Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der Formel
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worin R1 Halogen oder Nitro, R2 Phenyl oder Halogenphenyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Halogenalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl, RA Alkoxy, Halogenalkoxy mit höchstens 3 Halogenatomen, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy Hydroxyalkoxyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und R5 Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten, wobei R4 eine andere Bedeutung als Mono- oder Dialkylaminoalkoxy hat falls R3 für Carbalkoxy steht, bzw. von Salzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck Alkyl allein oder in Kombination, wie Alkoxy umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck Acyl umfasst Acylgruppen wie Alkanoyireste, z.B. Acetyl, Propionyl, tert. Butyryl und dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyclopropancarbonyl und dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl und dgl., die gegebenenfalls auch Methoxysubstituenten tragen können. Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R1 Chlor oder Nitro bedeutet Weiteres ist R5 bevorzugt Wasserstoff.
Wenn R2 Halogenphenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fuorphenyl bedeutet. Wenn R3 Acyloxyalkyl bedeutet, dann ist Acyloxymethyl bevorzugt, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert. Butyryl als Acylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen worin R1 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl, R5 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Alkyl, und R4 Alkoxy bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind 7-Nitro-5-phenyl-1 -methoxymethyl-1,3 -dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-phenyl-1-äthoxymethyl-1,3-dihydro- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-phenyl-1 -[(2-chlor äthoxy)-methyl]-l ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-S-(2-fluorphenyl)- 1 -methoxymethyl- 1,3 -dihydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor- 1 - (2-cyclopropionyloxy- 1 - -methoxy-äthyl)- 1,3 -dihydro-5-phenyl-2H-1 4-benzodiazepin- -2-on.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung umlagert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt.
Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalialkoholaten, z.B.
Natriummethoxid, Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Tri äthylamin und dgl. erreicht werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, Äthern, Alkoholen und dgl.
und bei Temperaturen zwischen -400 bis 1200C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und Rs obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R5 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Carboalkoxy oder Acyloxyalkyl, R7 Alkoxy, Halogenalkoxy, oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten, hergestellt werden, wobei erwünschtenfalls aliphatisch gebundene Halogenatome gegen Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen (ausser R6 bedeutet Carboalkoxy) oder Hydroxygruppen ausgetauscht werden und die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Patinoxyd reduziert, die erhaltene Verbindung acyliert und die so erhaltene Verbindung einer Säurespaltung unterworfen wird.
Die Umsetzung eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., Dimethylformamid, Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -500C und 1200C. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe oder dgl. eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung der Formel III vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV zuerst in ein l-Alkalimetall-Derivat umzuwandeln.
Dieses l-Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen Alkalialkoholats wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids wie Natriumamid und ähnlichen Mitteln hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann jedoch auch in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Triäthylamin erfolgen.
Der Ersatz von aliphatisch gebundenen Halogenatomen durch Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen kann durch Umsetzung mit einem Monoalkylamin oder einem Dialkylamin durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Ketonen wie Aceton, Methyl äthylketon und dgl. durchgeführt werden. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht von Belang und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden.
Die Überführung von aliphatisch gebundenen Halogenatomen in Hydroxygruppen kann z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit katalytischen Mengen einer Base des entsprechenden Acetats erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, Ketonen, z.B. Aceton, Äthern z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dgl. und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Reduktion in Gegenwart von Platinoxyd wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Alkoholen, und bei einer Temperatur zwischen ca.
und 50"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
4-Hydroxy-Verbindungen können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin R1 die obige Bedeutung hat, R8 Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthio und R9 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
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worin Z Li, MgJ oder MgBr bedeutet erhalten werden.
Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äthern, Kohlenwasserstoffen, und bei Temperaturen zwischen -600C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verbindungen der Formel V können ihrerseits durch Einführung des Substituenten in l-Stellung einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung in der oben angegebenen Weise hergestellt werden.
Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel V welche in l-Stellung einen Substituenten mit einer Acyloxyalkylgruppe aufweist, wird diese Gruppe gleichzeitig in eine Hydroxyalkylgruppe übergeführt.
Acylierung der erhaltenen 4-Hydroxy-substituierten Verbindungen kann mit geeigneten Acylierungsmitteln, z.B. Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Säurehalogenide und dgl. durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor wie Pyridin und dgl. und in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Äthern und dgl. bei Temperaturen zwischen -50" und 100"C.
Im Falle eine Monalkylaminogruppe als Substituent in l-Stellung vorhanden ist, wird diese Gruppe zweckmässigerweise vor der Acylierung z.B. durch eine Carbobenzoxygruppe oder eine äquivalente Schutzgruppe geschützt. Die Carbobenzoxygruppe kann in bekannter Weise wieder entfernt werden.
Die Säureabspaltung aus einer so erhaltenen Verbindung kann mit einer Base wie Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Triäthylamin, Alkaliamiden wie Natriumamid, Alkalialkoxyden wie Natriummethoxyd und dgl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, Alkoholen z.B. Äthanol, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwi schen 4ss0 bis 1200C. Die Acylgruppe in 4-Stellung kann eine niedere Alkanoyl-, wie Acetyl-, Aroyl-, wie Benzoyl, Tosyl, oder Mesylgruppe sein.
Bei der Säureabspaltung wird die Ausgangsverbindung der Formel II als Zwischenprodukt gebildet, welche isoliert oder direkt in das Endprodukt der Formel I gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren umgewandelt wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R6 und X die obige Bedeutung haben und Rlo Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio oder Alkoxyalkoxy bedeuten, hergestellt werden, wobei ein aliphatisch gebundenes Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe (ausser R6 bedeutet Carboalkoxy) ausgetauscht wird und/oder eine Alkylthiogruppe erwünschtenfalls zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxydiert wird, die erhaltene Verbindung tosyliert oder mesyliert wird und die so gebildete Verbindung detosyliert oder demesyliert wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII kann in analoger Weise, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV beschrieben, durchgeführt werden. Das gleiche trifft bei der Überführung von Halogenatomen in Hydroxy- oder Dialkylaminogruppen, wie oben beschrieben, zu.
Die Oxydation einer Alkylthiogruppe in eine Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylgruppe kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure und dgl. oder Wasserstoffperoxyd erfolgen. Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff; Essigsäure und dgl. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -500C und 80"C.
Tosylierung oder Mesylierung kann durch Acylierung, z.B. mit einem Tosyl- oder Mesylhalogenid der entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung, durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen und dgl. und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Detosylierung oder Demesylierung kann mit einer starken Base, wie Alkalihydriden, z.B. Natriumhydrid, Alkalialkoxyden wie Natriummethoxyd, Triäthylamin und Alkaliamiden wie Natriumamid und dgl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthern, Alkoholen wie Äthanol, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0"-120"C. Auch bei dieser Reaktion wird die Ausgangsverbindung der Formel II als Zwischenprodukt gebildet, die isoliert oder direkt in das Endprodukt der Formel I gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren übergeführt wird.
Ausserdem können Ausgangsverbindungen der Formel II durch Einführung eines Substituenten in eine l-unsubsti- tuierte Verbindung gemäss der hierin beschriebenen Methode hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann jedoch auch gleichzeitig eine Isomerisierung zu einer 4,5-Dehydroverbindung erfolgen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die jeweiligen Ausgangsmaterialien nicht notwendigerweise in isoliertem Zustand eingesetzt werden müssen, sondern, wie gesagt, auch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in dem sie hergestellt wurden, weiter umgesetzt werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäre und dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 7-Nitro-5-phenyl-l-methoxymethyl-l ,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on, das eine LD50 von 600-1200 mg/kg (p.o.) aufweist bei der Prüfung auf antikonvolsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. 70 254-257 1949) eine APR 2,0 von 0,5 mg/kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt], das 7-Nitro-5-phenyl - 1 -äthoxymethyl- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (LD50 1200-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 0,2 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl- 1 -[(2-chloräthoxy)-methyl].
-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (LD > 0 > 5000 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 1,8 mg/kg (p.o.). Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte 7-Nitro-5-phenyl-1-methoxy methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on eine HDso von 2 mg/kg (p.o.) das 7-Nitro-5-phenyl-l-äthoxymethyl-1,3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on eine HD50 von 5 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl-1-(2-chloräthoxymethyl)-1,3- -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on eine HD50 von 0,5 mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/ kg/Tag bevorzugt.
Beispiel I
0,3 g 7-Chlor- 1 ,5-dihydro- 1 - (methoxymethyl)-5-phenyl- -2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in einer Lösung von 0,1 g Natrium in 10 ml Alkohol während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 10%-iger Sodalösung und Methylenchlorid verteilt. Der nach dem Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält 0,23 g 7-Chlor-1,3-dihydro -l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches die folgenden spektroskopischen Daten zeigt.
Massenspektrum:
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m Hauptfragmente bei -286 (M -CO) 269 (M -CH2OCH3) e NMR-spektrum [CDCl3]:
7,8-7,1 ppm (multiplet), 8 aromatische Protonen;
5,40 ppm (doublet) und 4,88 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10 cps, N-CH2-O;
4,84 ppm (doublet) und 3,83 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10,5 cps, C3-Protonen;
3,37 ppm (singlet), NOCH".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 28,7 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in 200 ml Dimethylform amid wird bei 200 mit 8,1 g Natriummethoxid versetzt und während 5 Minuten gerührt. Bei -20" werden unter Rühren 12 ml Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man ohne Kühlung während 30 Minuten weiterrühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Kristallisation des Rohproduktes durch Animpfen aus Methanol-Äther ergibt 11,5 g 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2 -on-4-oxid, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 164 1660 schmilzt.
Impfkristalle werden durch Chromatographie an Kieselgel mit Lösungsmittelsystem Methylenchlorid: Äthylacetat 1:1 erhalten.
3,3 g 7-Chlor- 1,3 -dihydro- 1 -(methoxymethyl)-5-phenyl- -2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid werden in 30 ml Eisessig in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid bei Atmosphärendruck und
Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 400 ml Was serstoff wird vom Katalysator abgetrennt und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung mit 2n Salzsäure extrahiert. Die darauf mit Wasser gewa schene Benzolphase wird getrocknet und eingedampft. Kri stallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 1,1 g 7-Chlor -4-hydroxy-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-l ,3,4,S-tetrahydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 168-172". Das reine
Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei
173-1750.
Die Salzsäureauszüge werden mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten
Auszüge werden eingedampft und der Rückstand ebenfalls aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g 7-Chlor-l-(meth- oxymethyl)-5-phenyl- ,3,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin- -2-on.
Eine Lösung von 3,3 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-4-hy droxy-5-phenyl-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Pyridin wird mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Nach dem Eindampfen im Vakuum verteilt man den Rück stand zwischen Äther und 2n Salzsäure. Die Ätherphase wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Hexan liefert 3,1 g 4-Acetoxy-7-chlor-1-(methoxymethyl)-5-phenyl- -1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 95 1030. Durch Umkristallisation aus Methanol verbessert sich der Schmelzpunkt auf 103-106".
2 g 4-Acetoxy-7-chlor-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Al kohol und 5 ml Triäthylamin während 30 Minuten unter
Rückfluss gekocht. Der nach dem Eindampfen im Vakuum anfallende Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit 10% Äthyl acetat in Methylenchlorid chromatographiert. Zuerst werden
1,3 g 7-Chlor- 1,5-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H.
- 1 ,4-benzodiazepin-2-on eluiert. Diese Verbindung zeigt nach
Kristallisation aus Äther-Hexan einen Smp. von 126-129".
Darnach werden 0,4 g des isomeren 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -(methoxymethyl)-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin.2-on eluiert.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im vorherstehenden Beispiel 1 kön nen die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1 ,3-Dihydro- 1 -(methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 139-141 (aus Benzol-Alkohol).
7-Chlor-S-(o-chlorphenyl). 1 ,3-dihydro- 1 -(methoxymethyl)- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 139-1400 (aus Methanol).
5-(o-Chlorphenyl)- 1,3 -dihydro- 1 -(methoxymethyl)-7-nitro.
-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 136-1370 (aus Methanol).
7-Chlor- 1,3 -dihydro-5-(o-fluorphenyl). 1 - (methoxymethyl).
-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113-1140 (aus Methanol).
1-(Äthoxymethyl)- 1,3 -dihydro-7-nitro-5-phenyl.2H. 1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 105-1070 (aus Alkohol).
7-Chlor- 1 ,3-dihydro-1 -(1-methoxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 131-1320 (aus Methylenchlorid/ Hexan.
1,3 -Dihydro- 1 -(1 -methoxyäthyl)-7-nitro-5-phenyl-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 189-190" (aus Methanol).
1-(1 -Äthoxyäthyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 172-1740 (aus Alkohol).
1,3 -Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1 -(propoxymethyl)-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 73-760 (aus Alkohol).
1,3 -Dihydro- 1 -(hexyloxy-methyl)-7-nitro- 5-phenyl-2H -l,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 108-1090 (aus Äther).
1,3-Dihydro-1-[(2-methoxyäthoxy)-methyl]-7-nitro-5- -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 120-121 (aus Methanol).
l-(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-l ,3-dihydro-7-nitro- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 157-1590 (aus Methanol).
1 -(Carbomethoxy-methyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 195-1960 (aus Methanol/ Methylenchlorid).
1-[(2-Chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 97-99" (aus Alkohol).
7-Chlor-1 -[(2-chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-5-phenyl- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 96.980 (aus Methanol).
7-Chlor-1-t(2-chloräthoxy)-methyl]-5-(o-chlorphenyl)- -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 92-930 (aus Äther). Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 131-1330.
1-(2-Chlor-l-methoxy-äthyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 162164" (aus Methylenchlorid-Methanol).
7-Chlor-l-[2-chlor-l-methoxy-äthyl]-l ,3-dihydro-5-phenyl- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2on; Sp. 152-1550 (aus Methylenchlorid-Methanol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-f(2-hydroxyäthoxy)-methyl]-5- -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 129-131 (aus Äther).
1 -[(2-Acetoxy- 1 -methoxy)-äthyl]-7-chlor- 1,3-dihydro-5- -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 110-111 (aus Alkohol).
7-Chlor- 1,3 -dihydro-1 - [(2-hydroxy- 1 -methoxy)-äthyl-5- -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2On; Sp. 157-1590 (aus Alkohol).
1,3-Dihydro-1 -[(methylthio)-methyl]-7-nitro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 142-1430 (aus Alkohol).
7-Chlor-l ,3-dihydro-l -[(methylthio)-methy1]- 5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 115-1170 (aus Äther/Hexan); 7- (Chlor-5-(o-chlorphenyl)- 1,3 -dihydro- 1 -[(methylthio)- -methyl]-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 127-129"( aus Äthylacetat/Hexan).
1,3 -Dihydro- 1 -[(methylsulphinyl)-methyl]-7-nitro-5-phenyl -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 190-1920 (aus Äthylacetat).
7-Chlor-1,3 -dihydro-l- [(methylsulfinyl)-methyl]-5-phenyl- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2- on; Sp. 158-159" (aus Äthylacetat/ Hexan).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l J-dihydro- I-[(methylsulfinyl)- -methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 150-152 (aus Äthylacetat-Äther).
1,3-Dihydro-1 -[(methylsulfonyl)-methyl]-7-nitro-5-phenyl -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 190-192 (aus Alkohol-Methylenchlorid).
7-Chlor-l 3 -dihydro-l- [(methylsulfonyl)-methyl]-5-phenyl- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 162-164" (aus Äthylacetat/ Äther).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)- 1,3 -dihydro- 1 -[(methylsulfonyl)- -methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 110-1150 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5- 4- -benzodiazepin-2-on-3-carboxylsäureäthylester; Sp. 161 - 1640 (aus Methylenchlorid/Äther).
1 ,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1-[(2,2,2-trichloräthoxy)- -methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113.1180 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1- {[2-(1-pyrrolidinyl).
-äthoxyl-methyl}-2H-1, ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid; Sp. 163-1660 (aus Aceton/Äther).
7Chlor-1, 3-dihydro-1-{[2-(dimethylamino)-äthoxy]-me- thyl)-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid; Sp. 175-177" (aus Aceton/Äther).
1 -[(1 -Äthoxy)-äthyl]- 1 ,3-dihydro-7-nitro-5.phenyl-2H. 1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 170-173 (aus Äther).
7-Chlor- ,3-dihydro-{[2-methylamino)-äthoxy]-methyl}- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on oxalat; Sp. 208-2100 (aus Alkohol).
7-Chlor-1 ,3-dihydro-1-(1 -methoxy-2-pivaloyloxy-äthyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 101-103 (aus Äther / Hexan).
7Chlor1 ,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(3 ,4,5-trimethoxy- benzoyloxy)-äthyl]-5-phenyl-lH-1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 146-148 .
7-Chlor- 1- (2-cyclopropancarbonyloxy-1-methoxy-äthyl).
-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113 115 (aus Äthanol).
7-Chlor-1,3 -dihydro. 1- [1 -methoxy-2-(p-methoxyphenylacetoxy)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 95-970 (aus Äther/Hexan).
The invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R1 is halogen or nitro, R2 is phenyl or halophenyl, R3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, haloalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl, RA alkoxy, haloalkoxy with a maximum of 3 halogen atoms, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxyloxy, alkoxyalkoxy, alkylthioyl and alkylsulfonylthio R5 denotes hydrogen or carbalkoxy, where R4 has a meaning other than mono- or dialkylaminoalkoxy if R3 denotes carbalkoxy, or salts of these compounds.
The term alkyl alone or in combination, such as alkoxy, includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals having 1-6, preferably 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The term acyl includes acyl groups such as alkanoyl radicals, e.g. Acetyl, propionyl, tert. Butyryl and the like, cycloalkanecarbonyl radicals, such as cyclopropanecarbonyl and the like, aroyl or aralkanoyl radicals, such as benzoyl, phenacetyl, phenylpropionyl and the like, which can optionally also carry methoxy substituents. The term halogen includes all 4 halogens, i. Fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Preferred compounds are those in which R1 is chlorine or nitro, and R5 is preferably hydrogen.
If R2 is halophenyl, then the substituent is preferably in the 2-position of the 5-phenyl ring.
Further preferred compounds are those in which R2 is phenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. If R3 is acyloxyalkyl, then acyloxymethyl is preferred, with acetyl, cyclopropionyl, tert. Butyryl are preferred as acyl radicals. Particular preference is given to compounds in which R1 is chlorine or nitro, R2 is phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl, R5 is hydrogen, R3 is hydrogen or alkyl, and R4 is alkoxy.
7-Nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3- are very particularly preferred. dihydro- -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepine 2-one, 7-chloro-S- (2-fluorophenyl) -1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-one, 7-chloro-1 - (2-cyclopropionyloxy- 1 - methoxyethyl) - 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 4-benzodiazepin-2-one.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein R1, R2, R3, R4 and R5 have the above meanings rearranged into the corresponding 4,5-dehydro compound. If desired, a compound obtained is converted into a salt.
The isomerization of a compound of formula II can be accomplished by treatment with a base such as alkali alcoholates, e.g.
Sodium methoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine and the like. Can be achieved. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, such as hydrocarbons, ethers, alcohols and the like.
and at temperatures between -400 to 1200C.
The starting compounds of the formula II can be prepared by reacting a compound of the formula
EMI1.3
wherein R1, R2 and Rs have the above meanings with a compound of the formula
EMI1.4
where R5 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, carboalkoxy or acyloxyalkyl, R7 is alkoxy, haloalkoxy, or alkoxyalkoxy and X is halogen, where if desired aliphatically bonded halogen atoms are exchanged for monoalkylamino or dialkylamino groups (except R6 is carboalkoxy) or hydroxyl groups and the resulting The compound is reduced in the presence of patina oxide, the compound obtained is acylated and the compound thus obtained is subjected to acid cleavage.
The reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can be carried out in an inert organic solvent or mixtures thereof such as hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene and the like., Dimethylformamide, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, alcohols such as tert. Butanol and the like. Be carried out. Suitable temperatures are e.g. between -500C and 1200C. Instead of X meaning halogen, any equivalent leaving group such as a mesyloxy, tosyloxy group or the like can be used. It is advantageous to convert a compound of the formula III first into an 1-alkali metal derivative before the reaction with a compound of the formula IV.
This 1-alkali metal derivative can e.g. with the aid of a lower alkali alcoholate such as sodium methylate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide and the like.
However, the reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can also be carried out in the presence of a base such as alkali hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or triethylamine take place.
The replacement of aliphatically bonded halogen atoms by monoalkylamino or dialkylamino groups can be carried out by reaction with a monoalkylamine or a dialkylamine. This reaction can be carried out in one or more inert organic solvents such as ethers, e.g. Dioxane, dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like. Be carried out. The temperatures and pressures to be used are not important and the reaction can be carried out at room temperature or elevated temperature and / or under pressure.
The conversion of aliphatically bonded halogen atoms into hydroxyl groups can e.g. carried out by hydrolysis or alcoholysis with catalytic amounts of a base of the corresponding acetate. It is expedient to work in an organic solvent, such as alcohols, ketones, e.g. Acetone, ethers e.g. Dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. And at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
The reduction in the presence of platinum oxide is conveniently carried out in an organic solvent, such as glacial acetic acid, alcohols, and at a temperature between approx.
and 50 "C, preferably at room temperature.
4-Hydroxy compounds can also be obtained by reacting a compound of the formula
EMI2.1
wherein R1 has the above meaning, R8 is alkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthio and R9 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl, with a compound of the formula
EMI2.2
wherein Z represents Li, MgI or MgBr.
It is expedient to work in an inert organic solvent such as ethers, hydrocarbons, and at temperatures between -60 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. Compounds of the formula V can for their part be prepared by introducing the substituent in the l-position of a compound unsubstituted in the l-position in the manner indicated above.
When using a starting compound of the formula V which has a substituent with an acyloxyalkyl group in the l-position, this group is simultaneously converted into a hydroxyalkyl group.
Acylation of the 4-hydroxy substituted compounds obtained can be carried out with suitable acylating agents, e.g. Acid anhydrides such as acetic anhydride, acid halides and the like. Be carried out. It is expedient to work in the presence of a base as acid acceptor such as pyridine and the like and in an organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers and the like at temperatures between -50 "and 100" C.
If a monalkylamino group is present as a substituent in the l-position, this group is expediently before the acylation, e.g. protected by a carbobenzoxy group or an equivalent protecting group. The carbobenzoxy group can be removed again in a known manner.
Acid elimination from a compound thus obtained can be achieved with a base such as alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine, alkali amides such as sodium amide, alkali alkoxides such as sodium methoxide and the like in an anhydrous medium. It is convenient to work in an inert organic solvent such as ether, alcohols e.g. Ethanol, hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene, dimethylformamide and the like. And at temperatures between 4ss0 to 1200C. The acyl group in the 4-position can be a lower alkanoyl, such as acetyl, aroyl, such as benzoyl, tosyl, or mesyl group.
When the acid is split off, the starting compound of the formula II is formed as an intermediate product, which is isolated or converted directly into the end product of the formula I according to the process according to the invention.
The starting compounds of the formula II can also be prepared by reacting a compound of the formula
EMI2.3
wherein R1, R2 and R5 have the above meaning with a compound of the formula
EMI2.4
where R6 and X have the above meaning and Rlo are alkoxy, haloalkoxy, alkylthio or alkoxyalkoxy, where an aliphatically bonded halogen atom is exchanged for a hydroxy group or a dialkylamino group (except R6 is carboalkoxy) and / or an alkylthio group, if desired, is replaced with an alkylsulfinyl - or alkylsulfonyl group is oxidized, the compound obtained is tosylated or mesylated and the compound thus formed is detosylated or demesylated.
The reaction of a compound of the formula VII with a compound of the formula VIII can be carried out in a manner analogous to that described for the reaction of a compound of the formula III with a compound of the formula IV. The same applies to the conversion of halogen atoms into hydroxy or dialkylamino groups, as described above.
The oxidation of an alkylthio group to an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group can be carried out with the aid of an oxidizing agent such as peracids, e.g. Peracetic acid, perbenzoic acid and the like. Or hydrogen peroxide. Here, too, it is expedient to work in an inert organic solvent such as halogenated hydrocarbons, e.g. Carbon tetrachloride; Acetic acid and the like. Suitable temperatures are e.g. between -500C and 80 "C.
Tosylation or mesylation can be carried out by acylation, e.g. with a tosyl or mesyl halide of the corresponding 4,5-dihydro compound. It is expedient to work in an inert organic solvent such as hydrocarbons, e.g. Benzene, chlorinated hydrocarbons and the like. And in the presence of an acid acceptor such as pyridine and the like. And at temperatures between 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture.
Detosylation or demesylation can be carried out with a strong base such as alkali hydrides, e.g. Sodium hydride, alkali alkoxides such as sodium methoxide, triethylamine and alkali amides such as sodium amide and the like. Can be achieved in an anhydrous medium. It is expedient to work in an inert organic solvent such as ethers, alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, dimethylformamide and the like. And at temperatures between 0 "-120" C. In this reaction, too, the starting compound of the formula II is formed as an intermediate product, which is isolated or converted directly into the end product of the formula I according to the process according to the invention.
In addition, starting compounds of the formula II can be prepared by introducing a substituent into an 1-unsubstituted compound according to the method described herein. In this reaction, however, isomerization to a 4,5-dehydro compound can also take place at the same time. It should be pointed out that the respective starting materials do not necessarily have to be used in the isolated state, but, as stated, can also be reacted further without being isolated from the reaction mixture in which they were produced.
The process products of the formula I which have a basic character form acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can be used as anticonvulsants, muscle relaxants, sedatives and anxiolytics. The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example, shows the 7-nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-one, which has an LD50 of 600-1200 mg / kg (po) in the test for anti-convulsive effectiveness in the pentetrazole test based on the Orloff method (Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. 70 254-257 1949) an APR 2.0 of 0.5 mg / kg (po) [APR 2.0 means the dose in mg / kg of an anticonvulsant which causes twice the pentetrazole consumption compared to the untreated control group] , the 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (LD50 1200-2500 mg / kg po) an APR 2.0 of 0.2 mg / kg (po) and the 7-nitro-5-phenyl-1 - [(2-chloroethoxy) methyl].
-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (LD> 0> 5000 mg / kg p.o.) an APR 2.0 of 1.8 mg / kg (p.o.). In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in the test on the rotating rod. For example, the above-mentioned 7-nitro-5-phenyl-1-methoxy methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one shows an HDso of 2 mg / kg (po) of the 7-nitro -5-phenyl-l-ethoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one has an HD50 of 5 mg / kg (po) and the 7-nitro-5-phenyl-1- (2nd -chlorethoxymethyl) -1,3- -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one an HD50 of 0.5 mg / kg (po).
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The dosage is based on individual requirements, but a dosage of 0.1 mg / kg-10 mg / kg / day is preferred.
Example I.
0.3 g of 7-chloro-1, 5-dihydro-1 - (methoxymethyl) -5-phenyl--2H-l, 4-benzodiazepin-2-one are in a solution of 0.1 g of sodium in 10 ml of alcohol left to stand for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is distributed between 10% soda solution and methylene chloride. The residue obtained after evaporation of the dried methylene chloride solution is chromatographed on 20 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride. 0.23 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which shows the following spectroscopic data, is obtained.
Mass spectrum:
EMI3.1
m main fragments at -286 (M -CO) 269 (M -CH2OCH3) e NMR spectrum [CDCl3]:
7.8-7.1 ppm (multiplet), 8 aromatic protons;
5.40 ppm (doublet) and 4.88 ppm (doublet),
AB system with J = 10 cps, N-CH2-O;
4.84 ppm (doublet) and 3.83 ppm (doublet),
AB system with J = 10.5 cps, C3 protons;
3.37 ppm (singlet), STILL ".
The starting material can be made as follows:
A solution of 28.7 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 200 ml of dimethylformamide is at 200 with 8.1 g Added sodium methoxide and stirred for 5 minutes. At -20 ", 12 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise with stirring. After the addition, the mixture is left to stir without cooling for 30 minutes. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and worked up as usual g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide, which melts at 164-1660 after recrystallization from alcohol.
Seed crystals are obtained by chromatography on silica gel with the solvent system methylene chloride: ethyl acetate 1: 1.
3.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro- 1 - (methoxymethyl) -5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid in the presence of 0, 3 g of platinum oxide at atmospheric pressure and
Room temperature hydrogenated. After uptake of 400 ml of what hydrogen is separated from the catalyst and evaporated.
The residue is taken up in benzene and the solution is extracted with 2N hydrochloric acid. The benzene phase then washed with water is dried and evaporated. Crystallization of the residue from methanol gives 1.1 g of 7-chloro -4-hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-l, 3,4, S-tetrahydro- -2H-1,4-benzodiazepine-2- on from smp. 168-172 ". The pure
After recrystallization from methanol, the product melts
173-1750.
The hydrochloric acid extracts are made alkaline with soda solution and extracted with methylene chloride. The dried ones
Extracts are evaporated and the residue is also crystallized from methanol. 1.4 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are obtained.
A solution of 3.3 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -4-hydroxy-5-phenyl-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one in 20 ml Pyridine is mixed with 10 ml of acetic anhydride and left to stand for 48 hours at room temperature.
After evaporation in vacuo, the residue is distributed between ether and 2N hydrochloric acid. The ether phase is washed with bicarbonate solution and water, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ether-hexane gives 3.1 g of 4-acetoxy-7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 -on of m.p. 95 1030. Recrystallization from methanol improves the melting point to 103-106 ".
2 g of 4-acetoxy-7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one are in 30 ml of alcohol and 5 ml Triethylamine for 30 minutes
Boiled under reflux. The residue obtained after evaporation in vacuo is chromatographed on 50 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride. Be first
1.3 g of 7-chloro-1,5-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H.
- 1, 4-benzodiazepin-2-one eluted. This connection shows
Crystallization from ether-hexane, mp 126-129 ".
Then 0.4 g of the isomeric 7-chloro-1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin.2-one are eluted.
Example 2
In a manner analogous to the preceding Example 1, the following compounds can be prepared: 1,3-Dihydro-1 - (methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-141 (from benzene-alcohol).
7-chloro-S- (o-chlorophenyl). 1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-1400 (from methanol).
5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -7-nitro.
-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 136-1370 (from methanol).
7-chloro-1,3-dihydro-5- (o-fluorophenyl). 1 - (methoxymethyl).
-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113-1140 (from methanol).
1- (ethoxymethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl.2H. 1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 105-1070 (from alcohol).
7-chloro-1, 3-dihydro-1 - (1-methoxyethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 131-1320 (from methylene chloride / hexane.
1,3-dihydro-1 - (1-methoxyethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 189-190 "(from methanol).
1- (1-ethoxyethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 172-1740 (from alcohol).
1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1 - (propoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 73-760 (from alcohol).
1,3-dihydro-1 - (hexyloxy-methyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 108-1090 (from ether).
1,3-dihydro-1 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 120-121 (from methanol).
1- (Carbomethoxy-methoxy-methyl) -l, 3-dihydro-7-nitro--5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-1590 (from methanol).
1 - (carbomethoxy-methyl) -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 195-1960 (from methanol / methylene chloride).
1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 97-99 "(from alcohol).
7-chloro-1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 96,980 (from methanol).
7-chloro-1-t (2-chloroethoxy) methyl] -5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 92-930 (from ether). A second crystal modification melts at 131-1330.
1- (2-chloro-1-methoxy-ethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 162164 "(from methylene chloride-methanol).
7-chloro-1- [2-chloro-1-methoxy-ethyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 152-1550 (from methylene chloride-methanol).
7-chloro-1,3-dihydro-1-f (2-hydroxyethoxy) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 129-131 (from ether).
1 - [(2-acetoxy-1-methoxy) ethyl] -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-111 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(2-hydroxy-1-methoxy) -ethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2On; Sp. 157-1590 (from alcohol).
1,3-dihydro-1 - [(methylthio) methyl] -7-nitro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 142-1430 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-l - [(methylthio) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 115-1170 (from ether / hexane); 7- (chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - [(methylthio) - -methyl] -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; col. 127-129 "(from Ethyl acetate / hexane).
1,3-Dihydro-1 - [(methylsulphinyl) methyl] -7-nitro-5-phenyl -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 190-1920 (from ethyl acetate).
7-chloro-1,3-dihydro-1- [(methylsulfinyl) methyl] -5-phenyl--2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 158-159 "(from ethyl acetate / hexane).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1 J-dihydro-I - [(methylsulfinyl) - methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 150-152 (from ethyl acetate-ether).
1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -7-nitro-5-phenyl -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 190-192 (from alcohol-methylene chloride).
7-chloro-13-dihydro-1- [(methylsulfonyl) -methyl] -5-phenyl--2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 162-164 "(from ethyl acetate / ether).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) - methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-1150 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-4 -benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester; Sp. 161 - 1640 (from methylene chloride / ether).
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1 - [(2,2,2-trichloroethoxy) - methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113.1180 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1- {[2- (1-pyrrolidinyl).
-ethoxyl-methyl} -2H-1,, 4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp. 163-1660 (from acetone / ether).
7-chloro-1, 3-dihydro-1 - {[2- (dimethylamino) ethoxy] methyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp. 175-177 "(from acetone / ether).
1 - [(1-Ethoxy) ethyl] -1, 3-dihydro-7-nitro-5.phenyl-2H. 1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 170-173 (from ether).
7-chloro-, 3-dihydro - {[2-methylamino) ethoxy] methyl} - -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one oxalate; Sp. 208-2100 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxy-2-pivaloyloxy-ethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 101-103 (from ether / hexane).
7Chlor1, 3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (3, 4,5-trimethoxy-benzoyloxy) -ethyl] -5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Col. 146-148.
7-chloro-1- (2-cyclopropanecarbonyloxy-1-methoxy-ethyl).
-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113 115 (from ethanol).
7-chloro-1,3-dihydro. 1- [1-methoxy-2- (p-methoxyphenylacetoxy) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 95-970 (from ether / hexane).