C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 196-198"C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-naphto-(2, 1 -b)-furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 207-208" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-isopropylbenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 262-263" C.
Exemple 6 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-S-méthoxybenzof uran-3 (2H) -one
On dissout 6 g (0,036 mol) de 5-méthoxybenzofuran-3(2H)-one [ Annalen , 405, 281(1914)] et 5,4 g (0,036 mol) de 3-carboxybenzaldéhyde [ J. Chem. Soc. , 4478 (1952)] dans 50 ml de dioxanne et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 h. Lors du refroidissement et après addition de 20 ml d'eau, il se forme un précipité jaune. Après recristallisation dans de l'acide acétique, cette matière donne le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 252-254" C.
Exemples 7 à 36
En adoptant un procédé analogue à celui de l'exemple 6 et en apportant les modifications appropriées en ce qui concerne la benzofurannone et le benzaldéhyde, on prépare les composés suivants:
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 217-220" C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidéne-6-méthoxybenzofuran-3(2H)one,
d'un point de fusion de 258-260" C (décomposition),
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 273-275" C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 264-265" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 263-264" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-(2H)-one, d'un point de fusion de 288-289" C,
la (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 290-291" C,
la <RTI
ID=4.35> (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 268-270" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 274-275" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 278-280" C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 205-206" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 286-288" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la
(Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-éthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 259-260" C,
la (Z)-4'-[(E)-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 275-276" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-cyclohexylbenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 252-253" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 184" C,
la <RTI
ID=4.57> (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-6-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 320 C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 282-283" C,
la (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5,7-dichlorobenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidéne-5,7-dichlorobenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 300 C,
la <RTI
ID=5.7> (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidéne-6-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 242 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylîdéne-naphto(1 ,2-b)furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 276-278" C,
la (Z)-3'-E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène 1 ,2-b)furan- 3(2H)-one d'un point de fusion de 280 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 285-287 C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260"
C.
Exemple 37 (Z) -4'- (tétrazolyl) -2-benzylldêne-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one
Pendant 8 h, en utilisant un appareil de Dean et Stark, on chauffe à reflux 13,1 g (0,1 mol) de 4-cyanobenzaldéhyde, 6,2 g (0,1 mol) d'éthylèneglycol et 19 mg (0,1 mmol) d'acide toluène-4sulfonique dans 100 ml de benzène. Ensuite, on évapore le benzène jusqu'à siccité pour obtenir le 4-cyano-(2-1,3-dioxalane)benzène sous la forme d'un solide incolore cireux d'un point de fusion de 44 45" C que l'on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe à reflux 17,1 g (0,1 mol) du dioxalane ci-dessus, 6,5 g (0,1 mol) d'azide de sodium et 6,5 g (0,15 mol) de chlorure de lithium dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol pendant 8 h. Ensuite, on verse la suspension dans de la glace et de l'acide chlorhydrique 5M.
Lorsqu'on la laisse reposer, cette solution dépose des cristaux blancs de 4-5(5-tétrazolyl)benzaldéhyde d'un point de fusion de 200 C.
On fait réagir ensemble ce benzaldéhyde et de la 5-chlorobenzofuran-3(2H)-one [ Annalen , 2924405, 346] en adoptant le procédé de l'exemple 6 et l'on obtient le composé sous rubrique que l'on recristallise dans du diméthylformamide; point de fusion: 260 C (décomposition).
Exemples 38 à 41
De la même manière, on prépare les composés suivants en utilisant la benzofurannone et le cyanobenzaldéhyde appropriés:
la (Z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3 (2H)-one d'un point de fusion de 278-280" C (décomposition),
la (Z)-4'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3 (2H)-one d'un point de fusion de 300 C (décomposition),
la (Z)-4'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5-mèthoxybenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 268-270" C (décomposition),
la (Z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5,7-dichlorobenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 283-285" C (décomposition).
Exemple 42
(Z) -3'- (5-tétrazolyl) -2-henzyhdêne-5-éthylêenzofurnn-3 (2H) -one
On dissout 3,4 g (0,02 mol) de 5-éthylbenzofuran-3(2H)-one [ J.
Indian Chem. Soc. , 42, 20 (1965)] et 2,62 g (0,02 mol) de 3-cyanobenzaldéhyde dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 h. Par refroidissement, il se forme des aiguilles jaunes de (Z)-3'-cyano-2-benzylidènebenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 162" C que l'on retire par filtration. Pendant 6 h, on chauffe à reflux 0,5 g (0,0018 mol) de l'aurone et 1 g (0,086 mol) d'azide de trimèthylsilyle dans du diméthylformamide. On verse la solution refroidie dans de la glace et de l'acide chlorhydrique.
Ensuite, on chauffe la suspension à 70 C pendant 30 min et, après refroidissement, on sépare le précité par filtration. Après chromatographie, ce solide huileux jaune donne le composé sous rubrique d'un point de fusion de 242-243" C.
Exemple 43
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidène-5-carbométhoxy-6-aminobenzof uran- 3(2H)-one
A 16 g (0,076 mol) d'anhydride trifluoracétique, on ajoute 8 g (0,038 mol) de 3-acétyl-4-hydroxy-6-aminobenzoate de méthyle dans 250 ml de dichloromèthane et l'on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 15 min. Par évaporation, la solution jaune pâle obtenue donne le 3-acétyl-4-acétoxy-6-trifluoroacétami dobenzoate de méthyle d'un point de fusion de 130-131" C.
Tout en agitant rapidement, on met 17 g (0,076 mol) de bromure de cuivre II en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle. A cette suspension, on ajoute 11,5 g (0,038 mol) du benzoate obtenu cidessus sous la forme d'une solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, par filtration, on retire le bromure cuivreux vert pâle ainsi formé et on évapore la solution pour obtenir un solide jaune pâle que l'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (40-60" C) pour obtenir le 3-bromacétyl-4-acétoxy-6-trifluoracétamidobenzoate de méthyle sous forme de cristaux d'un point de fusion de 260-261" C.
Ensuite, on chauffe à 60 C 1,9 g (0,005 mol) de ce composé et 0,75 g (0,005 mol) de 2-carboxybenzaldéhyle dans 100 ml de méthanol. A la solution agitée, on ajoute lentement 0,6 g (0,0015 mol) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. Pendant 3 h, on chauffe à reflux la solution rouge ainsi obtenue, puis on la verse dans de la glace et de l'acide chlorhydrique 5M. Par filtration, on sépare le
solide jaune ainsi formé et on le dissout dans une solution aqueuse
de bicarbonate de sodium (10%) à 50 C. On règle le pH de cette
solution à 7 et on ajoute de la résine Amberlite IRA-401 sous sa
forme hydroxyle. Ensuite, on sépare la résine par filtration et on la
lave, tout d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acide acétique glacial.
Par concentration, les produits du lavage à l'acide acétique donnent
le composé sous rubrique sous forme de prismes jaune brillant d'un point de fusion de 280 C (décomposition).
Exemple 44
(Z)-3'-carboxy-2-benzylidêne-5, 7-dibromo-4-hydroxybenzof uran- 3(2H)-one
On met 88 g (0,4 mol) de bromure de cuivre II finement broyé en suspension dans 200 ml d'un mélange 50:50 d'acétate d'éthyle et de chloroforme. On ajoute 10 g (0,0657 mol) de 2,6-dihydroxyacéto- phénone dans 20 ml de chloroforme à la suspension ci-dessus que l'on agite à reflux pendant 8 h avec dégagement de bromure d'hydrogène. Après refroidissement, par filtration, on sépare le bromure de cuivre I formé dans la réaction ci-dessus et on évapore la solution jusqu'à siccité pour obtenir de la 3 ,5-dibromo-2,6-dihydroxy-o- bromacétophénone d'un point de fusion de 150 C.
Pendant 15 min,
on chauffe à reflux 8,2 g (0,21 mol) de l'a)-bromacétophénone et 20 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'éthanol à 90%. Par refroidissement et après addition de 100 ml d'eau, la solution jaune dépose un solide verdâtre que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir la 5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 185 C (décomposition).
Ensuite, on fait réagir la benzofuran-3(2H)-one avec le 3-carboxybenzaldéhyde en adoptant le procédé décrit à l'exemple 6 et l'on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion > 300 C (décomposition).
Exemples 45 et 46
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui de l'exemple 44 et en utilisant le benzaldéhyde approprié:
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260" C.
Exemple 47 (Z) -4'-[ (E) -2-carboxyvinyll-2-benzylidène-6-amino-5-cyanobenzofu- ran-3 (2H) -one
On transforme la 4-amino-5-cyano-2-hydroxyacétophénone ( J.
C. S. , Perkin I, 1979, 3, 677) en 4-trifluoracétamido-5-cyano-2hydroxyacétophénone (point de fusion: 214 C) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 43.
On soumet ensuite cette acétophénone à une bromation en utilisant du bromure de cuivre II par le procédé décrit à l'exemple 44 et l'on obtient la 4-trifluoracétamido-5-cyano-2-hydroxybromacéto- phénone d'un point de fusion de 202 C.
On dissout 3,8 g (0,011 mol) de l'(o-bromacétophénone dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 10 g d'acétate de sodium en excès avec 10 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 20 min et, après refroidissement, il se dépose un solide orange que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir des plaques de couleur orange de 6-amino-5-cyanobenzofuran-3(2H)one d'un point de fusion de 270 C (décomposition).
On fait ensuite réagir cette benzofurannone avec de l'acide (E)-4formylcinnamique en adoptant le procédé décrit à l'exemple 6; on obtient ainsi le composé sous rubrique sous forme de cristaux de couleur orange et d'un point de fusion > 300 C.
Exemple 48 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-5-cyclohexylbenzof uran-3 (2H) -one
Pendant 3 h, on chauffe, à 1700 C, 88 g (0,5 mol) de 4-cyclohexylphénol et 39 g (0,5 mol) de chlorure d'acétyle. Ensuite, on refroidit le liquide limpide ainsi formé à 100 C et on ajoute lentement 133 g (1 mol) de chlorure d'aluminium. Ensuite, on chauffe l'huile gluante brune à 130 C pendant 5 h. Après refroidissement, on ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique, puis on extrait le phénol avec du chloroforme. On évapore ensuite cet extrait jusqu'à siccité, puis on soumet le résidu à une distillation à la vapeur d'eau pour obtenir le 2-acétyl-4-cyclohexylphénol sous la forme d'une huile limpide.
On fait ensuite réagir ce phénol avec du bromure de cuivre II en adoptant le procédé décrit à l'exemple 43. Cette réaction donne le 2-bromacétyl-4-cyclohexylphénol sous la forme d'une huile jaune. On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 44 g d'acétate de sodium et 20 ml d'eau.
On chauffe ensuite cette solution à reflux pendant 10 min, on la refroidit et on ajoute de l'eau pour déposer une huile brune que l'on extrait avec du chloroforme. Par évaporation jusqu'à siccité, l'extrait de chloroforme donne la 5-cyclohexylbenzofuran-3(2H)-one que l'on fait ensuite réagir avec le 3-carboxybenzaldéhyle en adoptant le procédé de l'exemple 6 pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 252-253" C.
Exemple 49 (Z) -3',4',5'-triméthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3 (2H) one
a) On mélange intimement 126 g (0,65 mol) de 4-acétoxybenzoate de méthyle et 220 g (1,63 mol) de chlorure d'aluminium, on agite le mélange ainsi formé et on le fait réagir à 160 C par le procédé décrit par G. Dora et al. dans Eur. J. Med. Chem. , 1978, 13, 33. On agite le produit solide brut obtenu après traitement à l'acide avec un solution de bicarbonate de sodium saturé, puis on filtre le mélange. On acidifie soigneusement le filtrat pour obtenir l'acide 3-acétyl-4-hydroxybenzoique que l'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et que l'on sèche. Point de fusion: 232 C.
On dissout le solide insoluble provenant de l'extraction ci-dessus au bicarbonate dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium 2N et on l'acidifie soigneusement avec une solution diluée chlorhydrique 5N pour obtenir le 3-acétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle qui, après filtration, lavage à l'eau et séchage, a un point de fusion de 90-92" C.
b) On dissout 24 g (0,133 mol) d'acide 3-acétyl-4-hydroxybenzoique dans 400 ml de dioxanne à 40 C et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 7,2 ml (0,14 mol) de brome. La couleur s'atténue et, après 45 min, on décante le produit clair surnageant de la matière insoluble et on l'évapore pour obtenir un solide de couleur paille claire, à savoir l'acide 3-bromacétyl-4-hydroxybenzoique d'un point de fusion de 226 C.
c) On dissout le produit obtenu sous b dans un mélange d'éthanol et d'eau (350/70 ml), on ajoute 30 g d'acétate de sodium et on agite la solution à 60 C pendant 10 min. On refroidit la solution rouge-orange foncé à 10 C, on l'agite et on l'acidifie soigneusement avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. On dilue la solution jaune brillant obtenue avec un volume égal d'eau et on la conserve dans un réfrigérateur pendant une nuit. Par filtration, on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau froide et on le sèche pour obtenir la 5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 204"C (décomposition).
d) On dissout 3,56 g (0,02 mol) de 5-carboxybenzofuran-3(2H)one et 3,94 g (0,02 mol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de dioxanne chaud, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange et on le chauffe modérément dans un bain de vapeur pendant 15 min. Après refroidissement et addition d'un volume égal d'eau, par filtration, on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion de 290 C.
Exemples 50 à 60
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 49:
la (Z)-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 280 C,
la (Z)-4'-chloro-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 3000 C,
la (Z)-2'-chloro-4'-diméthylamino-2-benzylidene-5-carboxyben- zofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 275 C (décomposition),
la (Z)-4'-butyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252 C,
la (Z)-4'-diméthylamino-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 295 C,
la (Z)-4'-méthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)- one d'un point
de fusion de 300 C,
la (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-4'-acétamido-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-3'-trifluorométhyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 264 C,
la (Z)-3'-(N-isopropylcarboxamido)-2-benzylidène-5-carboxy- benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 300 C.
Exemple 61 5-Carboxy-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one
a) On agite 21,1 g (0,094 mol) d'acide 5-acétyl-2,4-diméthoxybenzoique ( Ber. 41, 1607, 1908) dans 200 mu de dioxanne à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 5 ml (environ 0,1 mol) de brome. La couleur du brome disparaît progressivement au cours de 30 min, puis on chauffe modérément le mélange dans un bain de vapeur pendant 30 min, on le refroidit et on élimine le dioxanne sous vide. On traite le produit solide avec de l'acétate d'éthyle bouillant, on le filtre à chaud et on évapore le filtrat pour obtenir l'acide 5-bromacétyl-2,4-diméthoxybenzoique d'un point de fusion de 236 C.
b) On agite 21,6 g (0,071 mol) du produit obtenu sous a dans 250 ml de dichlorométhane, on le refroidit dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 25 ml de tribromure de bore. On chauffe ensuite la solution à reflux (bain-marie) pendant 4 h. On refroidit le mélange et on le verse sur 1 kg de glace. Après élimination du dichlorométhane, on sépare le solide rose obtenu par filtration, on le lave à l'eau, on l'essore à sec et on le dissout dans un mélange d'éthanol et d'eau (200/80 ml).
On ajoute 25 g d'acétate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 30 min. Après refroidissement et élimination de l'éthanol sous vide, on ajoute encore 150 ml d'eau. On refroidit la solution dans un bain de glace et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique 5N à un pH de 2. Après l'avoir conservé pendant une nuit dans un réfrigérateur, par filtration, on sépare le solide cristallin jaune pâle, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir la benzofurannone sous rubrique d'un point de fusion de 216 C.
Exemple 62 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxybenzof uran- 3(2H)-one
On dissout 5,82 g (0,03 mol) de 5-carboxy-6-hydroxybenzofuran3(2H)-one dans 75 ml de dioxanne, on ajoute 4,5 g (0,03 mol) de 3carboxybenzaldéhyde, puis 15 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On chauffe modérément la solution au bain de vapeur pendant 30 min tout en agitant de temps à autre. On refroidit le mélange solide, on le dilue avec un volume égal d'eau et on le conserve dans un réfrigérateur pendant 1 h. On sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans du diméthylformamide, on obtient le composé désiré d'un point de fusion de 335 C (décomposition).
Exemples 63 et 64
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à l'exmple 62:
la (Z)-3'-carboxy-4-hydroxy-2-benzylidène-S-carboxy-6-hydroxy- benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 332 C (décomposition),
la (Z)-4'-(tétrazol-5-yl)-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 327-328" C (décomposition).
Exemple 65
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldne-5-méthoxycarboxybenzofurnn-3 (2H) - one
On agite 5,39 g (0,028 mol) de 3-acétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle dans 200 ml de dioxanne à une température de 40 C et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de brome. Après 45 min, on évapore la solution incolore pour obtenir une huile de couleur paille que l'on dissout dans un mélange d'éthanol et d'eau (75/15 ml). On ajoute 6 g d'acétate de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant 5 min. On verse la solution rouge sur 100 g de glace et on l'extrait avec du chloroforme. Par évaporation de l'extrait de chloroforme, on obtient la 5-méthoxycarbonylbenzofuran-3(2H)one sous la forme d'une huile rouge orange (pureté de 65% au spectre de résonance magnétique nucléaire).
On dissout immédiatement ce produit dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 4,5 g (0,03 mol) de 3-carboxybenzaldéhyde, puis 10 ml d'acide chlorhydrique. concentré et ensuite on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 15 min. On effectue le même traitement que celui décrit à l'exmple 49 avec recristallisation dans du diméthylformamide pour obtenir 1'aurone désirée d'un point de fusion de 280'C.
Exemple 66
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldène-6-acétamtdobenzofuran-3 (2H) -one
a) On agite 54,5 g (0,5 mol) de 3-aminophénol et 200 ml d'anhydride acétique, puis on chauffe au bain de vapeur pendant 2 h. On évapore le liquide de couleur paille sous vide pour obtenir une huile visqueuse que l'on chauffe à une température de 110 à 120 C en ajoutant progressivement 170 g (1,27 mol) de chlorure d'aluminium avec agitation. Après 30 min, on refroidit un peu le produit solide et on le décompose soigneusement avec un mélange de glace et d'eau (environ 500 g), puis avec 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant convenablement et en chauffant légèrement au bain de vapeur.
Tout en refroidissant, on sépare le solide cristallin par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir le composé désiré, à savoir la 2-hydroxy-4-acétamidoacétophénone d'un point de fusion de 140 C.
b) On dissout 14 g (0,072 mol) du produit obtenu sous a dans 300 ml d'acétate d'méthyle et on ajoute la solution ainsi obtenue à une suspension agitée de 32 g (0,143 mol) de bromure de cuivre II dans 100 mol d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, puis on le filtre à chaud et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile qui cristallise. On transforme ce solide en benzofurannone que l'on fait réagir avec du 3-carboxybenzaldéhyde (comme décrit à l'exemple 65). Toutefois, au cours de cette réaction, on désa- cyle partiellement le produit et on le soumet à une réaction complémentaire avec 20 ml d'anhydride acétique dans des conditions de reflux pour le transformer en un composé complètement acétylé.
On verse ce mélange réactionnel sur 100 g de glace et on hydrolyse l'anhydride acétique en excès. Par filtration, on sépare le solide obtenu et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau (50% en volume/volume) pour obtenir la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-acétamidobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 305 C (décomposition).
Exemple 67
(Z) -4'-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxyearbonylbenzofuran-3 (2H)
one
On met 3 g (0,01 mol) de (Z)-4'-chloro-2-benzylidéne-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one en suspension dans 50 ml de n-butanol, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide sulfurique concentré tout en agitant, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h. Lors du refroidissement, la solution jaune obtenue dépose des cristaux jaunes duveteux en aiguilles de l'ester n-butylique désiré. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec du n-butanol froid, puis avec de l'éther diéthylique et enfin on les sèche; point de fusion: 154" C.
Exemple 68
(E) -4'-chloro-2-benzylldêne-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3 (2H) - one
On dissout 1 g de (Z)-4'-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3(2H)-one dans 800 ml de benzène et on irradie la solution ainsi obtenue pendant 15 h dans un réacteur photochimique
Hanovia de 11. On évapore la solution sous vide pour obtenir 1 g d'un solide d'un point de fusion d'environ 130 et dans lequel le rapport entre les isomères (E)/(Z) est de 75/25 (sur la base du spectre de résonance magnétique nucléaire et de la chromatographie liquide sous haute pression).
On soumet 500 mg de ce solide à une chromatographie dans une colonne du gel de silice Sorbsil (200 g) en utilisant du benzène comme solvant de développement, puis on recueille les fractions contenant l'isomère (E) se déplaçant plus rapidement. On rassemble ces fractions et on les évapore pour obtenir un solide cristallin jaune; rendement: 350 mg d'un produit d'un point de fusion de 142" C et ayant un rapport de 88/12 entre les isomères (E)/(Z).
On recristallise 200 mg de ce solide dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole (40-60" C) (1/3 en volume/volume) pour obtenir 130 mg d'un solide cristallin d'un point de fusion de 142" C et présentant un rapport de 92,5/7,5 entre les isomères (E)/(Z).
On prépare les formulations ci-après en utilisant, comme ingrédient actif le composé (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one et l'on peut également préparer des formulations analogues avec d'autres composés solides de l'invention.
Exemple 69
On prépare des gélules dures en utilisant les ingrédients suivants
Quantité (mg/gélule)
Composé actif 250
Amidon séché 200
Stéarate de magnésium 10
On mélange les ingrédients ci-dessus et on remplit des gélules dures avec le mélange obtenu.
Exemple 70
On prépare une formulation pour comprimés en utilisant les ingrédients suivants:
Quantité (mg/comprimé)
Composé actif 250
Cellulose microcristalline 400
Dioxyde de silicium fumé 10
Acide stéarique 5
On mélange ces composants, puis on les presse pour former des comprimés.
Exemple 71
On prépare une solution d'aérosol contenant les composants sui vants:
% en poids
Ingrédient actif 0,25
Ethanol 29,75
Agent de propulsion 22 (chlorodifluorométhane) 70
On mélange le composé actif avec de l'éthanol et on ajoute le mélange obtenu à l'agent de propulsion 22, on le refroidit à - 30' C et on le transfère dans un dispositif de remplissage. On charge ensuite la quantité requise dans un récipient en acier inoxydable et on dilue davantage avec une quantité dosée d'agent de propulsion.
Ensuite, on adapte les unités à soupapes sur le récipient.
Exemple 72
On prépare une formulation pour suppositoires contenant 200 mg du composé et en utilisant les ingrédients suivants:
mg
Composé actif 200
Polyèthylèneglycol 1000 750
Polyéthylèneglycol 4000 250
On mélange le composé actif dans les bases glycoliques fondues, puis on verse le mélange dans des moules appropriés pour suppositoires afin d'obtenir le poids de remplissage actif.
Exemple 73
On prépare un onguent de la formulation suivante:
Composé actif 1% en poids
Paraffine molle blanche, pour compléter à 100%.
On ajoute le composé actif à la paraffine fondue, puis on laisse refroidir le mélange.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS 1. Compound corresponding to the formula:
EMI1.1
wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group containing I to 6 carbon atoms, an alkoxy group containing I to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing I to 6 carbon atoms, an amido group, an amino group, a cyano group, a hydroxy group , a nitro group, an alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms, a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH, or even Rl and R2, taken together, represent a group of formula
-CH = CH-CH = CH-,
provided that at least one of the radicals R1, R2, R3, R4, R5 and R6 is a carboxy group, a tetra-5-yl group or a group -CH = CHCOOH, or the pharmaceutically acceptable salts or esters of this compound .
2. Compound according to claim 1, characterized in that at least one of the radicals R1, R2 and R3 is different from hydrogen.
3. Compound according to Claim 1, characterized in that at least one of the radicals R4, R3 and R6 is a halogen atom, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an amido group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group -CH = CHCOOH.
4. Compound according to claim 1, characterized in that at least one of the radicals R1, R2 and R3 is different from hydrogen, while at least one of the radicals R4, R1 and R6 is a halogen atom, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an amido group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a tetrazol-5- group yle or a group -CH = CHCOOH.
5. A compound according to claim 1, characterized in that R is an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom or a carboxy group, R2 and R3 represent each a hydrogen atom, R4 represents a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH, while R5 and R6 each represent a hydrogen atom.
6. Compound according to claim 1, characterized in that R is an alkyl group containing I to 4 carbon atoms, a carboxy group or a hylogen atom, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, R4 represents a group carboxy or a group - CH = CHCOOH, while R0 and R6 each represent a hydrogen atom.
7. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that it consists in reacting a benzaldehyde of formula:
EMI1.2
with: a) a benzofuranone of formula:
EMI1.3
or b) an o-substituted acetophenone of formula:
EMI1.4
where X is an eliminable group.
8. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that it consists in reacting a benzaldehyde of formula:
EMI1.5
with: a) a benzofuranone of formula:
EMI1.6
or b) an o-substituted acetophenone of formula:
EMI1.7
where X is an eliminable group, one or more of the substituents R1,
R2, R3, R4, R5 and R6 being a cyano group, this reaction being followed by a reaction with an azide to obtain the corresponding tetrazol-5-yl compound.
9. A pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, a compound according to claim 1 associated with an appropriate and pharmaceutically acceptable carrier.
10. Pharmaceutical composition according to claim 9 comprising, as active ingredient, a compound according to claim 2, combined with an appropriate and pharmaceutically acceptable carrier.
11. A pharmaceutical composition according to claim 9 comprising, as active ingredient, a compound according to claim 3, combined with an appropriate and pharmaceutically acceptable carrier.
12. Pharmaceutical composition according to claim 9 comprising, as active ingredient, a compound according to claim 5, combined with an appropriate and pharmaceutically acceptable carrier.
The present invention relates to new derivatives of aurones exerting a useful pharmacological activity and their preparation process.
In recent years, a great deal of effort has gone into the discovery of new compounds useful for relief
allergic disorders and, in particular, it is necessary to find therapeutic agents which act effectively for the treatment of immediate hypersensitivity states such as asthma.
The licensee found that this useful activity was exercised by certain derivatives of aurones comprising the following basic skeleton:
EMI2.1
According to the present invention, a substituted aurone of formula I is provided:
EMI2.2
in which R ', R2, R3, R4, R1 and R6, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an amido group, an amino group, a cyano group, a group hydroxy, a nitro group, an alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms, a carboxy group,
a tetra zol-S-yl group or a group - CH = CHCOOH, or alternatively Rl and R2, taken together, represent a group of formula -CH = CH-CH = CH-, provided that at least one of the radicals R ', R2, R3, R4, R' and R6 either a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH; The invention also provides the pharmaceutically acceptable salts or esters of substituted aurones of this type.
The compounds of formula I can exist in the E or Z form, the latter being preferred.
More particularly, the compounds are those of formula I in which R1, R2, R3, R4, R1 and R6 have the values defined above provided that, when R ', R2 and R3 each represent a hydrogen atom, at at least one of the radicals R4, R5 and R6 is a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH. It is preferable that the benzofurannone ring be substituted and, therefore, a preferred group of compounds includes those of formula I in which at least one of the radicals R1, R2 and R3 is different from hydrogen.
Another particular group of compounds includes those of formula I in which R1, R2, R3, R4, Rs and R6 have the values defined above, provided that, when one of the radicals R1, R2 and R3 is a carboxy group , at least one of the radicals R4, RS and R6 is a halogen atom, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing I to 6 carbon atoms, an amido group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH.
It is frequently preferable that at least one of the substituents of the benzene ring is a substituent of this type and, therefore, a preferred group of compounds includes those of formula I in which at least one of the radicals R4, R5 and R6 is an atom halogen, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an amido group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a group tetrazol-5-yl or a group - CH = CHCOOH.
A particularly preferred group of compounds includes those of formula I in which at least one of the radicals R1, R2 and R3 is different from hydrogen, while at least one of the radicals R4, RS and R7 is a halogen atom, a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, a haloalkyl group containing I to 6 carbon atoms, an amido group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a tetrazol-5- group yle or a group - CH = CHCOOH.
The term halogen atom denotes, in particular, a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom. The term alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert.-butyl group, a pentyl group and a group hexyl, preferably a methyl group, an ethyl group or a tert.-butyl group. The term alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and, preferably, a methoxy group.
The expression cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms preferably denotes a cyclohexyl group. The term optionally substituted phenyl group includes, for example, a phenyl group optionally substituted with one to three substituents selected from a methyl group, a methoxy group, a halogen atom and a nitro group. The term haloalkyl group containing I to 6 carbon atoms may denote, for example, each of the groups listed for the alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms substituted by one to three halogen atoms such as 'a fluorine atom or a chlorine atom and, in particular, a trifluoromethyl group. The expression alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms preferably designates an allyl group.
It is preferable to choose the radicals R1, R2, R3, R4, RS and R6 from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group containing I to 4 atoms carbon, a cyclohexyl group, a trifluoromethyl group, an N-isopropylcarboxamido group, an acetamido group, a dimethylamino group, a hydroxy group, a carboxy group, a tetrazol-5-yl group or a group - CH = CHCOOH, or alternatively R1 and R2 together represent a group - CH = CH-CH = CH-.
Among other compounds falling within the framework of the aurones of formula I, there are the compounds having one or more of the following characteristics:
a) Rl is an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group,
b) Rl is an alkoxy group containing I to 4 carbon atoms such as a methoxy group,
c) Rl is a halogen atom such as a chlorine atom,
d) R1 is a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms such as a cyclohexyl group,
e) Rl is an amino group,
f) Rl is a carboxy group,
g) R1 is a substituent in position 5 or in position 6,
h) Rl is a hydroxy group,
i) R2 is a hydrogen atom,
j) R3 is a hydrogen atom,
k) R4 is a carboxy group,
1) R4 is a tetrazol-5-yl group,
m) R4 is a group - CH = CHCOOH,
n) R "is a hydrogen atom,
o) R6 is a hydrogen atom.
A particularly preferred group of compounds includes those in which R 'is an alkyl group containing I to 4 carbon atoms, a carboxy group or a halogen atom, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, R4 represents a carboxy group or a group - CH = CHCOOH, while R5 and R6 each represent a hydrogen atom. Among this group, are far preferred the compounds in which R1 is an alkyl group or a carboxy group, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, R4 is a carboxy group or a group.
-CH = CHCOOH, while Rs and R6 each represent a hydrogen atom.
The compounds of formula I can also be in the form of their pharmaceutically acceptable salts or esters. These derivatives are encountered, for example, when one or more of the substituents
R ', R2, R3, R4, R5 and R6 is or are the acid function, that is to say the carboxy function or - CH = CHCOOH. Among the suitable salts, there are, for example, those of mineral bases such as the hydroxides of alkali metals, in particular the potassium or sodium salts or also the hydroxides of alkaline earth metals, in particular the calcium salts, or organic bases such as amines. The preferred esters are those deriving from alkanols containing I to 4 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, methoxyethyl or ethoxyethyl esters.
The present invention also relates to a process for the preparation of aurones of formula I, this process consisting in reacting a benzaldehyde of formula III:
EMI3.1
with: a) a benzofuranone of formula IV:
EMI3.2
or b) with an acetophenone (o-substituted of formula V:
EMI3.3
where X is an eliminable group, this reaction being optionally followed (when one or more of the radicals R1, R2, R3, R4, R5 and R6 is or are a cyano group) of a reaction with an azide to obtain the compound tetrazol -5-yle corresponding.
As indicated above, aurones of formula I can be prepared by condensing an appropriately substituted benzaldehyde III with a benzofuranone derivative IV as shown schematically below:
EMI3.4
Among the solvents suitable for this reaction are ethereal solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, as well as liquid alkanols such as ethanol. As a rule, the temperature is not critical and it only determines the speed of the reaction. The reaction takes place at all temperatures between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, for example, between 25 and 150 C. Preferably, the reaction is catalyzed by an acid or a base.
Among the suitable acid catalysts there are mineral acids such as hydrochloric acid, as are strong organic acids such as p-toluenesulfonic acids while among the suitable catalysts consisting of organic or inorganic bases there are alkalis such as caustic soda, caustic potash, sodium carbonate or triethylamine. This type of condensation reaction is well known and a person skilled in the art will judiciously determine the nature of the reaction conditions and of the reagents necessary to obtain a particular aurone of formula I.
Another process for the preparation of the compounds of formula I consists in reacting an acetophenone (o-substituted V with a suitable benzaldehyde III as indicated diagrammatically below:
EMI3.5
where X is an eliminable group, for example a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom, or also the tosyle group. Among the suitable solvents are ethereal solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, as well as liquid alkanols such as ethanol. In this case, the reaction is preferably catalyzed by a base using a catalyst such as caustic soda, caustic potash or sodium carbonate. Temperatures between 0 and 150 ° C can be adopted to carry out the reaction.
In general, the reagents corresponding to formulas III, IV and
V are known compounds which can be prepared by also well known methods described in the literature.
In addition, compounds of formula I can be obtained in which one of the groups R is a tetrazol-5-yl group, by preparing the corresponding nitrile from which the tetrazole is formed using an azide, preferably non-nucleophilic, for example trimethylsilyl azide, in a high boiling solvent such as dimethylformamide, as well as at temperatures above 100 C.
These reactions give the Z isomer which can optionally be transformed into the corresponding E isomer by photolytic methods well known in the art.
The aurones of formula I have been found useful in the prophylactic treatment of asthma in mammals. This activity has been demonstrated in guinea pigs by adopting the Herxheimer test described in Journal of Physics (London), 117, 251 (1952) or the test on chopped lungs of guinea pigs described by Mongar and Schild in Journal of Physics (London), 137.207 (1956) or by
Blocklehurst in Journal of Physics (London), 152,414 (1960). These compounds are also active in the peritoneal anaphylaxis test in rats, this test being based on an allergic reaction caused in the peritoneal cavity of the rat, as described by Orange, Stechschulte and Austen in Fed. Proc. , 28, 1710 (1969).
Herxheimer's trial is based on an allergic bronchial spasm caused in guinea pigs and closely resembling an asthmatic attack in humans. The mediators causing bronchial spasm are very similar to those released when a sensitized human lung tissue is attacked by an antigen. The compounds of the invention showed activity in the assay of
Herxheimer at doses between 25 and 200 mg / kg.
The compounds of formula I can be administered in various ways and, for this purpose, they can be formulated in various forms, although a particular characteristic of the compounds of the invention lies in the fact that they are effective when they are administered orally. Thus, the compounds of the invention can be administered orally, rectally, topically, parenterally, for example by injection, as well as, for example, in the form of tablets, lozenges, sublingual tablets, sachets, cachets, elixirs, suspensions, aerosols, ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound in an appropriate base, in the form of hard and soft capsules , suppositories, solutions and suspensions for injections in physiologically acceptable media,
as well as in the form of powders in sterile packaging adsorbed on a support material in order to prepare solutions for injections. The nature of the various excipients and additives necessary to obtain these formulations is well known to those skilled in the art.
However, among certain excipients which can be used in the pharmaceutical formulations of the present invention, there are, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, propylene glycol, liquid paraffin, white soft paraffin , kaolin, smoked silicon dioxide, microcrystalline cellulose, calcium silicate, silica, polyvinylpyrrolidone, cetostearyl alcohol, starch, modified starches, acacia gum, calcium phosphate, cocoa butter, ethoxylated esters, theobromic oil, peanut oil, alginates, gum tragacanth, gelatin, British Pharmacopoeia syrup, methylcellulose, polyoxyethylenesorbitan monolaurate, lactate ethyl, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, sorbitan trioleate,
sorbitan sesquioleate and oleyl alcohol, as well as propellants such as trichloromonofluoromethane, dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane. In the case of tablets, a lubricant can be incorporated to prevent adhesion and fixation of the powdered ingredients in the dies and on the punch of the tablet making machine. For this purpose, it is possible to use, for example, aluminum stearate, magnesium stearate, calcium stearate, talc or mineral oil.
The invention also encompasses a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, together with an appropriate and pharmaceutically acceptable carrier.
The pharmaceutical formulations can be presented in the form of dosage units, each dosage unit preferably containing 5 to 500 mg (5 to 50 mg in the case of parenteral administration, 5 to 50 mg in the case one inhalation and 25 to 500 mg in the case of oral or rectal administration) of a compound of formula I. The term unit dosage, used in the present specification and the claims, denotes units physically distinct suitable as unit dosages for human and animal subjects, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect together with the required diluent, carrier or pharmaceutical carrier.
Daily dosages of 0.5 to 200 mg of active ingredient / kg can be administered, preferably from 1 to 20 mg of active ingredient / kg although, of course, the amount of aurone of formula I actually administered is determined by a practicing physician taking into account the circumstances with which he is dealing, in particular the state to be treated, the choice of compound to be administered and the mode of administration adopted; therefore, it is understood that the preferred dosing intervals mentioned above in no way limit the scope of the present invention.
The following examples illustrate the invention.
Example I (Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-5-methylbenzof uran-3 (2H) -one
8.73 g (0.05 mol) of <o-chloro-2-hydroxy-5-methylaceous-tophenone [Chem. Ber. 41, 4271 (1908)] and 7.5 g (0.05 mol) of 4carboxybenzaldehyde in 100 ml of ethanol and the mixture is heated to 60 C. Then 4 g (0.1 mol) of sodium hydroxide in 20 ml of water to the stirred mixture which turns dark red. After 1 h at 60 ° C., a pale yellow precipitate is formed which is then heated at reflux for an additional 1 h.
Then, the suspension thus formed is cooled to 0 C and acidified with 5M hydrochloric acid. By filtration, the pale yellow solid obtained is separated, washed with water, dried under reduced pressure and recrystallized from dioxane to obtain the title compound in the form of pale yellow needles from one point of 288-290 "C (decomposition).
Examples 2 to 5
In the same way, the following compounds are prepared using the appropriate chloracetophenone and benzaldehyde:
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-5-methylbenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 187-189 "C,
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-6-methylbenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 196-198 "C (decomposition),
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-naphtho- (2, 1 -b) -furan-3 (2H) -one with a melting point of 207-208 "C,
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-5-isopropylbenzofuran-3 (2H) - one with a melting point of 262-263 "C.
Example 6 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-S-methoxybenzof uran-3 (2H) -one
6 g (0.036 mol) of 5-methoxybenzofuran-3 (2H) -one [Annalen, 405, 281 (1914)] and 5.4 g (0.036 mol) of 3-carboxybenzaldehyde [J. Chem. Soc. , 4478 (1952)] in 50 ml of dioxane and 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added. Then, the yellow solution obtained is refluxed for 2 h. Upon cooling and after adding 20 ml of water, a yellow precipitate forms. After recrystallization from acetic acid, this material gives the title compound as yellow needles with a melting point of 252-254 "C.
Examples 7 to 36
By adopting a process analogous to that of Example 6 and making the appropriate modifications with respect to benzofuranone and benzaldehyde, the following compounds are prepared:
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-6-methoxybenzofuran-3 (2H) - one with a melting point of 217-220 "C (decomposition),
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-6-methoxybenzofuran-3 (2H) one,
with a melting point of 258-260 "C (decomposition),
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-6-methoxybenzofuran-3 (2H) - one with a melting point of 273-275 "C (decomposition),
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-methylbenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 264-265 "C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-6-methylbenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 263-264 "C,
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-6-methylbenzofuran- (2H) -one, with a melting point of 288-289 "C,
(Z) -3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidene-6-methylbenzofuran- 3 (2H) -one with a melting point of 290-291 "C,
the <RTI
ID = 4.35> (Z) -3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidene-benzofuran-3 (2H) - one with a melting point of 268-270 "C,
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-benzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 274-275 "C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-6-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 278-280 "C,
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 205-206 "C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 286-288 "C,
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C,
the
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-ethylbenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 252 C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-benzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 259-260 "C,
(Z) -4 '- [(E) -carboxyvinyl] -2-benzylidene-5-methylbenzofuran- 3 (2H) -one with a melting point of 275-276 "C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-cyclohexylbenzofuran-3 (2H) - one with a melting point of 252-253 "C,
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-6-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C,
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-6-chlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 184 "C,
the <RTI
ID = 4.57> (Z) -4 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C (decomposition),
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 320 C (decomposition),
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 282-283 "C,
(Z) -4 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-5,7-dichlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C,
(Z) -3 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-5,7-dichlorobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 300 C,
the <RTI
ID = 5.7> (Z) -3 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C,
(Z) -3 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-5-methoxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 242 C,
la (Z) -3'-carboxy-2-benzylîdéne-naphto (1, 2-b) furan-3 (2H) -one with a melting point of 276-278 "C,
(Z) -3'-E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene 1, 2-b) furan 3 (2H) -one with a melting point of 280 C,
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-4-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 285-287 C,
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 258-260 "
vs.
Example 37 (Z) -4'- (tetrazolyl) -2-benzylldêne-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one
For 8 h, using a Dean and Stark apparatus, 13.1 g (0.1 mol) of 4-cyanobenzaldehyde, 6.2 g (0.1 mol) of ethylene glycol and 19 mg (0) are heated to reflux. , 1 mmol) toluene-4sulfonic acid in 100 ml of benzene. Then, the benzene is evaporated to dryness to obtain 4-cyano- (2-1,3-dioxalane) benzene in the form of a colorless waxy solid with a melting point of 44 45 "C than used without further purification.
17.1 g (0.1 mol) of the above dioxalane, 6.5 g (0.1 mol) of sodium azide and 6.5 g (0.15 mol) of lithium chloride are heated to reflux. in 100 ml of 2-methoxyethanol for 8 h. Then, the suspension is poured into ice and 5M hydrochloric acid.
When allowed to stand, this solution deposits white crystals of 4-5 (5-tetrazolyl) benzaldehyde with a melting point of 200 C.
This benzaldehyde and 5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one are reacted together [Annalen, 2924405, 346] by adopting the method of Example 6 and the compound is obtained under heading which is recrystallized from dimethylformamide; melting point: 260 C (decomposition).
Examples 38 to 41
In the same way, the following compounds are prepared using the appropriate benzofuranone and cyanobenzaldehyde:
(Z) -3 '- (5-tetrazolyl) -2-benzylidene-5-methoxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 278-280 "C (decomposition),
(Z) -4 '- (5-tetrazolyl) -2-benzylidene-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 300 C (decomposition),
(Z) -4 '- (5-tetrazolyl) -2-benzylidene-5-methoxybenzofuran- 3 (2H) -one with a melting point of 268-270 "C (decomposition),
(Z) -3 '- (5-tetrazolyl) -2-benzylidene-5,7-dichlorobenzofuran3 (2H) -one with a melting point of 283-285 "C (decomposition).
Example 42
(Z) -3'- (5-tetrazolyl) -2-henzyhdene-5-ethylenenzofurnn-3 (2H) -one
3.4 g (0.02 mol) of 5-ethylbenzofuran-3 (2H) -one are dissolved [J.
Indian Chem. Soc. , 42, 20 (1965)] and 2.62 g (0.02 mol) of 3-cyanobenzaldehyde in 100 ml of dioxane and 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The yellow solution obtained is refluxed for 2 h. Upon cooling, yellow needles of (Z) -3'-cyano-2-benzylidenebenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 162 "C are formed which are removed by filtration. For 6 h 0.5 g (0.0018 mol) of the aurone and 1 g (0.086 mol) of trimethylsilyl azide in dimethylformamide are heated to reflux. The cooled solution is poured into ice and hydrochloric acid. .
Then, the suspension is heated to 70 ° C. for 30 min and, after cooling, the above-mentioned is separated by filtration. After chromatography, this oily yellow solid gives the compound under a melting point of 242-243 "C.
Example 43
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-5-carbomethoxy-6-aminobenzof uran- 3 (2H) -one
To 16 g (0.076 mol) of trifluoroacetic anhydride, 8 g (0.038 mol) of methyl 3-acetyl-4-hydroxy-6-aminobenzoate in 250 ml of dichloromethane are added and the solution obtained is stirred at temperature. room for 15 min. By evaporation, the pale yellow solution obtained gives 3-acetyl-4-acetoxy-6-trifluoroacetami methyl dobenzoate with a melting point of 130-131 "C.
While stirring rapidly, 17 g (0.076 mol) of copper II bromide are suspended in 300 ml of ethyl acetate. To this suspension, 11.5 g (0.038 mol) of the benzoate obtained above is added in the form of a solution in 200 ml of ethyl acetate, then the mixture is stirred and heated at reflux for 3 h. After cooling, by filtration, the pale green copper bromide thus formed is removed and the solution is evaporated to obtain a pale yellow solid which is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether (40-60 "C) to obtain methyl 3-bromacetyl-4-acetoxy-6-trifluoroacetamidobenzoate in the form of crystals with a melting point of 260-261 "C.
Then heated to 60 C 1.9 g (0.005 mol) of this compound and 0.75 g (0.005 mol) of 2-carboxybenzaldehyl in 100 ml of methanol. To the stirred solution is slowly added 0.6 g (0.0015 mol) of sodium hydroxide in 20 ml of water. For 3 h, the red solution thus obtained is refluxed, then poured into ice and 5M hydrochloric acid. By filtration, the
yellow solid thus formed and dissolved in an aqueous solution
sodium bicarbonate (10%) at 50 C. The pH of this is adjusted
solution at 7 and Amberlite IRA-401 resin is added under its
hydroxyl form. Then, the resin is separated by filtration and is
wash, first with water, then with glacial acetic acid.
By concentration, the acetic acid washing products give
the compound under heading in the form of bright yellow prisms with a melting point of 280 C (decomposition).
Example 44
(Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5, 7-dibromo-4-hydroxybenzof uran- 3 (2H) -one
88 g (0.4 mol) of finely ground copper II bromide are suspended in 200 ml of a 50:50 mixture of ethyl acetate and chloroform. 10 g (0.0657 mol) of 2,6-dihydroxyacetophenone in 20 ml of chloroform are added to the above suspension, which is stirred at reflux for 8 h with evolution of hydrogen bromide. After cooling, by filtration, the copper bromide I formed in the above reaction is separated and the solution is evaporated to dryness to obtain 3, 5-dibromo-2,6-dihydroxy-o-bromacetophenone from a melting point of 150 C.
For 15 min,
8.2 g (0.21 mol) of a) -bromacetophenone and 20 g of sodium acetate in 100 ml of 90% ethanol are refluxed. By cooling and after adding 100 ml of water, the yellow solution deposits a greenish solid which is recrystallized from a mixture of ethanol and water to obtain 5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3 (2H ) -one with a melting point of 185 C (decomposition).
Then, the benzofuran-3 (2H) -one is reacted with the 3-carboxybenzaldehyde by adopting the process described in Example 6 and the compound is obtained under the heading of a melting point> 300 C (decomposition) .
Examples 45 and 46
The following compounds are prepared by a process analogous to that of Example 44 and using the appropriate benzaldehyde:
(Z) -4'-carboxy-2-benzylidene-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point> 300 C (decomposition),
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidene-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 258-260 "C.
Example 47 (Z) -4 '- [(E) -2-carboxyvinyll-2-benzylidene-6-amino-5-cyanobenzofuran-3 (2H) -one
The 4-amino-5-cyano-2-hydroxyacetophenone is transformed (J.
C. S., Perkin I, 1979, 3, 677) into 4-trifluoracetamido-5-cyano-2hydroxyacetophenone (melting point: 214 C) by adopting the method described in Example 43.
This acetophenone is then subjected to a bromination using copper bromide II by the method described in Example 44 and 4-trifluoracetamido-5-cyano-2-hydroxybromacetophenone is obtained with a melting point of 202 C.
3.8 g (0.011 mol) of (o-bromacetophenone) are dissolved in 50 ml of ethanol and 10 g of excess sodium acetate are added with 10 ml of water. The mixture is then heated to reflux for 20 min and, after cooling, an orange solid is deposited which is recrystallized from a mixture of ethanol and water to obtain orange-colored plates of 6-amino-5-cyanobenzofuran-3 (2H) one d '' a melting point of 270 C (decomposition).
This benzofuranone is then reacted with (E) -4formylcinnamic acid by adopting the method described in Example 6; the title compound is thus obtained in the form of orange-colored crystals and a melting point> 300 C.
Example 48 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-cyclohexylbenzof uran-3 (2H) -one
For 3 hours, 88 g (0.5 mol) of 4-cyclohexylphenol and 39 g (0.5 mol) of acetyl chloride are heated to 1700 ° C. Then, the clear liquid thus formed is cooled to 100 ° C. and 133 g (1 mol) of aluminum chloride are added slowly. Then, the brown sticky oil is heated at 130 C for 5 h. After cooling, ice and hydrochloric acid are added, then the phenol is extracted with chloroform. This extract is then evaporated to dryness, then the residue is subjected to steam distillation to obtain 2-acetyl-4-cyclohexylphenol in the form of a clear oil.
This phenol is then reacted with copper II bromide by adopting the process described in Example 43. This reaction gives 2-bromacétyl-4-cyclohexylphenol in the form of a yellow oil. This oil is dissolved in 100 ml of ethanol and 44 g of sodium acetate and 20 ml of water are added.
This solution is then heated to reflux for 10 min, it is cooled and water is added to deposit a brown oil which is extracted with chloroform. By evaporation to dryness, the chloroform extract gives 5-cyclohexylbenzofuran-3 (2H) -one which is then reacted with 3-carboxybenzaldehyl by adopting the process of Example 6 to obtain the compound under heading in the form of yellow crystals with a melting point of 252-253 "C.
Example 49 (Z) -3 ', 4', 5'-trimethoxy-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) one
a) 126 g (0.65 mol) of methyl 4-acetoxybenzoate and 220 g (1.63 mol) of aluminum chloride are intimately mixed, the mixture thus formed is stirred and reacted at 160 ° C. process described by G. Dora et al. in Eur. J. Med. Chem. , 1978, 13, 33. The crude solid product obtained after acid treatment is stirred with a saturated sodium bicarbonate solution, then the mixture is filtered. The filtrate is carefully acidified to obtain 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid which is separated by filtration, which is washed with water and dried. Melting point: 232 C.
The insoluble solid from the above bicarbonate extraction is dissolved in a dilute 2N sodium hydroxide solution and carefully acidified with a 5N dilute hydrochloric solution to obtain methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate which , after filtration, washing with water and drying, has a melting point of 90-92 "C.
b) 24 g (0.133 mol) of 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid are dissolved in 400 ml of dioxane at 40 ° C. and, while stirring, 7.2 ml (0.14 mol) of bromine. The color fades and, after 45 min, the clear product is decanted from the insoluble material and evaporated to obtain a light straw-colored solid, namely 3-bromacetyl-4-hydroxybenzoic acid from a melting point of 226 C.
c) The product obtained under b is dissolved in a mixture of ethanol and water (350/70 ml), 30 g of sodium acetate are added and the solution is stirred at 60 ° C. for 10 min. The dark red-orange solution is cooled to 10 ° C., stirred and acidified carefully with a 5N hydrochloric acid solution. The bright yellow solution obtained is diluted with an equal volume of water and stored in a refrigerator overnight. By filtration, the yellow crystalline solid is separated, washed with cold water and dried to obtain 5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 204 "C (decomposition).
d) 3.56 g (0.02 mol) of 5-carboxybenzofuran-3 (2H) one and 3.94 g (0.02 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde are dissolved in 50 ml of hot dioxane, 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added, the mixture is stirred and heated moderately in a steam bath for 15 min. After cooling and adding an equal volume of water, by filtration, the yellow crystalline solid is separated, washed with water and dried. By recrystallization from glacial acetic acid, the compound is obtained under the heading of a melting point of 290 C.
Examples 50 to 60
The following compounds are prepared by a process analogous to that described in Example 49:
(Z) -2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 280 C,
(Z) -4'-chloro-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point above 3000 C,
(Z) -2'-chloro-4'-dimethylamino-2-benzylidene-5-carboxyben- zofuran-3 (2H) -one with a melting point of 275 C (decomposition),
(Z) -4'-butyl-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 252 C,
(Z) -4'-dimethylamino-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran3 (2H) -one with a melting point of 295 C,
(Z) -4'-methoxy-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) - one of a point
300 C melting,
(Z) -4 '- [(E) -2-carboxyvinyl] -2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point above 300 C,
(Z) -3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point above 300 C,
(Z) -4'-acetamido-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) - one with a melting point above 300 C,
(Z) -3'-trifluoromethyl-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran3 (2H) -one with a melting point of 264 C,
(Z) -3 '- (N-isopropylcarboxamido) -2-benzylidene-5-carboxy-benzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 300 C.
Example 61 5-Carboxy-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one
a) 21.1 g (0.094 mol) of 5-acetyl-2,4-dimethoxybenzoic acid (Ber. 41, 1607, 1908) in 200 μm of dioxane are stirred at ambient temperature and 5 ml are added dropwise (about 0.1 mol) of bromine. The bromine color gradually disappears over 30 min, then the mixture is moderately heated in a steam bath for 30 min, cooled and the dioxane is removed in vacuo. The solid product is treated with boiling ethyl acetate, filtered while hot and the filtrate is evaporated to give 5-bromacetyl-2,4-dimethoxybenzoic acid with a melting point of 236 C.
b) 21.6 g (0.071 mol) of the product obtained under a is stirred in 250 ml of dichloromethane, it is cooled in an ice bath and 25 ml of boron tribromide are added dropwise. The solution is then heated to reflux (water bath) for 4 h. The mixture is cooled and poured onto 1 kg of ice. After removal of the dichloromethane, the pink solid obtained is filtered off, washed with water, wrung dry and dissolved in a mixture of ethanol and water (200/80 ml).
25 g of sodium acetate are added and the solution is heated at 60 ° C. for 30 min. After cooling and removing the ethanol under vacuum, another 150 ml of water are added. The solution is cooled in an ice bath and, while stirring, a 5N hydrochloric acid solution is added dropwise at a pH of 2. After having been stored overnight in a refrigerator, by filtration, it is separated the pale yellow crystalline solid, washed with water and dried to obtain benzofuranone under the heading of a melting point of 216 C.
Example 62 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-carboxy-6-hydroxybenzof uran- 3 (2H) -one
5.82 g (0.03 mol) of 5-carboxy-6-hydroxybenzofuran3 (2H) -one are dissolved in 75 ml of dioxane, 4.5 g (0.03 mol) of 3carboxybenzaldehyde are added, then 15 ml of concentrated hydrochloric acid.
The solution is heated moderately in the steam bath for 30 min while stirring from time to time. The solid mixture is cooled, diluted with an equal volume of water and stored in a refrigerator for 1 h. The product is separated by filtration, washed with water and dried. By recrystallization from dimethylformamide, the desired compound is obtained with a melting point of 335 C (decomposition).
Examples 63 and 64
The following compounds are prepared by a process analogous to that described in Example 62:
(Z) -3'-carboxy-4-hydroxy-2-benzylidene-S-carboxy-6-hydroxy-benzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 332 C (decomposition),
(Z) -4 '- (tetrazol-5-yl) -2-benzylidene-5-carboxy-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 327-328 "C (decomposition).
Example 65
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldne-5-methoxycarboxybenzofurnn-3 (2H) - one
5.39 g (0.028 mol) of methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate are stirred in 200 ml of dioxane at a temperature of 40 ° C. and 1.5 ml of bromine is added dropwise. After 45 min, the colorless solution is evaporated to obtain a straw-colored oil which is dissolved in a mixture of ethanol and water (75/15 ml). 6 g of sodium acetate are added and the solution is stirred at room temperature for 5 min. The red solution is poured onto 100 g of ice and extracted with chloroform. By evaporation of the chloroform extract, 5-methoxycarbonylbenzofuran-3 (2H) one is obtained in the form of an orange red oil (65% purity at the nuclear magnetic resonance spectrum).
This product is immediately dissolved in 50 ml of dioxane, 4.5 g (0.03 mol) of 3-carboxybenzaldehyde are added, then 10 ml of hydrochloric acid. concentrated and then the solution is heated in a steam bath for 15 min. The same treatment is carried out as that described in example 49 with recrystallization from dimethylformamide to obtain the desired aurone with a melting point of 280 ° C.
Example 66
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldène-6-acetamtdobenzofuran-3 (2H) -one
a) 54.5 g (0.5 mol) of 3-aminophenol and 200 ml of acetic anhydride are stirred, then the mixture is heated in a steam bath for 2 h. The straw-colored liquid is evaporated under vacuum to obtain a viscous oil which is heated to a temperature of 110 to 120 C by gradually adding 170 g (1.27 mol) of aluminum chloride with stirring. After 30 min, the solid product is cooled a little and it is decomposed carefully with a mixture of ice and water (about 500 g), then with 200 ml of concentrated hydrochloric acid, while stirring well and heating slightly. vapor bath.
While cooling, the crystalline solid is filtered off, washed with water and dried to obtain the desired compound, namely 2-hydroxy-4-acetamidoacetophenone with a melting point of 140 C.
b) 14 g (0.072 mol) of the product obtained under a are dissolved in 300 ml of methyl acetate and the solution thus obtained is added to a stirred suspension of 32 g (0.143 mol) of copper bromide II in 100 mol ethyl acetate. The mixture is heated to reflux for 4 h, then it is filtered hot and the filtrate is evaporated under vacuum to obtain an oil which crystallizes. This solid is transformed into benzofuranone which is reacted with 3-carboxybenzaldehyde (as described in Example 65). However, during this reaction, the product is partially deacylated and subjected to a further reaction with 20 ml of acetic anhydride under reflux conditions to convert it into a fully acetylated compound.
This reaction mixture is poured onto 100 g of ice and the excess acetic anhydride is hydrolyzed. By filtration, the solid obtained is separated and it is recrystallized from a mixture of glacial acetic acid and water (50% by volume / volume) to obtain (Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-6- acetamidobenzofuran-3 (2H) -one with a melting point of 305 C (decomposition).
Example 67
(Z) -4'-chloro-2-benzylidene-5-n-butoxyearbonylbenzofuran-3 (2H)
one
3 g (0.01 mol) of (Z) -4'-chloro-2-benzylidene-5-carboxybenzofuran-3 (2H) -one are suspended in 50 ml of n-butanol, 1 is added dropwise , 5 ml of concentrated sulfuric acid while stirring, then the mixture is heated to reflux for 5 h. Upon cooling, the yellow solution obtained deposits downy yellow crystals into needles of the desired n-butyl ester. The crystals are separated by filtration, washed with cold n-butanol, then with diethyl ether and finally dried; melting point: 154 "C.
Example 68
(E) -4'-chloro-2-benzylldêne-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3 (2H) - one
1 g of (Z) -4'-chloro-2-benzylidene-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3 (2H) -one is dissolved in 800 ml of benzene and the solution thus obtained is irradiated for 15 h in a photochemical reactor
Hanovia of 11. The solution is evaporated under vacuum to obtain 1 g of a solid with a melting point of about 130 and in which the ratio between the (E) / (Z) isomers is 75/25 (over the basis of the nuclear magnetic resonance spectrum and high pressure liquid chromatography).
500 mg of this solid is subjected to chromatography in a column of Sorbsil silica gel (200 g) using benzene as the developing solvent, then the fractions containing the faster-moving isomer (E) are collected. These fractions are combined and evaporated to obtain a yellow crystalline solid; yield: 350 mg of a product with a melting point of 142 "C and having a ratio of 88/12 between the (E) / (Z) isomers.
200 mg of this solid are recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether (40-60 "C) (1/3 by volume / volume) to obtain 130 mg of a crystalline solid with a melting point of 142 "C and having a ratio of 92.5 / 7.5 between the (E) / (Z) isomers.
The formulations below are prepared using, as active ingredient, the compound (Z) -3'-carboxy-2-benzylidene-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one and analogous formulations can also be prepared with d other solid compounds of the invention.
Example 69
Hard capsules are prepared using the following ingredients
Amount (mg / capsule)
Active compound 250
Dried starch 200
Magnesium stearate 10
The above ingredients are mixed and hard capsules are filled with the resulting mixture.
Example 70
A formulation for tablets is prepared using the following ingredients:
Amount (mg / tablet)
Active compound 250
400 microcrystalline cellulose
Smoked silicon dioxide 10
Stearic acid 5
These components are mixed and then pressed to form tablets.
Example 71
An aerosol solution containing the following components is prepared:
% in weight
Active ingredient 0.25
Ethanol 29.75
Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 70
The active compound is mixed with ethanol and the resulting mixture is added to propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then loaded into a stainless steel container and further diluted with a metered amount of propellant.
Next, the valve units are fitted to the container.
Example 72
A suppository formulation containing 200 mg of the compound is prepared using the following ingredients:
mg
Active compound 200
Polyethylene glycol 1000 750
Polyethylene glycol 4000 250
The active compound is mixed in the molten glycolic bases, then the mixture is poured into suitable molds for suppositories in order to obtain the active filling weight.
Example 73
An ointment of the following formulation is prepared:
Active compound 1% by weight
White soft paraffin, to complete 100%.
The active compound is added to the molten paraffin, then the mixture is allowed to cool.