Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der Formel
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worin Rl Halogen oder Nitro, R2 Phenyl, oder Halogenphenyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Acyloxyalkyl, Carbalkoxy oder Dialkylaminoalkyl und R4 Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy oder Alkoxyalkoxy bedeuten, wobei R4 eine andere Bedeutung als Dialkylaminoalkoxy hat, falls R3 für Carbalkoxy steht, bzw. Salze dieser Verbindungen.
Der Ausdruck Alkyl allein oder in Kombination wie Alkoxy umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck Acyl umfasst Acylgruppen wie Alkanoylreste, z.B. Acetyl, Propionyl, tert. Butyryl und dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyclopropancarbonyl und dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl und dgl., die gegebenenfalls auch Methoxysubstituenten tragen können.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R, Chlor oder Nitro bedeutet.
Wenn R2 Halogenphenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Wenn R3 Acyloxyalkyl bedeutet, dann ist Acyloxymethyl bevorzugt, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert. Butyryl als Acylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen worin R3 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl, R3 Wasserstoff oder Alkyl, und R4 Alkoxy bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind 7-Nitro-5-phenyl-1-methoxy methyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-phe- nyl-l-äthoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1 -methoxymethyl-l ,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1-(2-cyclopropionyloxy-1- -methoxy-äthyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- -2-on.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R" R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, dehydratisiert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel II liefert entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung u. kann z.B. mit einem Carbodiimid, wie Cyclohexylcarbodiimid u. dgl. erfolgen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol; Äthern wie Dioxan und dgl. durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind z.B.
zwischen -20 und 1000C. Häufig wird bei dieser Dehydratisierungsreaktion, vor allem bei Verwendung von 3-Carbalk oxy-Derivaten als Ausgangsmaterial, die Bildung eines entsprechenden isomeren 3,4-Dehydro-Derivates von Formel I beobachtet. Diese letztere Verbindung kann jedoch leicht zur 4,5 -Dehydro-Verbindung isomerisiert werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base wie Alkalialkoxiden, z.B. Natriummethoxid, Triäthylamin und dgl.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit einer Verbin- dung der Formel
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worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Carboalkoxy oder Acyloxyalkyl, Rr Alkoxy, Halogenalkoxy, oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten, umsetzt, und nach Austausch eines aliphatisch gebundenen Halogenatoms gegen eine Dialkylaminogruppe (ausser Rss bedeutet Carboalkoxy) wird die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Platin reduziert.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., Dimethylformamid, Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -50"C und 120cd. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äyuivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe oder dgl. eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung der Formel III vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV zuerst in ein 1 -Alkalimetall-Derivat umzuwandeln.
Dieses 1 -Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen Alkalialkoholats wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid und ähnlichen Mitteln hergestellt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann jedoch auch in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Tri äthylamin erfolgen.
Der Ersatz von aliphatischen gebundenen Halogenatomen durch Dialkylaminogruppen kann durch Umsetzung mit einem Dialkylamin bewirkt werden. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln wie Äthern, z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Ketonen wie Aceton, Methyl äthylketon und dgl. durchgeführt werden. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden.
Die Reduktion in Anwesenheit von Platinoxyd wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Alkoholen und bei einer Temperatur zwischen ca.
0 und 50"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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worin R, und R4 obige Bedeutung haben, R8 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin Z Li, MgJ oder MgBr bedeutet hergestellt werden.
Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthern, Kohlenwasserstoffen, und bei Temperaturen zwischen -60"C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verbindungen der Formel V können ihrerseits durch Einführung des Substituenten in l-Stellung einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung in der oben angegebenen Weise hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 7-Ni tro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, das eine LDbo von 600-1200 mg/kg (p.o.) aufweist bei der Prüfung auf antikonvolsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med. 70 254-257 1949) eine APR 2,0 von 0,5 mg/ kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/ kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt], und das 7-Nitro-5-phenyl-1-äthoxymethyl-1,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on (LD50 1200-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 0,2 mg/kg (p.o.)
Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab domenstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte 7-Nitro -5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin- -2-on eine HD50 von 2 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl -l-äthoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on eine HD50 von 5 mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/kg/Tag bevorzugt.
Beispiel
0,67 g 7-Chlor-4-hydroxy- 1 -(methoxymethyl)-5-phenyl- - 1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on und 0,63 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 20 ml Toluol während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und das Filtrat dreimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand an 15 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert, wodurch 0,25 g reines 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(meth- oxymethyl)-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on erhalten wird.
Massenspektrum: m
M -314 e m Hauptfragmente bei -286 (M -CO) 269 (M -CH20CH|) e NMR-spektrum [CDCI3]:
7,8-7,1 ppm (multiplet), 8 aromatische Protonen;
5,40 ppm (doublet) und 4,88 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10 cps, N-CH2-O;
4,84 ppm (doublet) und 3,83 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10,5 cps, C,-Protonen;
3,37 ppm (singlet), NOCH3.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 28,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H -1,4-benzodiazepin-2-onXoxid in 200 ml Dimethylformamid wird bei 200 mit 8,1 g Natriummethoxid versetzt und während 5 Minuten gerührt. Bei 200 werden unter Rühren 12 ml Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man ohne Kühlung während 30 Minuten weiterrühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet.
Kristallisation des Rohproduktes durch Animpfen aus Methanol-Ather ergibt 11,5 g 7-Chlor-1,3-dihydro-l -(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on4- -oxid, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 164-166 schmilzt. Impfkristalle werden durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid: Äthylacetat 1: 1 erhalten.
3,3 g 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl -W-1P-benzodiazepin-2-on-4-oxid werden in 30 ml Eisessig in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 400 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung mit 2n Salzsäure extrahiert. Die darauf mit Wasser gewaschene Benzolphase wird getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 1,1 g 7-Chlor-4-hydroxy-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 168-172 . Das reine Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 173-175 .
Me Saksäureauszüge werden mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand ebenfalls aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepi -on.
In analoger Weise wie das vorherstehende Beispiel kön- nen die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1,3-Dihydro-1-(methoxymethyl-7-mitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on; Sp. 139-141 (aus Benzol-Alkohol).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(methoxymethhyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-on ; Sp. 139-140 (aus Methanol).
5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-7-nitro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on ; Sp. 136-137 (aus Methanol).
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-fluor-phenyl)-1-(methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113-114 (aus Methanol).
1-(Äthoxymethyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on; Sp. 105-107 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-(1-methoxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on ; Sp. 131-132 (aus Methylenchlorid/ Hexan).
1,3-Dihydro-1-(1-methoxyäthyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on; Sp. 189-190 (aus Methanol).
1-(1-Äthoxyäthyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on ; Sp. 172-174 (aus Alkohol).
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1-(propoxymethyl)-2H,1,4 -benzodiazepin-2-on ; Sp. 73-76 (aus Alkohol).
1,3-Dihydro-1-(hexyloxy-methyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on; Sp. 108-109 (aus Äther0.
1,3-Dihydro-1-[(2-methoxyäthoxy)-methyl]-7-nitro-5 nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 120-121 C (aus Methanol).
1-(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-1,3-dihydro-7-nitr -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 157-159 (aus Me- thanol).
1 - (Carbomethoxy-methyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on ; Sp. 195-196 (aus Methanol/ Methylenchlorid) .
1-[(2-Acetoxy-1-methoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro-5-phe nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Smp. 110-111 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on-3-carboxylsäure-äthyl-ester ; Sp. 161-164 (aus Methylenchlorid/Äther).
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-{[2-(1-pyrrolidinyl) -äthoxy]-methyl}-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid ; Sp. 163-166 (aus Aceton/Äther).
7-Chlor-1,3-dihydrl-1-{[2-(dimethylamino)-äthoxy]-methyl}-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid ; Sp.
175-177 (aus Aceton/Äther).
1-[(1-Äthoxy)-äthyl]-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on; Sp. 170-173 (aus Äther).
7-Chlor-1,3-dihydro-I-(l-methoxy-2-pivaloyloxy-äthyl)- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 101-103 (aus Ather/Hexan).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-äthyl-]-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on ; Sp. 146-148 .
7-Chlor-1-(2-cyclopropancarbonyloxy-1-methoxy-äthyl)- -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ; Sp. 113115 (aus Äthanol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(p-methoxyphenylacetoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzodizepin-2-on ; Sp. 95 97 (aus Ather/Hexan).
The invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula
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wherein Rl is halogen or nitro, R2 is phenyl or halophenyl, R3 is hydrogen, alkyl, acyloxyalkyl, carbalkoxy or dialkylaminoalkyl and R4 is alkoxy, dialkylaminoalkoxy or alkoxyalkoxy, where R4 has a meaning other than dialkylaminoalkoxy if R3 is carbalkoxy, or salts thereof Links.
The term alkyl alone or in combination such as alkoxy includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-6, preferably with 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The term acyl includes acyl groups such as alkanoyl radicals, e.g. Acetyl, propionyl, tert. Butyryl and the like, cycloalkanecarbonyl radicals, such as cyclopropanecarbonyl and the like, aroyl or aralkanoyl radicals, such as benzoyl, phenacetyl, phenylpropionyl and the like, which can optionally also carry methoxy substituents.
The term halogen includes all 4 halogens, i. Fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Preferred compounds are those in which R is chlorine or nitro.
If R2 is halophenyl, then the substituent is preferably in the 2-position of the 5-phenyl ring.
Further preferred compounds are those in which R2 is phenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. If R3 is acyloxyalkyl, then acyloxymethyl is preferred, with acetyl, cyclopropionyl, tert. Butyryl are preferred as acyl radicals. Particularly preferred are compounds in which R3 is chlorine or nitro, R2 is phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl, R3 is hydrogen or alkyl, and R4 is alkoxy.
7-Nitro-5-phenyl-1-methoxy methyl-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1 are very particularly preferred , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-one, 7-chloro-1- (2-cyclopropionyloxy-1- methoxy- ethyl) -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein R ", R2, R3 and R4 have the above meanings, dehydrated. If desired, a compound obtained is converted into a salt.
The dehydration of a compound of the formula II provides corresponding compounds with a double bond in the 4,5-position u. can e.g. with a carbodiimide such as cyclohexylcarbodiimide and the like. the like. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as hydrocarbons e.g. Benzene, toluene; Ethers such as dioxane and the like. Performed. Suitable temperatures are e.g.
between -20 and 1000C. The formation of a corresponding isomeric 3,4-dehydro-derivative of formula I is frequently observed in this dehydration reaction, especially when using 3-carbalkoxy derivatives as starting material. However, this latter compound can easily be isomerized to the 4,5-dehydro compound, e.g. by treating with a base such as alkali alkoxides, e.g. Sodium methoxide, triethylamine and the like.
The starting compounds of the formula II can be prepared by using a compound of the formula
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in which R1 and R2 have the above meaning, with a compound of the formula
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where R6 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, carboalkoxy or acyloxyalkyl, Rr is alkoxy, haloalkoxy, or alkoxyalkoxy and X is halogen, and after replacing an aliphatically bonded halogen atom with a dialkylamino group (except Rss is carboalkoxy), the compound obtained is in the presence of platinum reduced.
The reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can be carried out in an inert organic solvent or mixtures thereof such as hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene and the like., Dimethylformamide, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, alcohols such as tert. Butanol and the like. Be carried out. Suitable temperatures are e.g. between -50 "C and 120cd. Instead of X meaning halogen, any equivalent leaving group such as a mesyloxy, tosyloxy group or the like can be used. It is advisable to use a compound of the formula III before the reaction with a compound of the formula IV first to convert to a 1 -alkali metal derivative.
This 1-alkali metal derivative can e.g. with the aid of a lower alkali alcoholate such as sodium methylate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide and the like. However, the reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can also be carried out in the presence of a base such as alkali hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or triethylamine take place.
The replacement of aliphatic bonded halogen atoms by dialkylamino groups can be effected by reaction with a dialkylamine. This reaction can be carried out in one or more inert organic solvents such as ethers, e.g. Dioxane, dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like. Be carried out. The temperatures and pressures to be used are not critical and the reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature and / or under pressure.
The reduction in the presence of platinum oxide is conveniently carried out in an organic solvent such as glacial acetic acid, alcohols and at a temperature between approx.
0 and 50 "C, preferably carried out at room temperature.
The starting compounds of the formula II can also be prepared by reacting a compound of the formula
EMI2.1
in which R 1 and R 4 have the above meaning, R 8 is hydrogen, alkyl or dialkylaminoalkyl, with a compound of the formula
EMI2.2
where Z is Li, MgJ or MgBr.
It is expedient to work in an inert organic solvent, such as ethers, hydrocarbons, and at temperatures between -60 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture above-mentioned manner.
The process products of the formula I which are basic in character form acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can be used as anticonvulsants, muscle relaxants, sedatives and anxiolytics. The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example, the 7-nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which has an LDbo of 600-1200 mg / kg (po) at the test for anti-convulsive effectiveness in the pentetrazole test based on the Orloff method (Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med. 70 254-257 1949) an APR 2.0 of 0.5 mg / kg (po) [under APR 2.0 one understands that dose in mg / kg of an anticonvulsant which doubles the pentetrazole consumption compared to the untreated control group causes], and the 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3-dihydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-one (LD50 1200-2500 mg / kg po) an APR 2.0 of 0.2 mg / kg (po)
In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be domenstrated in the test on the rotating rod. For example, the above-mentioned 7-nitro -5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- -2-one shows an HD50 of 2 mg / kg (po) and the 7- Nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one has an HD50 of 5 mg / kg (po).
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The dosage is based on individual requirements, but a dosage of 0.1 mg / kg-10 mg / kg / day is preferred.
example
0.67 g of 7-chloro-4-hydroxy-1 - (methoxymethyl) -5-phenyl- - 1, 3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one and 0.63 g of dicyclohexylcarbodiimide are refluxed in 20 ml of toluene for 16 hours. The dicyclohexylurea is filtered off with suction and the filtrate is extracted three times with 2N hydrochloric acid. The extracts are made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The dried extracts are evaporated and the residue is chromatographed on 15 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride, whereby 0.25 g of pure 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one is obtained.
Mass spectrum: m
M -314 e m main fragments at -286 (M -CO) 269 (M -CH20CH |) e NMR spectrum [CDCI3]:
7.8-7.1 ppm (multiplet), 8 aromatic protons;
5.40 ppm (doublet) and 4.88 ppm (doublet),
AB system with J = 10 cps, N-CH2-O;
4.84 ppm (doublet) and 3.83 ppm (doublet),
AB system with J = 10.5 cps, C, protons;
3.37 ppm (singlet), NOCH3.
The starting material can be obtained as follows:
A solution of 28.7 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneXoxide in 200 ml of dimethylformamide is mixed with 8.1 g of sodium methoxide at 200 and for 5 minutes touched. At 200, 12 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise with stirring. After the addition, stirring is continued for 30 minutes without cooling. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and worked up as usual.
Crystallization of the crude product by seeding from methanol-ether gives 11.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-oxide, the after recrystallization from alcohol melts at 164-166. Seed crystals are obtained by chromatography on silica gel with the solvent system methylene chloride: ethyl acetate 1: 1.
3.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-W-1P-benzodiazepin-2-one-4-oxide are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid in the presence of 0.3 g of platinum oxide hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. After uptake of 400 ml of hydrogen, the catalyst is separated off and evaporated. The residue is taken up in benzene and the solution is extracted with 2N hydrochloric acid. The benzene phase then washed with water is dried and evaporated.
Crystallization of the residue from methanol gives 1.1 g of 7-chloro-4-hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from 168-172. The pure product melts at 173-175 after recrystallization from methanol.
Me sac acid extracts are made alkaline with soda solution and extracted with methylene chloride. The dried extracts are evaporated and the residue is also crystallized from methanol. 1.4 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepi-one are obtained.
The following connections can be established in a manner analogous to the previous example:
1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl-7-mitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-141 (from benzene-alcohol).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- (methoxymethyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; col. 139-140 (from methanol).
5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 136-137 (from methanol).
7-chloro-1,3-dihydro-5- (o-fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113-114 (from methanol).
1- (ethoxymethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 105-107 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxyethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 131-132 (from methylene chloride / hexane).
1,3-dihydro-1- (1-methoxyethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Col. 189-190 (from methanol).
1- (1-ethoxyethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 172-174 (from alcohol).
1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1- (propoxymethyl) -2H, 1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 73-76 (from alcohol).
1,3-dihydro-1- (hexyloxy-methyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 108-109 (from Aether0.
1,3-dihydro-1 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -7-nitro-5-nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 120-121 C (from methanol).
1- (carbomethoxy-methoxy-methyl) -1,3-dihydro-7-nitr -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-159 (from methanol).
1 - (carbomethoxymethyl) -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 195-196 (from methanol / methylene chloride).
1 - [(2-acetoxy-1-methoxy) ethyl] -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; M.p. 110-111 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester; Sp. 161-164 (from methylene chloride / ether).
7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1 - {[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] methyl} -2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp. 163-166 (from acetone / ether).
7-chloro-1,3-dihydrl-1 - {[2- (dimethylamino) ethoxy] methyl} -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp.
175-177 (from acetone / ether).
1 - [(1-ethoxy) ethyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 170-173 (from ether).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxy-2-pivaloyloxy-ethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 101-103 (from ether / hexane).
7-chloro-1,3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethyl -] -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-one; Col. 146-148.
7-chloro-1- (2-cyclopropanecarbonyloxy-1-methoxy-ethyl) -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113115 (from ethanol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (p-methoxyphenylacetoxy) ethyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodizepin-2-one; Sp. 95 97 (from ether / hexane).