DE1913742A1 - Tertiary aliphatic amino acids - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) . CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SWITZERLAND) .

Case SU 511/1-3/B/E 19 f 37 A 2Case SU 511 / 1-3 / B / E 19 f 37 A 2

DeutschlandGermany

Tertiäre aliphatische Aminosäuren. ·Tertiary aliphatic amino acids. ·

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von a-(tert.-Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren der Formel ■The present invention relates to the preparation of a- (tert-aminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of Formula ■

Ή—Hi—C—0—OH (I) , Ή— Hi — C — 0 — OH (I),

worin R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, Rp Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischenwherein R represents hydrogen or a lower alkyl group, Rp is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical

oder cycloaliphatischen Charakters _s vie eine Niederalkyl-, . Nisderalkenyl~₅ Cycloalkyl-, Cycloalkenyl·-, Cycloalkyl -nieder alkyl- oder -CycloaPfwil'-nisiei^iJkylgruppe beaau-'et^ -i% -einenor cycloaliphatic character _s vie a lower alkyl,. Nisderalkenyl ~ ₅ cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloaPfwil'-nisiei ^ iJkylgruppe beaau-'et ^ -i% -ein

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ORIGINALORIGINAL

Phenylenrest darstellt, R^ für eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy r-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl- oder Amino-niederalkylgruppe steht und Ru einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Charakters, wie eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-., Cycloalkenyl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkylgruppe,bedeutet, wobei in einer tert.-Aminogruppe der Formel Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit der Massgabe, dass R„, R^ und Rj, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder funktionellen Säure- oder Aminoderivaten davon. ·Represents phenylene radical, R ^ stands for a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy r-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or amino-lower alkyl group and Ru is an optionally substituted hydrocarbon radical of aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic character, such as lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy -lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl., Cycloalkenyl-lower alkyl or aryl-lower alkyl group, where in a tert-amino group of the formula heteroatoms are separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms , with the proviso that R ", R ^ and Rj, together contain at least 3 carbon atoms, or functional acid or amino derivatives thereof. ·

Der Ausdruck "nieder", wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu J_s vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.The term "lower", when used above, as follows, together with organic radicals, groups or compounds, means that these radicals, groups and compounds contain up to J _s, preferably up to 4 carbon atoms.

Eine Niederalkylgruppe R bis Ru ist z.B. eine Methyl-, Aethyl», n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylgruppe.. Ein Niederalkenyl· rest ist z.B. ein Vinyl-, Alkyl-, Methallyl-, 3_-Butenyl--odee 1-Pentenylrest. _; A lower alkyl group R to Ru is, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-Hexyl, isohexyl, n-heptyl or isoheptyl group .. A lower alkenyl radical is, for example, a vinyl, alkyl, methallyl, 3-butenyl or 1-pentenyl radical. _;

Ein Niederalkoxy-niederalkylrest R, oder R₂, ist z.B. eine 2-Methoxy-, 2-Aethoxy-, 2-n-Propyloxy- oder 2-Isopropyloxy-äthylgruppe oder -propylgruppe oder eine 3-Methoxy— oder 3-Aethoxypropyl- oder 4-Methoxybutylgruppe.A lower alkoxy-lower alkyl radical R or R ₂ is, for example, a 2-methoxy, 2-ethoxy, 2-n-propyloxy or 2-isopropyloxy-ethyl group or -propyl group or a 3-methoxy- or 3-ethoxypropyl or 4-methoxybutyl group.

Eine Amino-niederalkylgruppe R-, ist z.B. eine Aminoniederalkyl-, Niederalkylamino-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-,, Monoazaniederalkylenamino-niederalkyl-, Monooxa-niederalkylenaminoniederalkyl- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylgruppe, wie die u)-Amino-, u)-Aethylamino-, tJ-Dimethylamino-, u>-Pyrrolidino-, U-Piperidino-, uJ-Piperazino-, ς,ί-4-Methylpiperazino-, uz-Morphoüno- oder uJ-Thiomorpholino-äthylgruppe, -propylgruppe oder -butylgruppe.An amino-lower alkyl group R- is, for example, an amino-lower alkyl, Lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, Niederalkylenamino-lower alkyl- ,, Monoazaniederalkylenamino-lower alkyl-, Monooxa-lower alkyleneamino-lower alkyl or Monothia-lower alkylenamino-lower alkyl, like the u) -amino-, u) -ethylamino-, tJ-dimethylamino-, u> -pyrrolidino-, U-piperidino-, uJ-piperazino-, ς, ί-4-methylpiperazino-, uz-Morphoüno- or uJ-Thiomorpholino-ethyl group, propyl group or butyl group.

Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe R₂oder R₂, weist vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatöme auf und ist gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclo-, hexyl- oder Cycloheptylreste, die gegebenenfalls bis zu 4 Methylgruppen als Substituenten enthalten können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylreste, die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylgruppen als Substituenten aufweisen können. Eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe Rp oder R₂, stellt eine der obgenannten NiederalkylgruppenA cycloalkyl or cycloalkenyl group R ₂ or R ₂ preferably has 3-7 ring carbon atoms and is optionally substituted by up to 4 lower alkyl groups. Such radicals are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo, hexyl or cycloheptyl radicals, which can optionally contain up to 4 methyl groups as substituents, and 2-cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, or 1-, 2- or 3-cyclohexenyl radicals, which can optionally have up to 4, preferably up to 2, methyl groups as substituents. A cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group Rp or R ₂ represents one of the above-mentioned lower alkyl groups

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dar, die vorzugsweise bis zu k Kohlenstoffatorae enthalten und die in irgendeiner zur Substitution geeigneten Stellung, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, einen der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste enthalten. Solche Gruppen sind z.B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen. which preferably contain up to k carbon atoms and which contain one of the above-mentioned cycloalkyl or cycloalkenyl radicals in any position suitable for substitution, preferably on the terminal carbon atom. Such groups are, for example, cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl or 3-cyclopentenylmethyl groups.

Der Phenylenrest Ph, welcher die tert.-Aminogruppe der Formel· (R^) (Rj, )N- in 2- oder vorzugsweise in 3-Stellung, vor allem aber in 4-Stellung enthält, ist unsubstituiert oder kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder mehrere, vorzugsweise eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Dies sind u.a. Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Pröpyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylreste, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise eine weitere Gruppe der Formel (R^.) (R^)N-, wie Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamine-, N-AethyI-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino- oder Diisobutylaminogruppen, Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, fernerThe phenylene radical Ph, which is the tertiary amino group of the formula (R ^) (Rj,) N- in the 2- or preferably in the 3-position, but mainly contains in the 4-position, is unsubstituted or can optionally in the other positions one or more, preferably one or two, the same or different Carry substituents. These include lower alkyl, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl or isobutyl radicals, free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, e.g. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, Lower alkyl mercapto, e.g. methyl mercapto or ethyl mercapto groups, or halogen, e.g. fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, preferably another group of the formula (R ^.) (R ^) N-, such as di-lower alkylamino-, e.g. Dimethylamine-, N-EthyI-N-methylamino-, Diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, Di-n-butylamino or diisobutylamino groups, lower alkanoylamino, e.g. acetylamino or pivaloylamino groups, furthermore

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freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl-carbamoyl-, z.B. Dimethylcarbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Garbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Sulfo-, wie Niederalkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl- oder Aethylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoyl-, z.B. Dimethy1sulfaraoylgruppen.free or functionally modified carboxy groups, such as cyano, Carbamoyl-, di-lower alkyl-carbamoyl-, e.g. dimethylcarbamoyl-, as well as carbo-lower alkoxy, e.g. carbo-methoxy or carbethoxy groups, or free or functionally modified sulfo, such as lower alkylsulfonyl, e.g. methylsulfonyl or ethylsulfonyl, Sulphamoyl or di-lower alkyl-sulphamoyl, e.g. dimethylsulpharaoyl groups.

Der Phenylenrest Ph steht vorzugsweise für den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, sowie einen (Niederalkyl)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Mono- oder Dihalogen)-1,3-Phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Trifluormethyl)-1.»3-Phenylen-- oder -1,4-phenylenrest, einen (Amino)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, oder einen (Diniederalkyl-amino) -1,3 -phenyl en- oder -1,4-phenylenrest..The phenylene radical Ph preferably represents the 1,3- or 1,4-phenylene radical, as well as a (lower alkyl) -1,3-phenylene- or -1,4-phenylene radical, a (lower alkoxy) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, a (mono- or dihalogen) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, a (trifluoromethyl) -1. »3-phenylene-- or -1,4-phenylene radical, an (amino) -1,3-phenylene- or -1,4-phenylene radical, or a (di-lower alkyl-amino) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical ..

Eine Aryl-niederalkylgruppe R^. ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkylgruppe, in welcher der aromatische Rest die oben"für den Rest Ph erwähn ten Substituenten aufweisen kann und der Niederalkylrest vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt sind Phenyl-(CH ) -gruppen, worin der Phenylrest z.B. die für den Rest Ph oben gegebenen Substituenten aufweisen kann und η für eine ganze Zahl von i-4 steht.An aryl-lower alkyl group R ^. is preferably an optionally substituted phenyl-lower alkyl group in which the aromatic radical can have the substituents mentioned above for the radical Ph and the lower alkyl radical preferably contains up to 4 carbon atoms. Preferred are phenyl (CH) groups in which the phenyl radical For example, it can have the substituents given above for the radical Ph and η stands for an integer from i-4.

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Im Hinblick auf das oben Gesagte bedeutet die tertiäre Aminogruppe der Formel (R^)(R₂I)N- z.B. eine N-(Nlederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-nieder alkyl-,, Niederalkoxyniederalkyl-, Amino-niederalkyl-, Niederalkylamino-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niederalkylenamino-niederalkyl-,. Monooxaniederalkylenamino-niederalkyl- oder Monothia-niederalkylen-In view of the above, the tertiary amino group of the formula (R ^) (R ₂ I) N- means, for example, N- (N-leather alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino) -lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino-lower alkyl, monoaza-lower alkylenamino-lower alkyl, Monooxaniederalkylenamino-lower alkyl or monothia-lower alkylene

niederalkyl) N- (Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-nie-.lower alkyl) N- (lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-nie-.

deralkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl)-amino, worin cycloaliphatische Reste 3-7 Ringglieder aufweisen und ein Phenylrest z.B. die für den Rest Ph angegebenen Substituenten aufweisen kann, wie N-(Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxy-äthyl-, 3-Aminopropyl-, 2-Aethylamino-äthyl-, 3-Dimethylamino-propyl—, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperazinoäthyl- oder 2-Morpholinoäthyl)-N-(Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Cyclopentenyl-, 2-Cyclohexenyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 3-Cyclopentenylmethyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Tolylmethyl-, Anisylmethyl-, Chlorphenyl-äthyl-, Trifluormethyl-benzyl-, Aminophenyl-äthyl- oder Dimethylamino-benzyl)-aminogruppe.deralkyl, lower alkoxy-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkyl) amino, in which cycloaliphatic radicals have 3-7 ring members and a phenyl radical has, for example, the substituents indicated for the radical Ph may have, such as N- (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl, methallyl, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, 2 -Aethylamino-ethyl-, 3-dimethylamino-propyl-, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperazinoethyl or 2-morpholinoethyl) -N- (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl, methallyl) , 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 3-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 3-cyclopentenylmethyl, benzyl , 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, tolylmethyl, anisylmethyl, chlorophenylethyl, trifluoromethylbenzyl, aminophenylethyl or dimethylaminobenzyl) amino group.

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Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin die cycloaliphatischen Gruppen 3-7 Ringglieder enthalten, Aryl- oder Aralkyl-, z.B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph gegebenenrSmbstituenten aufweisen können, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.B." Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, oder tert.-Amino-nrederalkylester^ worin die tert.,-Aminogruppe z.B. für eine Diniederalkylamino-, wie Dirnethylamino- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenamino-, wie Pyrrolidino- oder Piperidino-,, oder eine Monoaza-niederalkylen-, Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylen-amino-, wie Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z.B. 4-Methyl-piperazino- oder 4-Aethylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht. In den obigen veresternden Gnppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.Functional derivatives of the acids of the formula I are primarily their esters, such as lower alkyl or lower alkenyl esters, Cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl esters, in which the cycloaliphatic groups contain 3-7 ring members, aryl or aralkyl, e.g. phenyl or phenyl lower alkyl esters, in which the aromatic radicals can have, for example, the substituents given for the group Ph, free or etherified Hydroxy-lower alkyl, e.g. "lower alkoxy-lower alkyl" or cycloalkoxy-lower alkyl esters, in which the cycloalkyl radical contains 3-7 ring members, or tert-amino-lower alkyl esters ^ wherein the tert., - amino group e.g. for a di-lower alkylamino, like dirnethylamino or diethylamino, a lower alkylenamino, such as pyrrolidino or piperidino ,, or a monoaza-lower alkylene, Monooxa-lower alkylene or Monothia-lower alkylene-amino, such as piperazino, 4-lower alkyl piperazino, e.g. 4-methyl piperazino or 4-Aethylpiperazino-, or Morpholino- or thiomorpholino group. In the above esterifying groups the groups preferably have the above meaning; if one of them contains heteroatoms, then are these from each other and from the oxygen atom of the carboxy group by at least 2, primarily by 2-3 carbon atoms separated.

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Weitere funktioneile Derivate der Säuren der Formel I sind.z.B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-amide, worin die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten aufweisen können,, monocyelische Niederalkylenamide oder Monoazaniederalkylen-, Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamide, ferner die entsprechenden Thioamide, gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren), oder Nitrile, sowie Ammonium- oder Metallsalze.Further functional derivatives of the acids of the formula I are e.g. optionally substituted amides or Thioamides, such as mono-lower alkyl or di-lower alkyl amides, Phenyl- or phenyl-lower alkyl-amides, in which the aromatic Radicals, for example, have the substituents given for the group Ph can ,, monocyclic lower alkylenamides or monoazaniederalkylen-, Monooxa-lower alkylene or Monothia-lower alkylene amides, also the corresponding thioamides, optionally substituted hydroxyamides (hydroxamic acids), or nitriles, as well as ammonium or metal salts.

Aminoderivate sind N-Oxyde, Niederalkyl- oder Phenyl -niederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen, in welchen der aromatische Ring z.B. die für den Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, oder Säureadditionssalze.Amino derivatives are N-oxides, lower alkyl or phenyl -lower alkyl quaternary ammonium compounds, in which the aromatic ring is e.g. May contain substituents, or acid addition salts.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf; die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z.B. von Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. & Med., Bd. Ill, S. 544 (1962), beschriebenen Versuehsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwaThe compounds of the present invention have valuable pharmacological, especially anti-inflammatory Properties on; based on animal experiments, preferably using mammals, such as rats, as test animals, can be proven. According to e.g. by Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. & Med., Vol. Ill, p. 544 (1962), Test method described are the compounds of the present Invention in the form of aqueous solutions or suspensions with the help of gastric tubes to adult, male and female rats at daily doses of from about 0.0001 to about

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0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht.- Etwa eine Stunde später wird 0;0β ml einer 1%-igen wässrigen Lösung von Carrageenin in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der antiinflammatorischeii Wirkung der Versuchsverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.025 g / kg. About one hour later, 0; 0β ml of a 1% aqueous solution of carrageenin is injected into the left hind paw of the test animal. After 3 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw. The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a measure of the anti-inflammatory effect of the test compounds. The compounds of the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, and as intermediates in the preparation of other valuable, especially pharmacologically active compounds.

Diejenigen Verbindungen der Formel.1 werden in erster Linie im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften bevorzugt, in welcher R₁ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R„ für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7-gliedrige-Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet^ Ph einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, _t Niederalkoxy-,, Nlederälkylmercapto-,, Trifludrmethyl=*,.. üfi^ro-,Those compounds of formula 1 are primarily preferred with regard to their anti-inflammatory properties in which R _{1 represents} hydrogen or a lower alkyl group, R "represents hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl group, a 3-7-membered cycloalkyl or cycloalkenyl group stands, as well as a cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, ^ Ph denotes an optionally substituted by 1 to 2 lower alkyl, hydroxy, mercapto, _t lower alkoxy ,, Nlederälkylmercapto ,, Trifludrmethyl = *, .. üfi ^ ro-,

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Amino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-, SuI-famoyl- oder Diniederalkyi-sulfamoylgruppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel (R-^)(Ru)N-, wie Diniederalkylaminogruppen, substituierten Phenylenrest darstellt, R^ eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Amino-niederalkyl-, Niederalkylamino-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niederalkylenamino-niederalkyl-, Monooxaniederalkylenamino-niederalkyl- oder Monothia-niederalkylenniederalkylgruppe bedeutet, und R₂^ eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkenyl -niederalkyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe darstellt, worin cycloaliphatische Reste 3-7 Ringglieder enthalten und ein Phenylrest z.B. die für den Rest Ph angegebenen Substituenten aufweisen können, wobei in einer (R^.) (R₂,)N-Gruppe Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens 2- Kohlenstoffatome getrennt sind, mit der Massgabe, dass die Reste Rp, R^ und R₂, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen, ferner die Niederalkyl- oder Niederalkenylester, 3-7-ringgliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester_a Phenyl- oder Phenylniederalkylester, in welchen der aromatische Rest z.B« durchAmino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkyl-carbamoyl, sulfo, lower alkylsulfonyl, sulfamoyl or di-lower alkyl sulfamoyl groups or halogen atoms or groups of the formula (R - ^) (Ru) N- , such as di-lower alkylamino groups, substituted phenylene radical, R ^ is a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino-lower alkyl, monoaza-lower alkyleneamino-lower alkyl -, Monooxaniederalkylenamino-lower alkyl or monothia-lower alkylene-lower alkyl group, and R ₂ ^ a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkyl or phenyl -Lower alkyl group in which cycloaliphatic radicals contain 3-7 ring members and a phenyl radical can have, for example, the substituents specified for the radical Ph, where in one (R ^.) (R ₂ ,) N group heteroatoms are separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, with the proviso that the radicals Rp, R ^ and R ₂ together have at least 3 carbon atoms, furthermore the lower alkyl or lower alkenyl esters, 3-7 ring-membered cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl esters _a phenyl or phenyl lower alkyl ester, in which the aromatic radical, for example, «through

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die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl·-, Niederal·kyl·enamino-niederalkyl-, Monoaza-niederal·kyl·enamino-niederal·kyl·-, Monooxaniederal·kyl·enaminö-niederal·kyl- oder Monothia-niederaikylenamino-niederalkylester, worin zwei Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise 2 Kohienstoffatome voneinander getrennt ä sind, ferner ihre Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylamide, Niederalkylenamide, Phenyl- oder. Phenyl-niederalkylamide, worin die aromatischen Gruppen z.B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Morpho^de, ι Thioamide, Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl·-thioamide, Niederaikyl·enthioamxde, Phenyl·- oder Phenyl·-niederaikyl·- thioamide, worin die aromatischen Gruppen z.B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten könnaj oder Thiomorphoiide, sowie Hydroxamsäuren, N-Oxyde, Niederaikyl·- oder (|the substituents given for the group Ph may be substituted, or hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkyleneamino-lower alkyl, monoaza-lower alkyleneamino-lower alkyl , Monooxaniederal kyl · · · niederal enaminö-alkyl- or Monothia-niederaikylenamino-lower alkyl, wherein two heteroatoms by at least 1, 2 Kohienstoffatome ä are preferably separated from each other, also their amides, or Mononiederalkyl- Diniederalkylamide, Niederalkylenamide, phenyl or. Phenyl-lower alkylamides, in which the aromatic groups can contain, for example, the substituents given for the radical Ph, or morpho ^ de, ι thioamides, mono-lower alkyl or di-lower alkyl thioamides, Niederaikyl - thioamides, in which the aromatic groups contain, for example, the substituents given for the radical Ph or thiomorphoids, as well as hydroxamic acids, N-oxides, lower alkyl · or (|

Phenyl·-niederaikyl·-quaternäre Ammoniumverbindungen, worin der aromatische Rest zj.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten enthaiten kann, oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Saize von sonnen Verbindungen. Besonders wertvoll, in erster Linie wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen "der Formel· I, worin a) R, Wasserstoff oder eine Niederaikyl·- gruppe darstel·^, R_? für Wasserstoff, eine Niederaikyl·- oderPhenyl-lower alkyl-quaternary ammonium compounds, in which the aromatic radical zj.B. may contain the substituents given for the group Ph, or the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of solar compounds. Particularly valuable, primarily because of their anti-inflammatory properties, are the compounds "of the formula I, in which a) represents R, hydrogen or a lower alkyl group, R _? For hydrogen, a lower alkyl or

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eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Nied.eralkylgru.ppen substituierte, 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, (Niederalkyl)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Niederalkoxy)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Halogen)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Trifluormethyl)-l,3-phenylen- oder '-1,'4-phenylenrest·, oder (Dinieder alkyl amino) -1,3 -Phenyl en- oder -1,4-phenylenrest darstellt, FL eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkylgruppe bedeutet und R^ eine gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederalkylreste substituierte , 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, worin Phenyl die für den obgenannten Rest Ph angegebenen Substituenten aufweisen kann, oder worin b) R, für Wasserstoff,oder eine Niederalkylgruppe steht, R„ eine gegebenenfalls bis zu zwei Niederalkylreste aufweisende, 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe darstellt und jeder der Reste R,' und R₂, für eine Niederalkylgruppe steht und Ph die unter a) gegebene Bedeutung hat, oder worin c) R für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht und jeder der Reste Rp, R₇. und R₂. für einen Niederalkylrest steht und Ph die unter a) gegebene Bedeutung hat, oder Niederalkylester, Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen. a 3-7-membered cycloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl groups, Ph is a 1,3- or 1,4-phenylene radical, (lower alkyl) -l, 3-phenylene- or -1,4- phenylene radical, (lower alkoxy) -l, 3-phenylene or -1,4-phenylene radical, (halogen) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, (trifluoromethyl) -l, 3-phenylene or ' -1, '4-phenylene radical, or (di-lower alkyl amino) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, FL represents a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl or lower alkoxy-lower alkyl group and R ^ a 3-7-membered cycloalkyl group optionally substituted by one or two lower alkyl radicals or a phenyl-lower alkyl group, in which phenyl can have the substituents indicated for the above-mentioned radical Ph, or in which b) R represents hydrogen or a lower alkyl group, R "represents a 3-7-membered cycloalkyl group which may have up to two _{lower alkyl radicals, and each of the radicals R 1 and R 2 represents} a lower a alkyl group and Ph has the meaning given under a), or in which c) R is hydrogen or a lower alkyl group and each of the radicals Rp, R ₇ . and R ₂ . stands for a lower alkyl radical and Ph has the meaning given under a), or lower alkyl esters, amides, mono-lower alkyl or di-lower alkyl amides, or ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts or pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts of such compounds.

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Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der FormelParticularly noteworthy for their anti-inflammatory properties Properties are compounds of the formula

(Ia)(Ia)

worin a) R' ein Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder'eine unsubstituierte,3-6-gliedrige Cycloalkyigruppe bedeutet und Rwherein a) R 'is a hydrogen, a lower alkyl or an unsubstituted, 3-6-membered one Cycloalkyl group means and R

Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,und Ri für eine Niederalkyl- und Ri für eine unsubstituierte, 3-6-gliedrige Cycloalkyigruppe oder eine Benzylgruppe stehen, oder worin b) R* eine unsubstituierte, j)-6-gliedrlge CycloalkyigruppeHydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl group or represents a halogen atom, and Ri represents one Lower alkyl and Ri for an unsubstituted, 3-6-membered one Cycloalkyl group or a benzyl group, or in which b) R * is an unsubstituted, j) -6-membered cycloalkyl group

darstellt, R die unter a) gegebene Bedeutung hat und jeder arepresents, R has the meaning given under a) and each a

der Reste R' und Ri eine Niederalkylgruppe darstellt, oder worin c) jede, der Gruppen Rp, R *^: und Ri für eine Niederalkyl-. gruppe- steht, und R .die unter* a) gegebene Bedeutung hat, oder die Niederalkylelster, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren,,, nicht-toxischen Säureadditionssalz.e davon. · -· '"■■" '■■"- "^ ■""■■· -· Besonders, wertvoll im 'Hinblick auf ihre anti-the radicals R 'and Ri represents a lower alkyl group, or in which c) each of the groups Rp, R * ^: and Ri represents a lower alkyl group. group, and R. has the meaning given under * a), or the lower alkyl esters, ammonium salts, alkali metal salts or pharmaceutically acceptable ,,, non-toxic acid addition salts thereof. · - · '"■■"' ■■ "-" ^ ■ "" ■■ · - · Particularly, valuable in terms of their anti-

inflammatorischen Eigensc-hafteh"--siⁱnä-^;V-erbindungen der Formdl Ia, worin a.) ■-Ri.-Was-serstaff^'cxd.er.-ölMe-'iyieth-yl^'-Äethyl- oder Cyclo-inflammatory properties - si ⁱ Nä- ^; connections of the formdl Ia, in which a.) ■ -Ri.-Was-serstaff ^ 'cxd.er.-ÖlMe-'iyieth-yl ^' - ethyl or Cyclo-

propylgruppe darstellt, R für Wasserstoff oder ein Chloratomrepresents propyl group, R represents hydrogen or a chlorine atom

elel

steht, R.! eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet und Ri den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellt, oder worinstands, R.! denotes a methyl or ethyl group and Ri represents the cyclopentyl or cyclohexyl radical, or in which

b) Ri für den Cyclopropylrest steht, R für Wasserstoff oder £- · ab) Ri stands for the cyclopropyl radical, R for hydrogen or £ - a

ein Chloratom steht und jede der Gruppen R' und Ri einen Methyl- oder Aethylrest darstellen, oder worin c) jeder der Reste R', Ri und Rl eine Methyl- oder Aethylgruppe·bedeuten und R für Wasserstoff steht, oder die Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nioht-toxischen Säureadditionssalze davon.represents a chlorine atom and each of the groups R 'and Ri represent a methyl or ethyl radical, or in which c) each of the radicals R', Ri and Rl represent a methyl or ethyl group and R represents hydrogen, or the methyl or ethyl esters , Ammonium or alkali metal salts or the pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man a) in einer Verbindung der FormelThe compounds of the present invention can be prepared by methods known per se, for example by one a) in a compound of the formula

^R4 ■■' ^R 4 ■■ '

(II)(II)

worin X einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(R_p)-C(=O)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X-. in letztere überführt, oder b) in einer Verbindung der Formelwherein X represents a radical which can be converted into the free or functionally modified grouping of the formula -C (R) (R _p ) -C (= O) -OH, the radical X-. converted into the latter, or b) in a compound of the formula

X₂-Ph-C-C-OH (III) . , .. ,. ₍ X ₂ -Ph-CC-OH (III). , ..,. ₍

R₂
U σ σ η I / I /4 ι .R ₂
U σ σ η I / I / 4 ι.

ι oder in einem funktioneilen Säurederivat davon, worin X_ | einen in die Gruppe der Formel (R^HR^N- über führ baren Rest darstellt, den Rest Xp in letztere überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.ι or in a functional acid derivative thereof, wherein X_ | a radical which can be converted into the group of the formula (R ^ HR ^ N- represents, the remainder Xp is converted into the latter, and, if desired, converting a compound obtained into another compound of the invention.

Der Rest X₁ stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R)(Rp)-Y₁ dar, worin Y, ein Alkalimetall, z.B. Lithium,, Natrium- oder Kalium, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine reaktionsfähige,verätherte oder veresterte Hydroxygruppen z.B. eine Niederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure,-insbesondere eine Halogenwasserstoff-,.z.B. Salz- oder Bromwas-. serstoffsäure, oder eine Schwefelsäure, oder eine organische SuIfonsäure,wie eine Niederalkansulfon- oder Phenylsulfön-, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Ein solches Ausgangsmaterial wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder der Ameisensäure umgesetzt, wobei höchstens einer der Reaktionsteilnehmer ein Metallatom enthält. Die Metall- oder Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem Carbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diathylthiocarbonat, einem Halogenameisensäureester> z.B. Chlorameisensäure-äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2- , The radical X ₁ represents, for example, a radical of the formula -C (R) (Rp) -Y ₁ , in which Y, an alkali metal, for example lithium , sodium or potassium, a halogenomagnesium group or a reactive, etherified or esterified hydroxyl group, for example a Lower alkoxy group or a group formed by a strong mineral acid, in particular a hydrogen halide, for example salt or bromine. Hydrogen acid, or a sulfuric acid, or an organic sulfonic acid, such as a lower alkanesulfonic or phenyl sulfonic, for example methanesulfonic, ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid, is an esterified hydroxyl group. Such a starting material is reacted with a reactive derivative of carbonic acid or formic acid, with at most one of the reactants containing a metal atom. The metal or Grignard compounds can be reacted with any suitable, metal-free derivative of carbonic or formic acid, preferably with carbon dioxide or carbon disulfide, but also with a carbonate, e.g. diethyl carbonate or diethyl thiocarbonate, a haloformate> e.g. ethyl chloroformate, tert-butyl ester , -allylester, -2- ,

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methoxyäthylester, -3-chlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit · ' einem Carbamoylhalogenid, z.B. Diäthylcarbamoylchlorid. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindung wird vorzugsweise 'mit einem Metall-., wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, umgesetzt.methoxyethyl ester, -3-chloropropyl ester, phenyl ester or benzyl ester, with a cyanogen halide, e.g. cyanogen bromide, or with a carbamoyl halide, e.g. diethylcarbamoyl chloride. One reactive esterified hydroxy compound is preferred 'with a metal, such as an alkali metal, e.g. sodium or Potassium cyanide, implemented.

Der Rest X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R. )(Rp)-Yp stehen, worin Y_p eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Borylmethylgruppe, eine Formylgruppe, eine l-Niederalkenyl-\ oder Niederalkenoylgruppe, oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt; >in solchen Ausgangsstoffen kann Yp nach an sich bekannten Austausch-, Oxydations- oder Decarbonylierungsmethoden in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe Yp, z.B. die Trimethylammonlumgruppe, kann beim Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe er-setzt werden. Die anderen Gruppen Yp können z.B. unter Verwendung von Wasser- · stoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetallchromaten oder -permanganaten, Chrom-VI- oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, oder Quecksilber-II-, Mangan-IV- oder Silberoxyden, je nach Reagens in säfei. oder in alkalischem Medium, in Carboxygruppen überführt werden. Decarbonylierung einer Carboxycarbonylgruppe Yp wird vorzugsweise pyrolytisch, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen. 909841/1743 ·The radical X in a starting material of the formula II can also represent the grouping of the formula -C (R.) (Rp) -Yp, in which Y _{p is} an ammonium group, a hydroxymethyl or borylmethyl group, a formyl group, a l-lower alkenyl group \ represents or lower alkenoyl group, or a carboxycarbonyl group; > In such starting materials, Yp can be converted into a carboxy group using known exchange, oxidation or decarbonylation methods. An ammonium group Yp, for example the trimethylammonium group, can be replaced by a cyano group when the starting material is treated with a metal, such as an alkali metal, for example potassium cyanide. The other groups Yp can, for example, using hydrogen peroxide, heavy metal salts or oxides, for example alkali metal chromates or permanganates, chromium VI or copper (II) salts, for example halides or sulphates, or mercury (II), manganese -IV- or silver oxides, depending on the reagent in safe. or in an alkaline medium, converted into carboxy groups. Decarbonylation of a carboxycarbonyl group Yp is preferably carried out pyrolytically, advantageously in the presence of copper powder. 909841/1743

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann X auch eine Acetylgruppe, eine Halogenearbonylgruppe oder eine 1-Niederalkenylgruppe darstellen. Steht X für die Acetylgruppe, dann kann sie z.B. nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel in Gegenwart von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins oxydiert werden, wobei die entsprechende Thiocarbamylmethylgruppierung gebildet wird. Ein Ausgangsmaterial, worin X, eine Halogencarbonyl-, z.B. eine Chlorcarbonylgruppe, darstellt, wird nach der Arndt-Eistert-Methode mit einer Rp-Diazoverbindung behandelt; das so erhältliche Diazoketon wird durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse .oder Aminolyse umgelagert. Wenn X, eine 1-Niederalkenylgruppe darstellt, dann kann das entsprechende Ausgangsmaterial mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, umgesetzt-werden.In a starting material of the formula II, X can also be an acetyl group, a halo carbonyl group or a Represent 1-lower alkenyl group. If X stands for the acetyl group, then it can e.g. according to the Willgerodt-Kindler reaction be oxidized with sulfur in the presence of ammonia or a primary or secondary amine, the corresponding Thiocarbamylmethyl grouping is formed. A Starting material in which X, represents a halocarbonyl, e.g., a chlorocarbonyl group, is prepared according to the Arndt-Eistert method treated with an Rp-diazo compound; the thus obtainable diazoketone is made by hydrolysis, alcoholysis, ammonolysis . or aminolysis rearranged. If X, represents a 1-lower alkenyl group, then the corresponding starting material can with Carbon monoxide and water can be reacted under acidic conditions, e.g. in the presence of sulfuric acid.

Die Gruppe X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Pormel-C(R°)(R₂)-CC=O)-OH'oder der Formel -CC=Rg)-CC=O)-OH darstellen, worin R, eine Carboxy- oder eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom, und Rp eine Niederalkyliden- oder z.B. eine Cycloalkylidengruppeiarsteilen. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oderumgewandelt. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wird vorteilhafterweise als Decarboxylierungsverfahren ver-The group X in a starting material of the formula II can also be a free or functionally modified grouping of the formula-C (R °) (R ₂ ) -CC = O) -OH 'or the formula -CC = Rg) -CC = O ) -OH, in which R, a carboxy or an optionally reactive esterified hydroxyl group, such as a halogen atom, and Rp is a lower alkylidene or, for example, a cycloalkylidene group. These groups are removed or converted using decarboxylation and reduction methods known per se. Pyrolysis, preferably under acidic conditions, is advantageously used as a decarboxylation process

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wendet, während die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines a-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials auch mit Phosphor und Jod, Jodwasserstoffsäure oder Zinn-II-chlorid erfolgen kann.turns, while the reduction e.g. with catalytically activated or nascent hydrogen, e.g. hydrogen in the presence a nickel, palladium or platinum catalyst, being that of an α-hydroxy acid starting material can also be done with phosphorus and iodine, hydriodic acid or tin (II) chloride.

Ferner kann in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe X, auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-, z.B.Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine Halogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Ausgangsstoffe können mit einem reaktionsfähigen Ester einer Glykolsäureverbindung der Formel Y^-C(R₁)(Rp)-C(=0)-0H oder einem funktionellen Derivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht Y^, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromatom, oder eine organische Sulfonyloxy-, z.B. Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe. Die Reaktion eines Ausgangsmaterials, in welcher X für ein Wasserstoff steht, kann in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.Furthermore, in a starting material of the formula II, the group X can also represent hydrogen, as well as a metal, such as an alkali metal, for example lithium atom, or a metal group, such as a halogen-magnesium group. Such starting materials can be reacted with a reactive ester of a glycolic acid compound of the formula Y ^ -C (R ₁ ) (Rp) -C (= 0) -0H or a functional derivative such as an ester, an amide or a nitrile thereof. In these compounds, Y ^, stands for a reactive esterified hydroxyl group, such as a halogen, for example chlorine or bromine atom, or an organic sulfonyloxy, for example benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group. The reaction of a starting material in which X is hydrogen can be carried out in the presence of a suitable Lewis acid, for example aluminum chloride.

Die Gruppe Xp im Ausgangsmaterial der Formel III stellt z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, d.h. eine durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, z.B. ein Halogenatom und in erster Linie ein Fluoratom, dar;The group Xp in the starting material of the formula III represents e.g. a reactive esterified hydroxyl group, i.e. a hydroxyl group esterified by a strong acid, e.g., a halogen atom and primarily a fluorine atom;

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durch Behandeln des Ausgangsmaterials, welches eine solche Gruppe enthält, mit einem sekundären Amin der Formelby treating the starting material containing such a group with a secondary amine of the formula

) oder einem Alkalimetallderivat davon kann X„ gegen den Rest -N(R^)(R₂.) ausgetauscht werden.) or an alkali metal derivative thereof, X "can be exchanged for the radical -N (R ^) (R _2. ).

Die Gruppe X~ in einem Ausgangsmaterial der Formel III kann auch eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellen; diese kann durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit reaktionsfähigen veresterten,-d.h. mit starken anorganischen oder organischen Säuren veresterten Alkoholen der Formel R-,-ΟΗ oder R₁^-OH, z.B. mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-niederalkyl-halogeniden, z.B. -Chloriden, -bromiden oder -jodiden, in die Gruppe der Formel -N(R^)(R₂.) übergeführt werden. Man kann eine solche Aminogruppe ebenfalls durch reduktive Alkylierung, d.h. Reaktion mit aliphatischen oder araliphatischen Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmitteln, wie Ameisensäure oder funktioneilen Derivaten davon, oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, substituieren.The group X - in a starting material of the formula III can also represent a primary or secondary amino group; This can be done by treating the starting material with reactive esterified, ie with strong inorganic or organic acids esterified alcohols of the formula R -, - ΟΗ or R ₁ ^ -OH, for example with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic halides, such as lower alkyl, cycloalkyl or Aryl-lower alkyl halides, for example chlorides, bromides or iodides, can be converted into the group of the formula -N (R ^) (R _2. ). Such an amino group can also be substituted by reductive alkylation, ie reaction with aliphatic or araliphatic aldehydes or ketones in the presence of reducing agents such as formic acid or functional derivatives thereof, or of catalytically activated hydrogen.

Ferner kann X„ auch eine der Gruppen der Formel (R-,) (R₂, )N- entsprechende. Acylaminogruppe darstellen, worin mindestens einer der Reste R^. und R₁. in α-Stellung eine Oxogruppe enthält; der Acylrest kann auch eine veresterte Carboxyl-, insbesondere eine Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbometh-Furthermore, X ″ can also be one of the groups of the formula (R-,) (R ₂ ,) N- corresponding. Represent acylamino group, wherein at least one of the radicals R ^. and R ₁ . contains an oxo group in the α-position; the acyl radical can also be an esterified carboxyl, in particular a carbo-lower alkoxy, e.g. carbometh-

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.oxy- oder Carbäthoxygruppe, darstellen. Ein solcher Rest kann durch Reduktion, z.B. mit selektiven Reduktionsmitteln, wie Borhydrid oder Diboran, in die Gruppe R., und/oder R₁, umgewandelt werden..oxy or carbethoxy group represent. Such a radical can be converted into the group R and / or R ₁ by reduction, for example with selective reducing agents such as borohydride or diborane.

So erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert oder mit Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphortribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, in ihre Säurehalogenide übergeführt werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide' umgewandelt werden.Compounds of the present invention obtainable in this way can be converted into one another in a manner known per se will. For example, free acids can be prepared by treatment with appropriate alcohols in the presence of a strong acid, e.g. Hydrochloric, sulfuric, benzenesulfonic or ρ-toluenesulfonic acid, or esterified with diazo compounds or with thionyl halides, e.g. thionyl chloride, phosphorus halides, e.g. phosphorus tribromide, or phosphorus oxyhalides, e.g. phosphorus oxychloride, be converted into their acid halides. Obtained esters can be hydrolyzed to the free acids or with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as mineral acids or complex heavy metal acids, as well as alkali metal carbonates or alcoholates, are transesterified into other esters; by treatment with ammonia or suitable amines esters can be converted into amides.

Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen,". sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid,Acid halides obtained can be mixed with alcohols, ". As well as Ammonia or amines and obtained metal or ammonium salts with aliphatic or araliphatic halides, e.g. Chlorides or bromides, or aliphatic or araliphatic chlorosulfites, thionyl halides, e.g. thionyl chloride,

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Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychloride oder Acylhalqgeniden, z.B. -Chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln> in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile übergeführt werden.Phosphorus pentoxide, phosphorus pentasulphide, phosphorus halides, e.g. phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides, e.g. phosphorus oxychlorides or acyl halides, e.g. chlorides, depending on the choice of starting materials and the use of reactants> be converted into esters, halides, anhydrides, amides, thioamides or nitriles.

Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der WiIlgerodt-Kindler-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Alky!halogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.Amides or thioamides obtained (products of the WiIlgerodt-Kindler reaction) can be used under acidic or alkaline conditions, e.g. by treatment with aqueous mineral and / or carboxylic acids, or alkali metal hydroxides hydrolyzed, as well as alcoholysed or transaminated, further e.g. by treatment with mercury-II-oxide and alky! halides, followed by hydrolysis, be desulfurized. Nitriles obtained can, for example, by treatment with concentrated aqueous or alcoholic acids or alkali metal hydroxides, as well as alkaline hydrogen peroxide hydrolyzed or alcoholized will.

Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-Stellung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z.B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamid öder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und/oder Rp-OH umgesetzt und so in α-Stellung substituiert werden.Esters, salts or nitriles obtained which contain at least one hydrogen in the α-position can be used in this Position, e.g. by treating with organic alkali metal compounds, such as phenyllithium, triphenylmethylsodium or Sodium amide or alcoholates, metallized and then with a reactive ester of an alcohol of the formula R, -OH and / or Rp-OH reacted and thus substituted in the α-position.

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Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. wie einem der obgenannten, umgesetzt oder dann acyliert werden, z.B. mit reaktionsfähigen" funktionellen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z.B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z.B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, Phthaloylaminoverbindungen -durch Hydrazinolyse,gespalten werden.Compounds obtained with a primary or secondary amino group can be mixed with a reactive ester a corresponding alcohol, e.g. such as one of the above, reacted or then acylated, e.g. with reactive " functional derivatives of a corresponding acid, such as a Halide, e.g. chloride, or an anhydride. Acyl derivatives obtained can, for example, split using acidic or alkaline hydrolysis agents, phthaloylamino compounds by hydrazinolysis will.

Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte/ z.B. halogenierte Reste, hydriert werden.Unsaturated compounds obtained can be obtained by controlled treatment with catalytically activated hydrogen, which is usually unsubstituted aromatic Residues are more easily reduced than corresponding substituted / e.g. halogenated radicals, are hydrogenated.

Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden] diese lassen sich z.B. über die Diazoniumsalze, wie -halogenide, z.B. in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden, in Halogenatome umwandeln. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate mit Niederalkylhalogenxden, wie -Chloriden oder -bromiden, -Sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyri-Compounds obtained can be in the aromatic radical Ph halogenated or nitrated, the latter e.g. by treating with nitric acid and / or nitrate salts under acidic Conditions. Nitro groups can be reduced to amino groups] these can be converted, for example, via the diazonium salts, such as -halides, e.g. in the presence of copper-I halides, convert into halogen atoms. In compounds with phenolic hydroxyl or mercapto groups, these can be e.g. the corresponding phenates with lower alkyl halides, such as chlorides or bromides, sulfates or sulfonates, to be etherified. Phenol ethers obtained can, for example, by treatment with hydrobromic acids and acetic acid, as well as pyri

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din-hydrochlorid gespalten werden.Din hydrochloride are split.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildendenMittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimet allhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des. notwendigen pH-Wertes in ■ die freie Säure überführen. \ A free acid obtained can be converted into a salt in a manner known per se, for example by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Salts of this type can be converted into the free acid by treatment with an acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, until the necessary pH has been reached. \

Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanlonenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Additionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Aseorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-,A compound having a basic group such as an amino group can, for example, by reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed Acid addition salts are transferred. An acid addition salt can be treated with a base, e.g. an alkali metal hydroxide, Ammonia or a hydroxyl ion exchanger, can be converted into the free compound. Pharmaceutical Usable, non-toxic addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrogen bromide, Sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, in particular organic carboxylic or sulfonic acids, such as ants, vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, aseorbin, maleic, hydroxymalein, Pyruvine, phenyl vinegar, benzoin, 4-aminobenzoe,

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Anthranil-, ^-Hydroxybenzoe-, Salicyl-,.Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Anthranil-, ^ -Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- or nicotine, as well as methanesulfone, ethanesulfone, hydroxy ethanesulfone, ethylene sulfone, benzenesulfone, halobenzenesulfone, Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfanil or cyclohexylsulfamic acid, also methionine, tryptophan, Lysine or arginine.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Säuren in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen-Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in ~_ Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls 'die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.These and other salts, e.g. the picrates, can also be used for cleaning purposes; so can free Acids are converted into their salts, these separated from the raw mixture and then the free compounds from the isolated salts can be obtained. With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in ~ _ The form of their salts are in the preceding and in the following under the free compounds or salts appropriate and appropriate optionally 'to understand the corresponding salts or free compounds.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d- oder ^-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder ^-Cinchonidin, und, wenn erwünscht,Isomer mixtures obtained can be known per se Way, e.g. by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography, into the individual isomers be separated. Racemic products can be resolved into the optical antipodes in a similar manner, e.g. Separation of diastereoisomeric salts, such as fractional crystallization of mixtures of the diastereoisomeric salts with d- or ^ -tartaric acid, or with d-a-phenylethylamine, d-a- (l-naphthyl) -ethylamine or ^ -Cinchonidine, and, if desired,

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Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.Release of the free antipodes from the salts.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsoder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.The above reactions are carried out according to methods known per se, e.g. in the presence or absence of diluents, preferably those that are opposed to the respondents behave inertly and / or be able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert atmosphere, carried out under cooling or heating and / or under increased pressure.

Die Erfindungtetrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.The invention also makes those modifications of the above process, after which a compound formed as an intermediate at any stage is used as a starting material and the remaining stage (s) is carried out with this is (are), or the process is interrupted at any stage, or after which starting materials are formed under the reaction conditions or in the form of salts or reactive Derivatives are used.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.According to the method, those are preferably used Starting materials which lead to those compounds of the invention which are described above as being particularly preferred will.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man Ausgangsstoffe der Formel II ausThe starting materials used according to the process are known or, if new, can be known per se Manufacture way. So you can get starting materials of the formula II

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Verbindungen der Formel (IU) (R^)N-Ph-H .nach der Friedel-Crafts-Methode erhalten, z.B. indem man sie mit einem Halogenid, wie Chlorid, einer Säure der Formel Rp-C(=0)-OH in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, oder mit Chlorwasserstoffsäure und Formaldehyd, oder mit Phosgen und Aluminiumchlorid behandelt. Die erhaltenen Ketone oder Säurehalogenide können entweder in den obgenannten Willgerodt-Kindler- oder Arndt-Eistert-Reaktionen verwendet werden, oder die Ketone können zu den entsprechenden Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von R -Grignardverbindungen oder Natriumborhydrid, reduziert werden'. Diese Alkohole können ebenfalls durch Umsetzen einer, den Rest der Formel (R^)(Rh)N-Phaufweisenden Grignardverbindung mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R.-C(=0)-R„ erhalten werden.Compounds of the formula (IU) (R ^) N-Ph-H. According to the Friedel-Crafts method obtained, e.g. by treating them with a halide such as Chloride, an acid of the formula Rp-C (= 0) -OH in the presence a suitable Lewis acid, such as aluminum chloride, or with Hydrochloric acid and formaldehyde, or with phosgene and Treated aluminum chloride. The ketones or acid halides obtained can either be used in the aforementioned Willgerodt-Kindler or Arndt-Eistert reactions, or the ketones can, preferably, to the corresponding alcohols using R-Grignard compounds or sodium borohydride. These alcohols can also by reacting one containing the remainder of the formula (R ^) (Rh) N-Ph Grignard compound with an aldehyde or ketone of the formula R.-C (= 0) -R "can be obtained.

Die so erhältlichen Alkohole können z.B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden, wie Thionylchlorid, oder organischen SuIfonylhalogeniden, wie -Chloriden, in reaktionsfähige Ester oder z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkänol in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z.B. mit Methanol oder Aethanol in Gegenwart von Schwefelsäure, in reaktionsfähige Aether übergeführt werden; wenn erwünscht, können erhaltene Ester z.B. mit Hilfe von Alkalimetall-niederalkanolaten in Aether umgewandelt werden. Erhaltene Ester und Aether kann man z.B. durch Behandeln mit Magnesium, Zink, QuecksilberThe alcohols thus obtainable can, for example, by treatment with thionyl halides, such as thionyl chloride, or organic sulfonyl halides, such as chlorides, into reactive Esters or, for example, by treatment with a lower alkanol be converted into reactive ethers in the presence of a suitable mineral acid, e.g. with methanol or ethanol in the presence of sulfuric acid; if desired, esters obtained can be prepared, for example, with the aid of alkali metal lower alkanolates be converted into ether. Esters and ethers obtained can, for example, be treated with magnesium, zinc and mercury

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und/oder Alkalimetallen, und, wenn erwünscht, Grignardverbindungen metallisieren, wobei man Ausgangsstoffe mit einer Gruppe Y₁ erhalten kann.and / or alkali metals, and, if desired, metallize Grignard compounds, starting materials having a group Y ₁ can be obtained.

Verbindungen, mit einer Gruppe Y_p kann man z.B. erhalten, wenn man die obgenannten Metallderivate mit Formyl- und Oxalyl-halogeniden, z.B. -Chloriden, behandelt, ferner durch Umsetzen eines obgenannten Ketons der Formel (R^)(Rk)N-Ph-C(=O)-Rp mit einer R -Halogenmagnesiumverbindung und Dehydratisieren eines entstandenen Alkohols, z.B. durch Behandeln mit Schwefel- oder Salzsäure und/oder Essigsäureanhydrid; eine erhaltene Methylenverbindung kann dann mit einer Boranverbindung bzw. einer verdünnten Mineralsäure und, wenn erwünscht, Spuren eines Peroxyds, z.B. Benzoylperoxyd, umgesetzt werden, wobei man eine erwünschte Hydroxymethyl- oder Borylmethylverbindung erhält.Compounds with a group Y _p can be obtained, for example, if the above-mentioned metal derivatives are treated with formyl and oxalyl halides, e.g. chlorides, furthermore by reacting an above-mentioned ketone of the formula (R ^) (Rk) N-Ph- C (= O) -Rp with an R -halomagnesium compound and dehydrating an alcohol formed, for example by treatment with sulfuric or hydrochloric acid and / or acetic anhydride; a methylene compound obtained can then be reacted with a borane compound or a dilute mineral acid and, if desired, traces of a peroxide, for example benzoyl peroxide, a desired hydroxymethyl or borylmethyl compound being obtained.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin Yp eine Formylgruppe darstellt, können aus Ketonen der Formel (R-,) (R₂,)N-Ph-C(=0)-Rp durch Reaktion mit Dirnethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxysulfoniummethylid (erhalten aus entsprechenden Trimethylsulfoniumsalzen) und Umlagern zu den Aldehyden der so gebildeten Aethylenoxydverbindungen durch Behandeln mit Lewissäuren, z.B. ρ-Toluolsulfönsäure oder Bortrifluorid, erhalten werden. Diese Aldehyde kann man auch mit Hilfe derStarting materials of the formula II, in which Yp represents a formyl group, can be prepared from ketones of the formula (R-,) (R ₂ ,) N-Ph-C (= 0) -Rp by reaction with dimethylsulfonium methylide or dimethyloxysulfonium methylide (obtained from corresponding trimethylsulfonium salts) and Rearrangement to the aldehydes of the ethylene oxide compounds thus formed can be obtained by treatment with Lewis acids, for example ρ-toluenesulfonic acid or boron trifluoride. These aldehydes can also be used with the

Darzens-Reaktion herstellen, indem man die obgenannten KetoneProduce Darzens Reaction by taking the above mentioned ketones

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mit α-Halogenalkan- oder ct-Halogenalkencarbonsäureestern in Gegenwart von Alkoholaten., wie Alkalimetall-niederalkanolaten, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, behandelt, die erhaltenen Glycidsäureester verseift und die freien Säuren dann umlagert und decarboxyliert, vorzugsweise in einem sauren Medium, z.B. Schwefelsäure.with α-haloalkane or ct-haloalkenecarboxylic acid esters in Presence of alcoholates, such as alkali metal lower alkanolates, e.g. potassium tert-butoxide, treated, the glycidic acid esters obtained saponified and the free acids then rearranged and decarboxylated, preferably in an acidic medium, e.g. Sulfuric acid.

Ferner können Ausgangsstoffe der Formel II mit den freien oder funktionell abgewandelten Gruppierungen der Formeln -C(R°)(R₃)-C(=0)-OH und -CC=Rg)-CC=O)-OH nach derFurthermore, starting materials of the formula II with the free or functionally modified groupings of the formulas -C (R °) (R ₃ ) -C (= 0) -OH and -CC = Rg) -CC = O) -OH according to the

• Friedel-Crafts-Methode erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel (R^)(Rh)N-Ph-H und Oxalylhalogenide, z.B.• Friedel-Crafts Method can be obtained by making compounds of formula (R ^) (Rh) N-Ph-H and oxalyl halides, e.g.

' -chloride, verwendet. Die gebildeten Phenylglyoxylsäureester werden unter Verwendung eines Rp-Grignardreagens reduziert; wenn erwünscht, kann der entstandene Alkohol dehydratisiert werden. Sie können auch nach der Andoreaktion erhalten werden, indem man Mesoxalsäureester in Gegenwart von Zinn-IV-chlorid an die obgenannten tert.-Anilinverbindungen anlagert; das erhaltene Addukt kann dann entweder hydriert, der entstandene Malonsäureester metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rp-OH umgesetzt oder verseift und decarboxyliert werden. Die entsprechenden Nitrile können nach der Cyanhydrinmethode ebenfalls aus den obgenannten Friedel-Craffcs-Ketonen erhalten werden; wenn erwünscht, kann man die Produkte hydrolysieren und/oder dehydratisieren.'-chloride, used. The phenylglyoxylic acid esters formed are reduced using an Rp Grignard reagent; if desired, the resulting alcohol can be dehydrated will. They can also be obtained after the ando reaction, by mixing mesoxalic acid esters in the presence of tin-IV-chloride attaches to the above-mentioned tert-aniline compounds; the adduct obtained can then either be hydrogenated, the resulting adduct Malonic acid ester metallized and with a reactive Esters of a compound of the formula Rp-OH are reacted or saponified and decarboxylated. The corresponding nitriles can also be obtained from the above Friedel-Craffcs ketones by the cyanohydrin method; if wanted, the products can be hydrolyzed and / or dehydrated.

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Ausgangsstoffe der Formel III können nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhalten werden, wobei man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, in welchen die tert.- ■ Aminogruppe der Formel (R^) (R^)N- durch..einen in diese überführbaren Rest Xp ersetzt ist. Eine Aminogruppe Xp mit einem Wasserstoffatom kann, wenn erwünscht, acyliert werden, z.B. durch Behandeln eines solchen Ausgangsmaterials mit einem entsprechenden Säurehalogenid-oder -anhydrid, wie einem Niederalkan-, Hydroxy-niederalkan-, Niederalkoxy-niederalkan-, Amino-niederalkan-,' cycloaliphatisch -substituierten Nieder^ ' alkan- oder Aryl-niederalkan-carborisäure-hälogenid, wie Essigsäure-, Glycolsäure-,-Cyclopentylcarbonsäure- oder Benzoesäurechlorid. ■'---.■" · ^: ■Starting materials of the formula III can be obtained by the process a) described above, using starting materials of the formula II in which the tertiary amino group of the formula (R ^) (R ^) N- can be converted into this Remainder Xp is replaced. An amino group Xp with a hydrogen atom can, if desired, be acylated, for example by treating such a starting material with a corresponding acid halide or anhydride, such as a lower alkane, hydroxy-lower alkane, lower alkoxy-lower alkane, amino-lower alkane, ' cycloaliphatic -substituted lower ^ 'alkane or aryl-lower alkane-carboric acid halide, such as acetic acid, glycolic acid, cyclopentylcarboxylic acid or benzoic acid chloride. ■ '---. ■ "· ^: ■

Nach den obigen Verfahren erhaltene- Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Verfahren auch ineinander übergeführt'werden. ■■Intermediates obtained by the above procedures and starting materials can be according to those described for the end materials Procedures can also be converted into one another. ■■

Die .pharmakolögisch verwendbaren Verbindungen der vo-rliegenden Erfindung können¹ z.B. zur 'Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie "zusammen oder, im Gemisch mit anorganischen' oder organischen, festen oder' flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder-pärenteralen-Verabreichung eignen. Solche Trägerstof fe sinä-^Sübstanzeihi," die* mit äeh Ver^;^ bindüngen"der Erfindung nicht^r in'fte'aktion tr'et'eh'v wie Mäe¥y The .pharmakolögisch usable compounds of the vo-rmation contained herein invention may be ^1, for example, 'also be used the preparation of pharmaceutical preparations which they "together or in admixture with inorganic' for containing solid or 'liquid or organic, pharmaceutically acceptable carriers suitable for enteral to .-or pärenteralen administration suitable Such Trägerstof f e ^ sinä- Sübstanzeihi, "the * with äeh ^Ver; ^ bindüngen "the invention not ^r in'fte'aktion tr'et'eh'v like Mäe ¥ y

Gelatine, Zucker, z.B. Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker^ Stärken, z.B. Mais-,. Weizen-, Reis-, oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und deren Salze, z.B. Magnesium- oder CaIciumstearat, Talk, pflanzliche OeIe und Fette,, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole, Polyglykole und.andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, zliB. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel^ Lösliehkeitsvermittler,. Salze zur Regulierung des_; osmotischen Druckes -und/oder.Puffer enthalten. Sie. können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate,, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen,, werden in an .s4.cn bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa ,0,1$ bis etwa 75$j*insbesondere von etwa. 1$ bis etwa 50$ des. Aktivstoffes* .--'. . ν.;- ;.,- -..■-■ - - -■_■ ",-_, ,.....·Gelatin, sugar, such as milk, grape or fruit sugar ^ starches, such as corn ,. Wheat, rice or arrowroot starch, stearic acid and salts thereof, for example magnesium or calcium stearate, talc, vegetable oils and fats, gum, alginic acid, benzyl alcohols, glycols, polyglycols and other known carriers. The preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, capsules or suppositories, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. They can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers ^ solubility promoters. Salts to regulate the _; osmotic pressure and / or buffer included. She. can also contain other therapeutically valuable substances. The present pharmaceutical preparations, which also represent an object of the present invention, are produced in a manner known at .s4.cn and contain from about 0.1 $ to about 75 $ j *, in particular from about. $ 1 to about $ 50 of the. Active ingredient * .-- '. . ν.; -;., - - .. ■ - ■ - - - ■ _ ■ ", -_,, ..... ·

"*■-- -Die: folgenden Beispiele dienen.,zur. Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben."* ■ - -The: the following examples serve., To. Illustrate the Invention. Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1:Example 1:

Eine Lösung von IO g ¹I--Dimethylamino -phenylessigsäure -äthylester-hydrochlorid in der minimalen Menge Wasser wird mit. einer 5-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und filtriert und das Piltrat tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 500 ml flüssigem Ammoniak, 1,26 g Natrium und einem Kristall Eisen-III-nitrat-nonahydrat gegeben. Man rührt während einer Stunde und gibt dann tropfenweise 6,9 g Methyljodid zu. Nach 2-stündigem Rühren werden 7 g Ammoniumchlorid zugegeben; man lässt
den Ammoniak verdampfen und nimmt den Rückstand in einer
25$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf, die während 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann mit 3-n· Salzsäure auf einen pH von etwa 4,5 gestellt wird. Das Gemisch wird mit
Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, j filtriert und eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die α-(4—Dimethylamino-r-phenyl)-propionsäure der
FormelA solution of IO g ¹ I - dimethylamino-phenylacetic acid -ethyl ester hydrochloride in the minimum amount of water is with. a 5-n. aqueous sodium hydroxide solution made basic. The mixture is extracted with ether, the organic extract is dried and filtered and the piltrate is added dropwise with stirring to a mixture of 500 ml of liquid ammonia, 1.26 g of sodium and a crystal of iron (III) nitrate nonahydrate. The mixture is stirred for one hour and then 6.9 g of methyl iodide are added dropwise. After stirring for 2 hours, 7 g of ammonium chloride are added; one lets
evaporate the ammonia and take the residue in a
25% aqueous sodium hydroxide solution, which is refluxed for 24 hours and then adjusted to a pH of about 4.5 with 3N hydrochloric acid. The mixture is with
Ether extracted; the organic extract is dried, j filtered and evaporated, and the residue is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. The α- (4-dimethylamino-r-phenyl) propionic acid is thus obtained
formula

die bei 128-130° schmilzt.which melts at 128-130 °.

000041/1741000041/1741

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 50 g 4-Dimethylamino-acetophenon, 150 ml Morpholine 9 g Schwefel und 2 g ρ-Toluolsulfonsäure wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht,, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Dimethylamine-phenylthioessigsäure-morpholid schmilzt bei 138-14-0 .The starting material can be obtained as follows: A mixture of 50 g of 4-dimethylamino-acetophenone, 150 ml of morpholine, 9 g of sulfur and 2 g of ρ-toluenesulfonic acid is refluxed for 15 hours, then evaporated under reduced pressure and the residue from acetone recrystallized. The 4-dimethylamine-phenylthioacetic acid-morpholide obtained in this way melts at 138-14-0.

Eine Lösung von 21 g 4-Dimethylamino-phenylthioessigsäure-morpholid in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 -ml einer gesättigten, äthanolischen Chlorwasserstofflösung aufgenommen und das Gemisch während 15 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen und mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und filtriert und das Filtrat mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und man erhalt das 4-Dimethylamino-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid, F. 132-134°.A solution of 21 g of 4-dimethylaminophenylthioacetic acid morpholide in 200 ml of concentrated hydrochloric acid is refluxed for 2 hours, then under reduced pressure evaporated. The residue is in 75 ml of a saturated, Ethanolic hydrogen chloride solution added and that The mixture was refluxed for 15 hours, then evaporated under reduced pressure. The residue is in water taken up, the aqueous solution is washed with ether and made basic with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The organic extract is dried and filtered and the filtrate is treated with gaseous hydrogen chloride. The precipitate obtained is filtered off and the ethyl 4-dimethylaminophenylacetate hydrochloride is obtained, 132-134 °.

41/17*341/17 * 3

Beispiel 2;Example 2;

Ein Gemisch von 3>8 g α-(4-Nitrophenyl)-propionsäure, 100 ml 80$igem wässrigem Aethanol, 75 ml 40$igem Formaldehyd und 1 g eines !Obigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird unter Normalbedingungen.hydriert; nach etwa 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit 1-n. Salzsäure auf pH 4,0-4,5 gestellt, dann dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert. Man erhält so die a-(4~Dlmethylamino-phenyl)-propionsäure, F. 128-I3O⁰; das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Verbindung identisch.A mixture of 3> 8 g of α- (4-nitrophenyl) propionic acid, 100 ml of 80% aqueous ethanol, 75 ml of 40% formaldehyde and 1 g of the above palladium-on-carbon catalyst is hydrogenated under normal conditions; after about 2 hours the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is in a 1-n. aqueous sodium hydroxide solution and added with 1-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 4.0-4.5, then extracted three times with 200 ml of chloroform each time. The combined organic extracts are dried, filtered and evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and ether. This gives α- (4 ~ dimethylaminophenyl) propionic acid, mp 128-130 ⁰ ; the product is identical to the compound obtainable by the procedure of example 1.

Beispiel 3»Example 3 »

Eine Lösung von 10 g a-(4-N-Acetyl-N-methylaminophenyl)-propionsäure-äthylester in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb einer Stunde zu 6j ml einer 1-n. Borhydridlösung in Tetrahydrofuran gegeben, die man unter einer Stickstoffatmosphäre hälts während der Zugabe wirdA solution of 10 g of a- (4-N-acetyl-N-methylaminophenyl) propionic acid ethyl ester in 60 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over one hour to 6j ml of a 1-n. Added borohydride solution in tetrahydrofuran, which is kept under a nitrogen atmosphere during the addition

gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird langsam.aufgeheizt und während einer Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ml einer, gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösungj das Gemisch wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt A man in 50 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstoff-, lösung aufj kocht wiederum während einer Stunde am Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt, man in 50 ml Wasser auf und extrahiert das Gemisch mit Aether und Methylenchlorid. Die vereinigten organischen'Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert.-Die bei l48° siedende Fraktion .stellt den a-(4-N-Aethyl-N-.methylamino-phenyl)-propionsäureäthylester der Formelstirred and cooled in an ice bath. The reaction mixture is slowly heated up and refluxed for one hour. After cooling, add 50 ml of a saturated ethanolic hydrogen chloride solution j the mixture is refluxed for one hour, then evaporated under reduced pressure. The residue takes A one in 50 ml of a saturated ethanolic hydrogen chloride, The solution refluxes again for one hour and evaporated under reduced pressure. Take the arrears, it is dissolved in 50 ml of water and the mixture is extracted with ether and methylene chloride. The combined organic extracts are dried, filtered and evaporated and the residue is distilled.-The fraction boiling at 148 ° .Provides ethyl a- (4-N-ethyl-N-methylaminophenyl) propionate the formula

dar.represent.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: · ·The starting material can be prepared as follows: · ·

Durch ein Gemisch von 5000 ml wasserfreiem Aethanol und 1000 g ^-Amino-phenylessigsäure wird unter Rühren und . Kochen am Rückfluss trockener gasförmiger ChlorwasserstoffA mixture of 5000 ml of anhydrous ethanol and 1000 g of ^ -amino-phenylacetic acid is stirred and . Refluxing dry gaseous hydrogen chloride

% t% t

-5t -Jr ;"· -5t -Jr; "·

während 5V2 Stunden durchgeleitet. Nach 4-stündigem Rühren und Kochen am Rückfluss und lostündigem Kühlen bei 10 wird das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit kaltem absolutem Aethanol gewaschen und in 8000 ml V/asser gelöst; man gibt unter Rühren eine 50$ige wässrige Natriumhydroxydlösung in 50 ml-Portionen so lange zu, bis das Gemisch basisch gestellt ist. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergibt den 4-Amjno-phenyl-essigsäure-äthylester, P. 47-49°,passed through for 5½ hours. After stirring for 4 hours and The mixture is boiled at reflux and cooled at 10 for 1 hour filtered. The filter residue is covered with cold absolute Washed ethanol and dissolved in 8000 ml V / water; one gives a 50 $ aqueous sodium hydroxide solution in Add 50 ml portions until the mixture is made basic is. After stirring for one hour at room temperature, the precipitate obtained is filtered off and washed with water and gives the ethyl 4-aminophenylacetate, P. 47-49 °,

Eine Lösung von 200 g 4-Amino-pheny!essigsäure-äthylester in 250 ml Essagsäureanhydrid wird während 10 Minuten stehen gelassen, darm auf 15OO ml Eis und Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach dem Waschen mit Wasr;er- den 4-Acetylamino-phenylessigsäureäthylester, P. 75-78°.A solution of 200 g of 4-aminopheny / acetic acid ethyl ester in 250 ml of Essagsäureanhydrid is for 10 minutes left to stand, poured out into 1500 ml of ice and water. The precipitate obtained is filtered off and, after washing with water, gives the ethyl 4-acetylaminophenylacetate, P. 75-78 °.

Ein Gemisch von 170 g 4-Acetylamino-phenylessigsäureäthylester und 2.5 ml Aether wird innerhalb von 25 Minuten und unter Rühren zu einem Gemisch von 20,.38 g Natrium, 2000 ml wasserfreiem Ammoniak und einigen Kristallen Eisen-III-nitrat-nonahydrat gegeben, gefolgt von einem Gemisch.von 120,28 .g Methyljodid und 50 ml Aether; letzteres wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird mit 50 g Ammoniumchlorid versetzt; das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand in Aether und einer verdünnten wässrigen Natriumliydroxydlosung aufgenommen. Die basische Lö-A mixture of 170 g of ethyl 4-acetylaminophenylacetate and 2.5 ml of ether is added within 25 minutes and with stirring to a mixture of 20.38 g of sodium, 2000 ml of anhydrous ammonia and a few crystals of ferric nitrate nonahydrate given, followed by a mixture of 120.28 g of methyl iodide and 50 ml of ether; the latter becomes drop by drop added within 20 minutes. After stirring for one hour, 50 g of ammonium chloride are added; the mixture becomes evaporated and the residue taken up in ether and a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The basic solution

• sung wird mit Aether extrahiert; die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so als Hauptprodukt den a-(4-N-Acetylamino-phenyl)-propionsäure -äthyl ester, F. 84-86°. Die organische Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand destilliert; die bei 123-128°/ 0,15 mm Hg siedende Fraktion stellt den als Nebenprodukt erhaltenen a-(4-N-Acetyl-N-methylamino-phenyl)-propionsä'ureäthylester dar.• solution is extracted with ether; the combined organic solutions are evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. The main product obtained is a- (4-N-acetylaminophenyl) propionic acid ethyl ester, melting point 84 ° -86 °. The organic mother liquor is evaporated and the residue is distilled; the fraction boiling at 123-128 ° / 0.15 mm Hg represents the ethyl α- (4-N-acetyl-N-methylaminophenyl) propionate obtained as a by-product.

Beispiel 4; .--.-■■ Example 4; . - .- ■■

Nach den in den obigen Beispielen illustrierten Methoden können unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsätoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:Following the methods illustrated in the examples above, using equivalent amounts of the appropriate Starting substances made the following compounds will:

α-(4-Dimethylamino-phenyl)-α-vinyl-essigsäure; . a-Cyclopropyl-a-(4-diäthylamino-phenyl)-essigsäure; ß-Cyclopropyl-a-(4-di-n-butylamino-phenyl)-propionsäure; α-[3-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-phenyl]-propionsäure; 4-N-Methyl-N-cyclohexyiamlno-phenylessigsäure-äthylester; α-(4^Dimethylamino-3-methoxy-phenyl)-propionsäure; a-(4-sek.-Butyl-3-diäthylamino-phenyl)-propionsäure; 4-N-(2-Methoxyäthyl)-N-methylamino-phenylessigsäure; '" α- [4-N- (3 -Dimethyl amino -propy I)-N -me thyl amino -phenyl J -propion- - α- (4-dimethylaminophenyl) -α-vinyl acetic acid; . a-Cyclopropyl-a- (4-diethylaminophenyl) acetic acid; ß-Cyclopropyl-a- (4-di-n-butylaminophenyl) propionic acid; α- [3-di (2-hydroxyethyl) aminophenyl] propionic acid; 4-N-methyl-N-cyclohexyiamino-phenylacetic acid ethyl ester; α- (4 ^ dimethylamino-3-methoxyphenyl) propionic acid; a- (4-sec-butyl-3-diethylaminophenyl) propionic acid; 4-N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminophenylacetic acid; '"α- [4-N- (3 -Dimethyl amino -propy I) -N -methyl amino -phenyl J -propion- -

säure; "acid; "

Ö0984 1/1743Ö0984 1/1743

r- 37 r- r- 37 r-

α-(4-N-Benzyl-N-me thy1amino-3-chlor-phenyl)-propions äure ;α- (4-N-Benzyl-N-methylamino-3-chlorophenyl) propionic acid;

4-N-Allyl-N-methylamino-phenylessigsäure;4-N-allyl-N-methylaminophenylacetic acid;

3-N-Cyclopentyl-N-äthylamino-4-methoxy-phenylessigsäure; α-(i|—Di-n-propylamino-3-tr if luormethyl-phenyl)-propionsäure; α-(3-Amino-4-dimethylamino-phenyl)-propionsäure;3-N-Cyclopentyl-N-ethylamino-4-methoxyphenylacetic acid; α- (i | —Di-n-propylamino-3-trifluoromethyl-phenyl) -propionic acid; α- (3-Amino-4-dimethylaminophenyl) propionic acid;

α-(3-Acetylamino-4-dimethylamino-phenyl)-propionsäure;"α- (3-acetylamino-4-dimethylaminophenyl) propionic acid; "

4-Cyan-3-N-methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino-phenylessigsäure; α-(3-Chlor-4-dimethylamino-phenyl)-a-cyclopentyl-essigsäure.4-cyano-3-N-methyl-N- (2-phenylethyl) -amino-phenylacetic acid; α- (3-Chloro-4-dimethylaminophenyl) -a-cyclopentylacetic acid.

Beispiel. 5: -■· . Example. 5: - ■ ·.

Tabletten, enthaltend je 0,05 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10^!000 Tabletten):Tablets, each containing 0.05 g of the active ingredient, are produced as follows:
Composition (for 10,000 ^tablets!):

α-(4-Dimethylamino-phenyl)-propionsäure 500 gα- (4-Dimethylaminophenyl) propionic acid 500 g

Milchzucker - I706 gMilk sugar - I706 g

Maisstärke · ' 90 gCorn starch 90 g

Polyathylenglykol (6000)" 90 gPolyethylene Glycol (6000) "90 g

Talk (pulverförmig) . . 90 gTalc (powder). . 90 g

Magnesiumstearat 24 gMagnesium stearate 24 g

gereinigtes Wasser 'q.s.purified water 'q.s.

Die pulverförmigen Substanzen werden, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 0,6 mm getrieben. Die a-(4-Dimethylaminophenyl)-propionsäure, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischapparat vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in l80 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn, notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während l6 Stunden bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,7 mm getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit einem Durchmesser von 7*1 MQ verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille versehen sind.The powdery substances are passed through a sieve with Openings of 0.6 mm driven. The a- (4-dimethylaminophenyl) propionic acid, the milk sugar, the talc, the magnesium stearate and half of the corn starch are mixed in a suitable blender. The other half of the Corn starch is suspended in 45 ml of water and the suspension to the boiling solution of the polyethylene glycol in 180 ml of water given. The paste obtained is used to granulate the powder mixture, adding another if necessary Amount of water added. The granulate is dried for 16 hours at 35 °, through a sieve with openings of 1.7 mm driven and processed into tablets, using concave punches with a diameter of 7 * 1 MQ, their upper ones are provided with a device for embossing a breaking groove.

Beispiel 6;Example 6;

Tabletten, enthaltend je 0,01 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10*000 Tabletten):Tablets, each containing 0.01 g of the active ingredient, are produced as follows:
Composition (for 10,000 tablets):

α-(4-N-Ae thyl-N-me thylamlno-phenyl)-propionsaureäthylester 100 gα- (4-N-Ethyl-N-methylamino-phenyl) -propionic acid ethyl ester 100 g

Milchzucker · * 1157 gMilk sugar * 1157 g

Maisstärke ' 75 gCorn starch '75 g

Polyäthylenglykol (6000) - 75 g-Polyethylene glycol (6000) - 75 g-

909841/174$ '909841 / $ 174 '

Talk (pulverförmig) . 75 gTalc (powder). 75 g

Magnesiums te ar at ... l8 gMagnesium te ar at ... l8 g

gereinigtes Wasser q.s.purified water q.s.

Das Granulat wird nach dem im Beispiel 5 gezeigten Verfahren hergestelltj durch ein Sieb mit Oeffnungen von, 1,7 mm Durchmesser getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit einem Durchmesser von 6,4 mm verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruch- ' rille versehen sind.The granulate is made according to the procedure shown in Example 5 produced through a sieve with openings of 1.7 mm in diameter driven and processed into tablets, using concave punches with a diameter of 6.4 mm, the top of which are provided with a device for embossing a break groove.

909841/174$909841 / $ 174

Beispiel 7?Example 7?

Ein Gemisch von 5 g a-(4-N-Aethyl-N-methylaminophenyl)-propionsäure-äthylester und 100 ml 50#igem wässrigem Natriümhydroxyd wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Aether gewaschen, dann mit Salzsäure auf pH 5,5 gestellt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft; den Rückstand kristallisiert man aus Hexan und erhält so die; a-(4-N-Aethyl-N-methylaminophenyl)-propionsäure der FormelA mixture of 5 g of ethyl a- (4-N-ethyl-N-methylaminophenyl) propionate and 100 ml of 50 # aqueous sodium hydroxide is refluxed for 6 hours, cooled and washed with ether, then adjusted to pH 5.5 with hydrochloric acid and extracted with ether. The organic extract is dried and evaporated; the residue is crystallized from hexane and so the; a- (4-N-Ethyl-N-methylaminophenyl) propionic acid the formula

0Ή—COOH0Ή-COOH

P. 65-67°.P. 65-67 °.

909841/1743909841/1743

Claims (4)

Patentansprüche ;Claims; 1, Verbindungen der Formel1, compounds of formula %\ \^l Il% \ \ ^l Il IF—Ph— CJ-CH-OH (I)IF — Ph— CJ-CH-OH (I) worin R₁ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und; R₂ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatic sahen oder cycloaliphatisohen Charakters darstellt, Ph einen Phenylenrest darstellt, R, für eine Nlederalkyl-, Niederalke-. nyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy'-niederalkyl- oder Amino-nieder alkyl gruppe st^ht und R₂, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatisehen., oycloaliphatischen oder araliphatischen Charakters bedeutet^ wobei in einer tert·-Aminogruppe der Formel (R,)(R^)N- Heteroatome i vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit der Massgabe, dass R_?J R-, und Rh zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten.wherein R _{1 is} hydrogen or a lower alkyl group and; R _{2 represents} hydrogen or a hydrocarbon radical aliphatic or cycloaliphatic in character, Ph represents a phenylene radical, R represents a Nlederalkyl-, Niederalke-. nyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy'-lower alkyl or amino-lower alkyl group and R _{2 is} an optionally substituted hydrocarbon radical aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic in character where in a tert -amino group of the formula (R ,) (R ^) N heteroatoms i are separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, with the proviso that _{R? J} R, and Rh together contain at least 3 carbon atoms. 2. Funktionelle Säure- oder Äminoderivate der im Anspruch 1 gezeigten Verbindungen.2. Functional acid or amino derivatives of the claim 1 connections shown. 3· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin a) R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R„ für Wasserstoff, eine Niederalkyl-.Oder gin#-jgegebenenfalls3 · Compounds of the formula I according to claim 1, wherein a) represents R, hydrogen or a lower alkyl group, R "represents hydrogen, a lower alkyl or gin # - if appropriate '9 0 98^1/174 3'9 0 98 ^ 1/174 3 durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte, 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, (Niederalkyl)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Niederalkoxy)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Halogen)-1,3-phenylenoder -1,4-phenylenrest, (Trifluormethyl)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, oder (Diniederalkylamino)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest darstellt, PL· eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkylgruppe bedeutet und R. eine gegebenenfalls' durch 1 oder 2 Niederalkylreste substituierte, 3-7-glie^drige Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, worin Phenyl die für den obgenannten Rest Ph angegebenen Substituenten aufweisen kann, oder worin b) R für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, R_p*eine gegebenenfalls bis zu 2 Niederalkylreste aufweisende, 3-7-güedrige Cycloalkylgruppe darstellt und jeder der" Reste R^ und R₂, für eine Niederalkylgruppe steht und Ph die unter a) gegebene^:Bedeutung hat, oder worin c) R für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht und jeder der Reste R-, R^, und Rh für einen Niederalkylrest steht und Ph die unter a) gegebene Bedeutung hat.3-7-membered cycloalkyl group substituted by 1 or 2 lower alkyl groups, Ph a 1,3- or 1,4-phenylene radical, (lower alkyl) -1, 3-phenylene or -1,4-phenylene radical, (lower alkoxy) - 1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, (halogen) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, (trifluoromethyl) -l, 3-phenylene or -1,4-phenylene radical, or ( Di-lower alkylamino) -1,3-phenylene or -1,4-phenylene radical, PL represents a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl or lower alkoxy-lower alkyl group and R. is an optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, 3 -7-glie ^dr strength cycloalkyl group or a phenyl-lower alkyl wherein phenyl may have the substituents given for the above-mentioned radical Ph, or in which) R b represents hydrogen or a lower alkyl group, R _p * is an optionally substituted up to 2 lower alkyl groups having, 3 -7-güedrige cycloalkyl group and each of the "radicals R ^ and R ₂ , stands for a lower alkyl group and Ph is the ge under a) ^{given: has} meaning, or in which c) R stands for hydrogen or a lower alkyl group and each of the radicals R-, R ^, and Rh stands for a lower alkyl radical and Ph has the meaning given under a). ■ ■ 4. Die Niederalkylester, Amide, Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss Anspruch 3 ·4. The lower alkyl esters, amides, mono-lower alkyl or Di-lower alkyl amides, or ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts or pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts of compounds according to claim 3 · 90384 1/ t"7 4 3 ' '''" * ^;' ^¹ 90384 1 / t "7 4 3 ''''" * ^; ' ^ ¹ 5. Verbindungen der Formel5. Compounds of the formula (Ia)(Ia) worin a) R* ein Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine unsubstituierte, 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet und R Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und Rl für eine Niederalkyl- und Ri für eine unsubstituierte, 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe stehen, oder worin b) R* eine unsubstituierte, 5-6-gliedrige Cycloalkylgruppewhere a) R * is a hydrogen, a lower alkyl or an unsubstituted, 3-6-membered cycloalkyl group and R is hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl group or a halogen atom and Rl for a lower alkyl and Ri for an unsubstituted one, 3-6-membered cycloalkyl group or a benzyl group, or in which b) R * is an unsubstituted, 5-6-membered cycloalkyl group darstellt, R die unter a) gegebene Bedeutung hat und jeder a * *represents, R has the meaning given under a) and each a * * der Reste R' und Ri eine Niederalkylgruppe darstellt, oder worin e) jede der Gruppen Rl, R^ und Ri für eine Niederalkylgruppe steht und R die unter a) gegebene Bedeutung hat.the radicals R 'and Ri represent a lower alkyl group, or wherein e) each of the groups Rl, R ^ and Ri represent a lower alkyl group and R has the meaning given under a). elel 6. Die Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Anspruch 5·6. The lower alkyl esters, ammonium salts, alkali metal salts or pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts of the compounds according to claim 5 90 9841/T7 4390 9841 / T7 43 7· Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 5> worin a) R' Wasserstoff oder eine Methyl-, Aethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, R für Wasserstoff oder ein Chloratom7 · Compounds of the formula Ia according to claim 5> wherein a) R 'is hydrogen or a methyl, ethyl or cyclopropyl group R represents hydrogen or a chlorine atom steht, Rl eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet und Ri den -Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellt, oder worin b)stands, Rl denotes a methyl or ethyl group and Ri denotes the -Cyclopentyl- or Cyclohexylrest, or in which b) Ri für den Cyclopropylrest steht, R für Wasserstoff oder ein d. ■ aRi stands for the cyclopropyl radical, R for hydrogen or a d. ■ a Chloratom steht und jede der Gruppen R' und Ri einen Methyloder Aethylrest darstellen, oder worin c) jeder der Reste Rp,Is chlorine atom and each of the groups R 'and Ri is a methyl or Represent an ethyl radical, or in which c) each of the radicals Rp, R* und Rl! eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeuten und R für j^ aR * and Rl! a methyl or ethyl group and R for j ^ a Wasserstoff steht.Hydrogen stands. 8. Die Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetall salze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Anspruch 7·8. The methyl or ethyl esters, ammonium or alkali metal salts or the pharmaceutically acceptable, non-toxic ones Acid addition salts of the compounds according to claim 7 9· et- (4-Dimethylamino-phenyl) -propionsäure.9 · et- (4-dimethylaminophenyl) propionic acid. 10. a-(A-N-Aethyl-N-methylamino-phenyl)-propionsäureäthylester. 10. a- (A-N-Aethyl-N-methylamino-phenyl) -propionic acid ethyl ester. 11. -Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindung des Anspruchs 1, 2, 9 und 10.11. Pharmaceutically acceptable salts of the compound of claims 1, 2, 9 and 10. 09.841/174309.841 / 1743 HsHs 12. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1-11.12. Pharmaceutical preparations containing compounds of claims 1-11. 13. . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel13.. Process for the preparation of compounds of formula 3\ ,I Η3 \, I Η Ν— Ph— C—0—OH (I)Ν— Ph— C — 0 — OH (I) worin R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatisehen Charakters darstellt, Ph einen Phenylenrest darstellt, R^ für eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl- oder Aminonieder alkyl gruppe steht und R₂, einen gegebenenfalls substi- " tuierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Charakters bedeutet, wobei in einer tert.-Aminogruppe der Formel (R^)(R₂I)N- Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind", mit der Massgabe, dass Rp, R-, und R₂, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,- oder funktionellen Säure- oder Aminoderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formelwhere R, is hydrogen or a lower alkyl group and R is hydrogen or a hydrocarbon radical of aliphatic or cycloaliphatic character, Ph is a phenylene radical, R ^ is a lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or amino-lower alkyl group and R ₂ denotes an optionally substituted hydrocarbon radical of aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic character, with N heteroatoms being separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms _{in a tertiary amino group of the formula (R ^) (R 2 I), with} with the proviso that Rp, R- and R ₂ together contain at least 3 carbon atoms - or functional acid or amino derivatives thereof, characterized in that a) in a compound of the formula 909841W7*41 ν ^;'909841W7 * 41 ν ^; ' (II)(II) worin X, einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(Rj(R J-C (=0)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X, in diese Gruppierung überführt, oder b) in einer Verbindung der Formel--where X, one modified to the free or functionally Grouping of the formula -C (Rj (R J-C (= 0) -OH) convertible Represents the radical, the radical X, converted into this grouping, or b) in a compound of the formula R, 0
I¹ Il . X — Ph— C- C-^-OH (III)R, 0
I ¹ Il. X - Ph - C - C - ^ - OH (III) oder in einem funktioneilen Säurederivat davon, worin Xp einen in die Gruppe der Formel (Rj(Ru)N- überführbaren Rest darstellt, den Rest X„ in diese überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene "Verbindung in eine andere der oben definierten überführt, und/oder, wenn erwünscht,- eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.or in a functional acid derivative thereof, wherein Xp a radical which can be converted into the group of the formula (Rj (Ru) N- represents, the remainder X "converted into this, and, if desired, a received "connection into another of those defined above converted, and / or, if desired, a compound obtained into a salt or a salt obtained into the free compound converted, and / or, if desired, separating a mixture of isomers obtained into the individual isomers. 9098 41/17439098 41/1743