DE2005508A1 - Benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

ί). !iiq. A. van der Werftiv.FrciÄtedflier ί). ! iiq. A. van der Werftiv.FrciÄtedflier

PAlENIANWAlIi/PAlENIANWALIi /

4008/1484008/148

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

Benzodiazepln-DerivateBenzodiazepln derivatives

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new benzodiazepine derivatives general formula

worin R, Halogen oder Nitro, R₂ Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R_ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Haloalkyl, Carbälkoxy, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl, R^ Alkoxy, Haloalkoxy,wherein R, halogen or nitro, R ₂ phenyl, halophenyl or pyridyl, R_ hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, haloalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl, R ^ alkoxy, haloalkoxy,

00 98 3.5/ 19 5700 98 3.5 / 19 57

Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R₅ Wasserstoff oder Hydroxy und Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten und. wobei im Falle R^ Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,
sowie Salze dieser Verbindungen.Monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkyloxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, R _{5 is} hydrogen or hydroxy and Rg is hydrogen or carbalkoxy and. where in the case of R ^ is hydrogen, the nitrogen atom in the 4-position can carry an oxygen atom,
and salts of these compounds.

Der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination wie "Alkoxy" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Acylgruppen wie Alkanoylreste, z.B. Acetyl, Propionyl, tert. Butyrylund dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyclopropancarbonyl und dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl und dgl., die gegebenen- * falls auch Methoxysubstituenten tragen können. Der Ausdruck "Haloalkoxy" umfasst mono- sowie di- und tri-Haloalkoxygruppen wie Chloracetyl, Dichioracetyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.The term "alkyl" alone or in combination such as "Alkoxy" includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-6, preferably with 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The term "acyl" includes acyl groups such as alkanoyl radicals, e.g. acetyl, propionyl, tert. Butyryl and the like, cycloalkanecarbonyl radicals such as cyclopropanecarbonyl and the like, aroyl or aralkanoyl radicals such as benzoyl, phenacetyl, phenylpropionyl and the like, the given * if they can also carry methoxy substituents. The term “haloalkoxy” includes mono- and di- and tri-haloalkoxy groups such as chloroacetyl, dichioracetyl and the like. The term "halogen" includes all 4 halogens, i.e. fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R, Chlor oder Nitro bedeutet. Weiters ist R,- und Rg bevorzugt Wasserstoff. Wenn R₃ Halophenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes.Preferred compounds are those in which R is chlorine or nitro. Furthermore, R, - and Rg are preferably hydrogen. If R _{3 is} halophenyl, then the substituent is preferably in the 2-position of the 5-phenyl ring.

009835/1957009835/1957

Wenn R₃ Pyridyl bedeutet, dann ist die Pyridyl-2-Gruppe bevorzugt. Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Rp Phenyl, 2^Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Wenn R-, Acyloxyalkyl bedeutet, dann ist Acyloxymethyl bevorzugt, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert. Butyryl als Acylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen worin Rj, Chlor oder Nitro, Rp Phenyl, , 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl, R₁- und R^ Wasserstoff, R, Wasserstoff oder Alkyl, und Rj, Alkoxy bedeuten. Oanz besonders bevorzugt sind 7-Nitro-5-phenyl-l-methoxymethy1-1,3-dihydro-2H-l,k-benzodiazepin-. 2-on, 7-Nltro-5-phenyl-l-äthoxymethyl-l,3-dlhydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on, 7-Nitro-5-phenyl-l-((2-chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)· l-methoxyιnethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlorl-(2-cyclopropionyloxy-l-methoxy-äthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. When R _{3 is} pyridyl, the pyridyl 2 group is preferred. Further preferred compounds are those in which Rp is phenyl, 2 ^ chlorophenyl or 2-fluorophenyl. If R-, acyloxyalkyl, then acyloxymethyl is preferred, acetyl, cyclopropionyl, tert. Butyryl are preferred as acyl radicals. Compounds in which Rj, chlorine or nitro, Rp phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl, R ₁ - and R ^ are hydrogen, R, hydrogen or alkyl, and Rj, alkoxy are particularly preferred. 7-Nitro-5-phenyl-1-methoxymethy1-1,3-dihydro-2H-1, k -benzodiazepine- are particularly preferred. 2-one, 7-nitro-5-phenyl-l-ethoxymethyl-l, 3-dlhydro-2H-l, 4-benzodlazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-l - ((2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) .l-methoxyethyl-1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-one, 7-chloro- (2-cyclopropionyloxy-1-methoxy-ethyl) -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen FormelThe method according to the invention is characterized in that that a) a compound of the general formula

IIII

0G9835/1S57-0G9835 / 1S57-

BADBATH

worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung ein 4-Oxyd davon, mit einer Verbindurajg aäes?wherein R ₁ , R ₂ and Rg above meaning is a 4-oxide thereof, with a compound aäes?

umsetzt,implements,

X—CH-Rg IESTiEX — CH-Rg IESTiE

worin R₇ Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl-* oder Acyl oxy alkyl, Rg Alkoxy, Haloalkoacy* oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten«where R _{7 is} hydrogen, alkyl, haloalkyl * or acyl oxy alkyl, Rg is alkoxy, haloalkoacy * or alkoxyalkoxy and X is halogen «

oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that one b) a compound of the general formula

fe worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben,fe where R ₁ and R _{2 have the} above meaning,

mit einem Vinylather der allgemeinen Formelwith a vinyl ether of the general formula

worin R_q Alkyl bedeutet, umsetzt,
ader dass man c) eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein R _{q is} alkyl, reacts,
or that one c) a compound of the general formula

00 9 8 35/1957 BADOR₁G₁NAL00 9 8 35/1957 BADOR ₁ G ₁ NAL

wotfin R., Rp und H₁. obige Bedeutung haben und R₁₀ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Monoalky!aminoalkyl, Dialkylarainoalkyl oder Aeyloxy· alkyl bedeutet und R₁₁ die für R₁^ angegebene Bedeutung hat, wobei jedooh mindestens einer der Substituenten R-_o und I₁₁ sine Monohaloalkyl bzw_a Monohaloalkoxygruppe bedeutet und wobei im Falle R₁- Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom inwotfin R., Rp and H ₁ . have the above meaning and R _{10 is} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, monoalky! aminoalkyl, dialkylarainoalkyl or aeyloxy alkyl and R _{11 has} the meaning given for R ₁ ^, but at least one of the substituents R _o and I _{11 is} monohaloalkyl or _{a is a} monohaloalkoxy group and where in the case of R ₁ - is hydrogen, the nitrogen atom in

4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann mit einem Monoalkylamin oder Dialkylamin umsetzt, oder dass man d) eine Verbindung der allgemeinen Formel4-position can carry an oxygen atom Reacts with a monoalkylamine or dialkylamine, or that one d) a compound of the general formula

worin R₁ und Rg obige Bedeutung haben, R₁₂ Alkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio oder Aminoalkoxy, R₁, Wasserstoff, 0Q983B7 19S7 wherein R ₁ and Rg have the above meaning, R _{12 is} alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio or aminoalkoxy, R ₁ , hydrogen, 0Q983B7 19S7

Alkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Aminoalkyl bedeuten« jedoch mindestens einer der Substituenten R₂ und R,, eine Aminoalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Aminoalkyl oder Monoalkylaaino- · alkylgruppe bedeutet,Alkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or aminoalkyl mean, however, at least one of the substituents R ₂ and R ,, means an aminoalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, aminoalkyl or monoalkylaaino · alkyl group,

oder ein entsprechendes 4-Oxyd alkyliert, oder dass nan e) von einer Verbindung der allgemeinen Formelor a corresponding 4-oxide alkylated, or that nan e) from a compound of the general formula

R₁-JT- CH-R., R ₁ -JT- CH-R.,

VIIIVIII

worin R^ und R₂ obige Bedeutung haben, R₁^ Alkoxy, Monoalkylamlnoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio oder eine geschlitzte Monoalkylaminoalkoxygruppe, R,,- Wasserstoff, Alkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Acyloxyalkyl oder eine geschützte Monoalkylaminoalkylgruppe bedeute^ wobei mindestens einer der Substituenten R₁^ und R,,- eine geschützte Monoalkylaminoalkpxy bzw. Monoalkylaminoalkylgruppe bedeutet,wherein R ^ and R _{2 have the} above meaning, R ₁ ^ alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio or a slotted monoalkylaminoalkoxy group, R ,, - hydrogen, alkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyloxyalkyl or a protected monoalkylaminoalkyl group means at least one of the Substituents R ₁ ^ and R ,, - a protected Monoalkylaminoalkpxy or Monoalkylaminoalkylgruppe,

oder von einem entsprechenden 4-0'xyd die Schutzgruppe abspaltet ,
oder dass man f) in einer Verbindung der allgemeinen Formelor splits off the protective group from a corresponding 4-0'xyd,
or that one f) in a compound of the general formula

009835/1957009835/1957

wobei isnwhere isn

it Uaaeei-afeolfit Uaaeei-afeolf

«in"in

l., iliial^^aittätn®aiacylLl., iliial ^^ aittätn®aiacylL

ässrässr

fe^zw,. ife ^ zw ,. i

;Eäl©aib:oiae; Eäl © aib: oiae

._t oäer dass mm ^ . _t oäer that mm ^

GH—1GH — 1

e3;nsere3; nser

worin R₁, R₂, R₅ und Rg obig· Bedeutung haben« R₁Q Alkylthio und R₁₉ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Carbalkoxy oder Aoyloxyalkyl bedeuten und wobei in Falle R_c Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Saueretoffatob tragen kann,wherein R ₁ , R ₂ , R ₅ and Rg have the above meanings «R ₁ Q is alkylthio and R _{19 is} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, carbalkoxy or aoyloxyalkyl and in the case of R _{c being} hydrogen, the nitrogen atom in the 4-position can carry a Saueretoffatob,

die Alkylthiogruppe zur Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylthe alkylthio group to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl gruppe oxydiert,group oxidized,

oder dass man h) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that one h) a compound of the general formula

Sa worin R₁, R₂* R-,* R^ und Rg obige Bedeutung haben,Sa where R ₁ , R ₂ * R -, * R ^ and Rg have the above meaning,

cyclisiert, oder dass «an i) eine Verbindung der allgemeinen Formelcyclized, or that «an i) a compound of the general formula

009835/1957009835/1957

worin R₁, R-, R·»» Rj. und Rg obige Bedeutung habenwherein R ₁ , R-, R · »» Rj. and Rg have the above meaning

und R₂₀ eine Acylgrupp· bedeutet, hydrolysiert, oder dass aan J) eine Verbindung <er allgemeinen Formeland R ₂₀ denotes an acyl group, hydrolyzed, or that aan J) is a compound <er general formula

XIIIXIII

worin R,, Rg, R, und Rg obige Bedeutung haben und Rg₁ Alkoxy, Haloalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkyl· aeinoalkoxy, Rydroxyalkoxy. Alkoxyalkoxy oder Alkylthio bedeutenin which R 1, Rg, R, and Rg have the above meanings and Rg _{1 is} alkoxy, haloalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkyl-ainoalkoxy, hydroxyalkoxy. Mean alkoxyalkoxy or alkylthio

deeoxydiert,deoxidized,

oder daas mank) eine Verbindung der allgemeinen Formelor daas mank) a compound of the general formula

XIVXIV

worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung haben, Alkoxy, Dialkylamlnoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkyl· 009835/1957wherein R ₁ , R ₂ and Rg have the above meanings, alkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy or alkyl · 009835/1957

thio und R₂-J Waae»»etoff, Alkyl, Carbalkoxy, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten,thio and R ₂ -J are Waae »» etoff, alkyl, carbalkoxy, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl,

dehydratisiert,dehydrated,

oder das· nan 1) eine Verbindung der allgemeinen Pore·! .or the · nan 1) a connection of the general pore ·! .

worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung haben und R₂^ Alkoxy, Nonoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy oder Alkoxyalkoxy und Rp₁. Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl, P Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten,wherein R ₁ , R ₂ and Rg have the above meaning and R ₂ ^ alkoxy, nonoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy or alkoxyalkoxy and Rp ₁ . Denotes hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl, P dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl,

an der 4,5-Bindung oxydiert bzw. dehydriert, oder dass man m) eine Verbindung der allgemeinen Formeloxidized or dehydrogenated at the 4,5 bond, or that m) a compound of the general formula

009835/1957009835/1957

"^U"" ^U "

worin R₁, Rg, R^ und R₅ obige Bedeutung haben, Rgg Alkyl und R₂- Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl/ Monoalkylaalnoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Aoyloxyalkyl bedeuten und wobei la Falle R₅ Wasserstoff bedeutet« das Stickst of fatoii in ^-Stellung ein Sauerstoffatoei tragen kannwherein R ₁ , Rg, R ^ and R _{5 have the} above meaning, Rgg alkyl and R ₂ - hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl / monoalkylaalnoalkyl, dialkylaminoalkyl or aoyloxyalkyl and where the case R _{5 is} hydrogen «the nitrogen of fatoii in ^ -Position can carry an oxygen atom

verseift und decarboxyllert,saponified and decarboxylated,

oder dass nan η) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that nan η) is a compound of the general formula

CH-COORCH COOR

2626th

XVIIXVII

worin R,, R₂* R·»· R^ und R_g obige Bedeutung haben sur 3-Hydroxyverbindung oxydiert, .where R ,, R ₂ * R · »· R ^ and R_g have the above meaning sur 3-hydroxy compound is oxidized,.

oder dass man o) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that o) a compound of the general formula

XVIIIXVIII

009835/1957009835/1957

worin R₁, R₂, Rg und R₃₅ obige Bedeutung haben,wherein R ₁ , R ₂ , Rg and R _{35 have the} above meanings,

^R28 ^{Acyl und R}29 ^Alkoxy* Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthlo bedeuten, ^R 28 ^{acyl and R} 29 ^alkoxy * are monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthlo,

■it einer Base in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung■ with a base into the corresponding 4,5-dehydro compound ttberfUhrt,convicted,

oder dass man p) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that p) a compound of the general formula

XIXXIX

worin R₁, R_g und Rg obige Bedeutung haben, R eine Mesyl- oder Tosylgruppe, R^₁ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkjrl, Carbalkoxy, Dialkylamino-where R ₁ , R _g and Rg have the above meaning, R is a mesyl or tosyl group, R ^ _{1 is} hydrogen, alkyl, Hydroxyalkjrl, Carbalkoxy, Dialkylamino-

P alkyl oder Acyloxyalkyl und R,₂ Alkoxy, Dialkyl-P alkyl or acyloxyalkyl and R, ₂ alkoxy, dialkyl

aainoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulflnyl oder Alkylsulfonyl bedeuten, ■it einer starken Base in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung überführt, oder dass man q) eine Verbindung der allgemeinen Formelaainoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl or alkylsulphonyl mean, ■ converted into the corresponding 4,5-dehydro compound with a strong base, or that q) a compound of the general formula

009835/1957009835/1957

xxxx

worin R₁, Rg, R,|Bjj und Rg obige Bedeutung haben in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung umlagert, oder dass man r) eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R ₁ , Rg, R, | Bjj and Rg have the above meanings rearranged into the corresponding 4,5-dehydro compound, or that r) a compound of the general formula

XXIXXI

worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung haben und R^₀ Hydroxyalkyl,RjJ₁ Alkoxy, Haloalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten,where R ₁ , R ₂ and Rg have the above meaning and R ^ _{0 is} hydroxyalkyl, RjJ _{1 is} alkoxy, haloalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl,

oder ein entsprechendes 4-Oxyd dayon mit einem Acylierungsor a corresponding 4-oxide dayon with an acylation mittel behandelt,medium treated,

oder dass man s) in einer Verbindung der allgemeinenFormelor that one s) in a compound of the general formula

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XXIIXXII

worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung haben undwherein R ₁ , R ₂ and Rg have the above meaning and

Rj^₂ Haloalkyl und R^, Alkoxy» Dialkylauino-Rj ^ ₂ haloalkyl and R ^, alkoxy »dialkylauino-

alkoxy, Alkoxyalkoxy« Alkylthio« Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten«alkoxy, alkoxyalkoxy "alkylthio" alkylsulfinyl or alkylsulfonyl mean «

oder eine» entsprechenden 4-Oxyd das aliphatisch gebundene Halogenatom in eine Acyloxygruppe überführt und dass man t) erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.or a »corresponding 4-oxide the aliphatically bonded one Halogen atom is converted into an acyloxy group and that t), if desired, a compound obtained is converted into a salt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines W 4-Oxyds davon mit einer Verbindung der Formel III liefertThe reaction of a compound of the formula II or a W 4 oxide thereof with a compound of the formula III provides Verbindungen der Formel I (einsohliessVich 4-Oxyde davon), worin R~ die für R₇ und R^ die für Rg angegebene Bedeutung besitzen« R₁. für Wasserstoff steht und R₁* R₂ und Rg obige Bedeutung haben. Sie kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon wie Kohlenwasserstoffen« z.B. Benzol« Toluol und dgl.« Dimethylformamid« Aethern wie Dioxan« Tetrahydrofuran« Alkoholen« wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -5O⁰C und 120⁹C. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeineCompounds of the formula I (including 4-oxides thereof), in which R ~ have the _{meaning given for R 7} and R ^ the meaning given for Rg «R ₁ . stands for hydrogen and R ₁ * R ₂ and Rg have the above meaning. It can be used in an inert organic solvent or mixtures thereof such as hydrocarbons, such as benzene, toluene and the like, dimethylformamide, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, alcohols such as tert. Butanol and the like. Be carried out. Suitable temperatures are, for example, between -5O ⁰ C and 120 ⁹ C. Instead of X meaning halogen, any

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äquivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxyftruppe oder dgl* eingesetzt werden. Es ist zweokmKssig, eine Verbindung der Formel II vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III zuerst in ein 1-Alkalimetall-Derivat umzuwandeln. Dieses 1-Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen Alkali alkoholate wie Natriuewthylat, eines Alkallmetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Aikallmetallamids wie Natriumamld und Ähnlichen Mitteln hergestellt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III ( kann jedoch auch in Oegenwart einer Base wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Triäthylamin erfolgen.equivalent leaving group such as a mesyloxy, tosyloxy group or the like * can be used. It is twofold to first convert a compound of the formula II into a 1-alkali metal derivative before reacting it with a compound of the formula III. This 1-alkali metal derivative can be produced, for example, with the aid of a lower alkali metal alcoholate such as sodium ethylate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide and similar agents. The reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III ( can, however, also be carried out in the presence of a base such as alkali metal hydroxides, for example sodium hydroxide or triethylamine.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Vlnyläther der Formel V liefert eine Verbindung der Formel I worin R,, Rc und Rg Wasserstoff, R^ Alkoxymethyl bedeuten und R. und RgObige Bedeutung haben, also eine Verbindung mit einem a-AlkoxyKthylreet in 1-Stellung. Diese Umsetzung wird zweckm&ssigerwelse in einem inerten organischen Lösungsmittel wie | Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen z.B. Chloroform und dgl. und in Anwesenheit eines SKurekatalysators wie Eisessig durchgeführt. Für diese Reaktion sind z.B. Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O^#C geeignet.The reaction of a compound of the formula IV with a vinyl ether of the formula V yields a compound of the formula I in which R ,, Rc and Rg are hydrogen, R ^ alkoxymethyl and R. and RgObige have meanings, i.e. a compound with an α-alkoxyKthylreet in 1 -Position. This reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as Hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorinated hydrocarbons such as chloroform and the like. Carried out in the presence of a SCure catalyst such as glacial acetic acid. For example, temperatures between room temperature and 15O ^# C are suitable for this reaction.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Monoalkylamin oder einem Dialkylamin liefert Verbindungen derThe implementation of a compound of formula VI with a Monoalkylamine or a dialkylamine provides compounds of

Formel I, worin R, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Monoalkyl-Formula I, in which R, hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, monoalkyl

³ 0 09 835/1957 ³ 0 09 835/1957

2ÖÖ55082ÖÖ5508

aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl, E^ Alkoxy, Monoalkylaminoalkfxy, Dialkylaminoalkoxy. Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und R^ Wasserstoff bedeuten und R₁, R. und R,- die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei im Falle R₁. Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und wobei bed: Verwendung eines Monoalkylamins als Reagens mindestens einer der Substituenten R, und Rl eine Mono-aminoalkyl, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl, E ^ alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy. Hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl and R ^ are hydrogen and R ₁ , R and R, - have the meaning given for formula I, where in the case of R ₁ . Is hydrogen, the nitrogen atom in the 4-position can carry an oxygen atom, and where bed: use of a monoalkylamine as a reagent at least one of the substituents R, and Rl is a mono-

" alkylaminoalkyl- bzw. Monoalkylaminoalkoxygruppe und bei Verwendung eines Dialkylamins als Reagens mindestens einer der Substituenten R, und Rl eine Dlalkylaminoalkyl- bzw. Dialkyläminoalkoxygruppe darstellt. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln wie Aethern, z.B. Dloxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon und dgl. durchgeführt werden. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder"alkylaminoalkyl or monoalkylaminoalkoxy group and, if a dialkylamine is used as the reagent, at least one of the Substituents R, and Rl represents a Dlalkylaminoalkyl- or dialkylaminoalkoxy group. This implementation can be done in one or several inert organic solvents such as ethers, e.g. Dloxan, dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, Toluene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like. Be carried out. The temperatures and pressures to be used are not critical and the reaction can take place at room temperature or

" erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden."be carried out at elevated temperature and / or under pressure.

Die Alkylierung einer Verbindung der Formel VII liefert Verbindungen der Formel I (einschliesslich 4-Oxyde davon) worin R- Wasserstoff, Alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dlalkylaminoalkyl, Rh Alkoxy, Monoalkylaininoalkoxy, Dialkyläminöälkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthio und Rj- und Rg Wasserstoff bedeuten und R₁ und R₂ die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Substituenten R_ und R^ eine Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monoalkylaininoalkoxy- oderThe alkylation of a compound of the formula VII gives compounds of the formula I (including 4-oxides thereof) in which R- is hydrogen, alkyl, monoalkylaminoalkyl or Dlalkylaminoalkyl, Rh alkoxy, monoalkylaininoalkoxy, dialkylaminolealkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthio and Rj and Rg are hydrogen and R ₁ and R _{2 have} the meaning given for formula I, where at least one of the substituents R_ and R ^ is a monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, monoalkylaininoalkoxy or

0Q9S35/19570Q9S35 / 1957

BADBATH

Dialkylaminoalkoxygruppe darstellt. Diese Alkylierung kann z.B. durch reduktive Alkylierung mit Formaldehyd erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweiee In Methanol z.B. in Anwesenheit von Raneynickel und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch angewendet werden können. Man kann auch unter Druck arbeiten. Weiter kann eine Verbindung der Formel VtI mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid und dgl. alkyliert werden. Zweckmässlgerweise arbeitet man bei Raumtemperatur bis 120⁰C und in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels .wie Dioxan, Dimethylformamid« Alkoholen wie Aethanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol« Toluol und dgl. Sie Reaktion kann auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.Represents dialkylaminoalkoxy group. This alkylation can take place, for example, by reductive alkylation with formaldehyde. It is expedient to work in methanol, for example in the presence of Raney nickel, and at room temperature, although temperatures above and below room temperature can also be used. You can also work under pressure. Furthermore, a compound of the formula VtI can be alkylated with an alkyl halide such as methyl iodide and the like. Zweckmässlgerweise is carried out at room temperature to 120 ⁰ C and in the presence of an organic solvent .as dioxane, dimethylformamide, "alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as benzene," toluene, and the like. They reaction can also be carried out at elevated pressure.

Die Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel VIII oder eine« entsprechenden 4-Oxyd liefert Verbindungen der Formel I (einschliesslich entsprechende 4-Oxyde), worin R, Wasserstoff, Alkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyl oxy alkyl, Rj. Alkoxy, Monoalkyl aminoalk oxy, DiälkylaminoalkGOcy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthio und R,- und Rg Wasserstoff bedeuten und R, und R« die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Substltuenten R- und R₁, eine Monoalky1 aminoalkyl·* bzw.«.Monöalkylaminoalkoxygrüppe darstellt. Die>Wahl deriSchutzgruppeiiin einer Verbindung der Formel VIII und deren Abspaltun® richtet sich nach den Gegebenheiten des Moleküls. Geeignete Schützgruppen sindThe splitting off of a protective group from a compound of the formula VIII or a corresponding 4-oxide gives compounds of the formula I (including the corresponding 4-oxides) in which R is hydrogen, alkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or acyl oxyalkyl, Rj. Alkoxy, monoalkyl aminoalkoxy, DiälkylaminoalkGOcy, alkoxyalkoxy or alkylthio and R, - and Rg are hydrogen and R, and R «have the meaning given for formula I, where at least one of the substituents R- and R ₁ , a monoalky1 aminoalkyl · * or«. Represents monoalkylaminoalkoxy group. The choice of the protective group in a compound of the formula VIII and its elimination is based on the particulars of the molecule. Suitable protective groups are z.B. Carbobenzoxy,-Oarbaikoxy und dgl. Die Abspaltung dere.g. carbobenzoxy, -obaikoxy and the like

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Schutzgruppe kann z.B. durch alkalische Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Die Hydrolyse wird zweckmässigerwelse in einem inerten organischen Lösungaeittel wie Aethem. Alkoholen und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 10O⁰C durchgeführt. Hierfür geeignete Basen sind z.B. Alkall- oder Erdalkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd und dgl.The protective group can be carried out, for example, by alkaline hydrolysis or hydrogenolysis. The hydrolysis is expediently carried out in an inert organic solution such as ether. Alcohols and at temperatures from room temperature to 10O ⁰ C carried out. Bases suitable for this are, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide and the like.

t Die Hydrogenolyse erfolgt zweckmässigerweise in Eisessig in Gegenwart von Palladium und bei Raumtemperatur« obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch angewendet werdein können.The hydrogenolysis is conveniently carried out in glacial acetic acid in the presence of palladium and at room temperature, although temperatures above and below room temperature can also be used.

Die UeberfUhrung einer Verbindung der Formel IX in eine entsprechende Verbindung, worin die aliphatisch gebundenen Halogenatome durch Hydroxygruppen ersetzt sind, kann z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit katalytischen Mengen einer Base fc des entsprechenden Acetats erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, Ketonen, z.B. Aceton, Aethem z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dgl. und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. < A compound of the formula IX can be converted into a corresponding compound in which the aliphatically bonded halogen atoms are replaced by hydroxyl groups, for example, by hydrolysis or alcoholysis with catalytic amounts of a base fc of the corresponding acetate. It is expedient to work in an organic solvent such as alcohols, ketones, for example acetone, ethers, for example dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. And at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. <

Die Oxydation einer Verbindung der Formel X mit einer Alkylthiogruppe zur entsprechenden Verbindung mit einer Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylgruppe kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoe-The oxidation of a compound of the formula X with an alkylthio group to the corresponding compound with an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group can be carried out with the aid of an oxidizing agent such as peracids, e.g. peracetic acid, perbenzoic acid säure und dgl. oder Wasserstoffperoxyd erfolgen. Man arbeitetacid and the like. Or hydrogen peroxide. One works

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2ÖÖBSÖ82ÖÖBSÖ8

auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff; Essigsäure und dgl. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -50*0 und 80*C.here, too, expediently in an inert organic Solvents such as halogenated hydrocarbons, e.g., carbon tetrachloride; Acetic acid and the like. Suitable temperatures are, for example, between -50 * 0 and 80 * C.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Foreel I (mit Ausschluss der 4-Oxyde), worin R_ Wasserstoff bedeutet und R₁, R₀, R,, Rj₁ BBd R^ die für Formel I angegebene Bedeutung haben, kann in alkalischem, neutralem oder sauren Milieu und in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen» Aethem, Eisessig, Alkoholen, Dimethylformamid und dgl. erfolgen. Temperatur und Drück sind keine kritischen Faktoren, jedoch ist es zweckmäesig, bei Temperaturen in einem Bereich von ca. 0-15Ö*C zu arbeiten.The cyclization of a compound of the formula XI to a compound of the Foreel I (excluding the 4-oxides) in which R_ is hydrogen and R ₁ , R ₀ , R ,, Rj ₁ BBd R ^ have the meaning given for formula I, can in an alkaline, neutral or acidic medium and in any inert organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers, glacial acetic acid, alcohols, dimethylformamide and the like. Temperature and pressure are not critical factors, but it is advisable to work at temperatures in the range of approx. 0-15 ° C.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XIl liefertThe hydrolysis of a compound of formula XIl provides

, ; ■' ..■ ■ ■ ;■■, . - - " ■- .- ., · . " ■ I Verbindungen der Foreel I (iit Ausschluss der 4-Oxyde), worin R* Waisserstöff, Alkyli Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Carbalicoxy, Monoalkylaalnoalkyl oder Dialkylaminoalkyl und R₅ Hydroxy bedeuten und R,, R«, R^ und Rg die für Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Hydrolyse kann z.B. durch alkalische öder saure Hydrolyse oder Alkoholyse vorgenommen werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder einer organischen Säure wie Toluolsulfon- ,; ■ ' .. ■ ■ ■; ■■,. - - "■ - .-., ·." ■ I compounds of Foreel I (excluding the 4-oxides), where R * Waisserstöff, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, carbalicoxy, monoalkylaalnoalkyl or dialkylaminoalkyl and R _{5 is} hydroxy and R, , R «, R ^ and Rg have the meaning given for formula I. This hydrolysis can be carried out, for example, by alkaline or acidic hydrolysis or alcoholysis. The acid hydrolysis is preferably carried out by treating the starting material with an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like. Or an organic acid such as toluenesulfonic acid

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säure und dgl. Die Säurebehandlung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl dies nicht kritisch ist. Ausserdem arbeitet man zweckmässigerweise in einem wässrigen Medium.das ein organisches Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnliche mit Wasser Bischbare Lösungsmittel enthält. Die alkalische Hydrolyse kann z.B. mit wässrigen Alkalihydroxyden wie Natriumhydroxyd und dgl. erfolgen. Bei Verwendung eines Ausgangsmaterials, welches eine Acyloxyalkylgruppe im Molekül enthält, tritt gleichzeitig auch eine Hydrolyse dieser Gruppe ein. Sofern man ein.Ausgangsmaterial verwendet, das Carbalkoxygruppen aufweist, so erfolgt die Abspaltung der Acylgruppe zweokmässigerweise durch Alkoholyse z.B. mit Natrlomäthoxid in Aethanol oder Triäthylamin in Aethanol und dgl.acid and the like. The acid treatment is expediently at Carried out at room temperature, although this is not critical. In addition, one works expediently in an aqueous one Medium.as an organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or similar solvents that can be mixed with water contains. The alkaline hydrolysis can for example be carried out with aqueous alkali hydroxides such as sodium hydroxide and the like. at When using a starting material which contains an acyloxyalkyl group in the molecule, hydrolysis of this group also occurs at the same time. If a starting material is used which has carbalkoxy groups, the acyl group is split off in two ways by alcoholysis e.g. with sodium ethoxide in ethanol or triethylamine in ethanol and the like.

Die Desoxydation einer Verbindung der Formel XIII liefert entsprechende 4-Desoxyde und kann beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Niokel, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, Alkoholen, Aethern wie Dioxan, Essigester und dgl., bei Raumtemperatur und Normaldurck oder erhöhtem Druck oder durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie Fhosphortrichlorid, zweckmässigerweise In einem inerten organischen Lösungsmittel wi· Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol und dgl., chlorierten Kohlenwasserstoffen und bei Raumtemperatur, obwohl TemperaturenThe deoxidation of a compound of the formula XIII gives corresponding 4-deoxides and can, for example, by Hydrogenation in the presence of Raney Niokel, conveniently in an inert organic solvent such as hydrocarbons e.g. benzene, toluene, alcohols, ethers such as Dioxane, ethyl acetate and the like. At room temperature and normal pressure or elevated pressure or by treatment with a Phosphorus trihalide, such as phosphorus trichloride, conveniently In an inert organic solvent as hydrocarbons, e.g. benzene and the like, chlorinated hydrocarbons and at room temperature, although temperatures

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-2X--2X-

oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenfalls angewendet werden können, erreicht werden. Die Desoxydation kann auch mit Zink und Eisessig in einem organischen Lösungsmittel wie Eisessig, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Aethern, Alkoholen und dgl. und zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen ca. -20 bis 50⁰C erfolgen. Der Einsatz eines bestimmten DesOxydationsmittels richtet sich weitgehend nach den im Molekül vorhandenen funktioneilen Gruppen, um ungünstige Nebenreaktionen | möglichst zu vermelden. Man wird daher bei Vorhandensein einer Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkylthio und/oder Nitrogruppe im Molekül zweckmässig mit einem Phosphortrihalogenid desoxydieren, während man bei Vorhandensein einer Hydroxyalkyl und/oder Hydroxyalkoxygruppe vorteilhafterweise dazu Raney-Nickel oder Zink/Eisessig einsetzen wird.above and below room temperature can also be used. The deoxidation can be carried out up to 50 ⁰ C with zinc and glacial acetic acid in an organic solvent such as glacial acetic acid, chlorinated hydrocarbons, ethers, alcohols and the like., And conveniently at temperatures between about -20. The use of a certain deoxidizing agent depends largely on the functional groups present in the molecule in order to avoid unfavorable side reactions | to report if possible. If a haloalkyl, haloalkoxy, alkylthio and / or nitro group is present in the molecule, it is therefore advisable to deoxidize with a phosphorus trihalide, whereas if a hydroxyalkyl and / or hydroxyalkoxy group is present, Raney nickel or zinc / glacial acetic acid is advantageously used.

Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel XIVThe dehydration of a compound of Formula XIV

liefert entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung in | 4,5-Stellung und kann z.B. mit einem Carbodiimid wie Cyclohexylcarbodiimid und dgl. erfolgen. Die Reaktion wird ζweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluolj, Aethern wie Dioxan und dgl. durchgeführt. Oeeignete Temperaturen sind z.B* zwischen -20 und 100⁰C. Häufig wird bei dieser Dehydratislerungsreaktion, vor allem bei Verwendung von 3rCajTb alkoxy -Derivaten als Ausgangsmaterial, die Bildung eines entsprechenden isomeren 3f4-Dehydro-Derivates von Formel I beobachtet* Diese letztereprovides corresponding compounds with a double bond in | 4,5-position and can, for example, be carried out with a carbodiimide such as cyclohexylcarbodiimide and the like. The reaction is usually carried out in an inert organic solvent such as hydrocarbons, for example benzene, toluene, ethers such as dioxane and the like. Oeeignete temperatures are, for example * -20 to 100 ⁰ C. It is often observed in this Dehydratislerungsreaktion, especially when using 3rCajTb alkoxy derivatives as a starting material, the formation of a corresponding isomeric 3f4-dehydro derivative of formula I * This latter

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Verbindung kann Jedooh leicht zur 4,5-Dehydro-Verbindung isomerisiert werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base wie Alkalialkoxiden, z.B. Natriummethoxld, Triäthylamin und dgl.Connection Jedooh can easily become 4,5-dehydro connection be isomerized, for example by treatment with a base such as Alkali alkoxides such as sodium methoxide, triethylamine and the like.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XV liefert entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung in ^, IS-Stellung und kann z.B. mit Brom, Chlor, Azodicarbonsäure_k estern, z.B. dem Diäthy-lester, Halogensuccinimiden, z.B. Brom-The oxidation of a compound of formula XV provides corresponding compounds having a double bond in ^, IS-position and can, for example, with bromine, chlorine, _k azodicarboxylic esters, such as the Diäthy-lester, halosuccinimides such as bromine

suciinimld, Halogenamiden, z.B. Chloracetamid und dgl. erfolgen. Man arbeitet zweekmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., halogenlerten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen etwa, -30 und 100·0.suciinimld, haloamides such as chloroacetamide and the like. One works in two ways in an inert organic Solvents such as hydrocarbons, e.g. benzene, toluene and the like, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and the like. and advantageously at a temperature between about. -30 and 100 · 0.

fc Verbindungen der Formel XVI können zu den entsprechendenfc compounds of the formula XVI can be added to the corresponding

3-carbonsauren Salzen verseift werden, z.B. durch Behandlung mit Alkalihydroxyden wie Natrlurahydroxyd, Kallumhydroxyd, Erdalkalihydroxyden oder tert. organischen Basen wie Triäthylamin. Die Decarboxylierung dieser 3-carbonsauren Salze tritt lang- ' sam beim Stehen, schneller beim Erwärmen und spontan beim Ansäuern ein.3-carboxylic acid salts are saponified, for example by treatment with alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides or tert. organic bases such as triethylamine. The decarboxylation of this 3-carboxylic acid salts occurs long 'sam on standing, faster on heating and spontaneously upon acidification.

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2Q055082Q05508

Verbindungen der Formel XVII können mit LuftCompounds of the formula XVII can with air

oder Sauerstoff in Gegenwart einer Base—— — — or oxygen in the presence of a base ---- - -

zu entsprechenden ^-HydroaEy-^-carbalkoxy-Derivaten oxydiert werden. Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ae than, z.B. Tetrahydrofuran« Dioxan, Alkoholen, z.B. niederen Alkoholen, Dimethylformamid und dgl. Geeignete Basen sind z.B. Alkalialkoxyde wie Natriummethoxyd', Alkalihydride, Alkaliamide und Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd. Bei der Verwendung von Alkalihydroxyden kann jedoch gleichzeitig eine Verseifung einer vorhandenen Garbalkoxygruppe in j-Stellung bzw. ein Austausch eines Haloatoms gegen eine Hydroxygruppe in einer Haloalkyl und/oder Haloalkoxy-substituierten Verbindung eintreten. Aus denselben Grunde ist die Verwendung von Alkalihydroxyden bei Vorhandensein einer Cärbalkoxygruppe im Substituenten in 1-Stellungfeu vermeiden.oxidized to the corresponding ^ -HydroaEy - ^ - carbalkoxy derivatives will. The oxidation is expediently carried out in one inert organic solvents such as ethane, e.g. tetrahydrofuran « Dioxane, alcohols, e.g., lower alcohols, dimethylformamide and the like. Suitable bases are e.g. alkali alkoxides such as sodium methoxide, alkali hydrides, alkali amides and Alkali hydroxides such as sodium hydroxide. When using However, alkali hydroxides can simultaneously saponify a existing Garbalkoxygruppe in j-position or an exchange of a halo atom versus a hydroxy group in a haloalkyl and / or haloalkoxy-substituted compound occur. The use of alkali hydroxides is for the same reason Presence of a carbon alkoxy group in the substituent in the 1-position feu avoid.

Die Säureabspaltung aus einer Verbindung der Formel |The elimination of acid from a compound of the formula |

XVIII kann mit einer Base wie Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Triäthylamin, Alkaliamiden wie Natriumamid, Alkalialkoxyden wie Natriummethoxyd und dgl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweckmSssigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethem,Alkoholen z.B. Aethanol, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen -40° bis 120°C. Die Acyl- ^: gruppe in der Bedeutung R₂Q kann eine niedere Alkanoyl-, wie Acetyl-, Aroyl-, wie Benzoyl, Tosyl, oder Mesylgruppe sein.XVIII can be achieved with a base such as alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine, alkali amides such as sodium amide, alkali alkoxides such as sodium methoxide and the like in an anhydrous medium. It is expedient to work in an inert organic solvent such as ether, alcohols, for example ethanol, hydrocarbons, for example benzene, toluene, dimethylformamide and the like, and at temperatures between -40.degree. C. and 120.degree. The ^acyl: group in the meaning of R ₂ Q may be a lower alkanoyl, such as acetyl, aroyl such as benzoyl, tosyl, or mesyl.

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Bei der Säureabspaltung kann jedoch auch eine Verbindung der Formel XX als Zwischenprodukt auftreten, die entsprechend den später angegebene Methode in das Endprodukt der Formel I umgewandelt wird.When the acid is split off, however, a compound of the formula XX can also occur as an intermediate, which accordingly the method given later is converted into the end product of formula I.

Die Abspaltung einer Mesyl oder Tosylgruppe aus einer Verbindung der Formel XIX kann mit einer starken Base wie Alkalihydriden, z.B. Natriumhydrid, Alkalialkoxyden wie Natrlummethoxyd, Triäthylamin und Alkaliamiden wie Natriumamid und dgl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zwvokmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethern, Alkoholen wie Aethanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0^e-120°C. Auch bei dieser Reaktion kann eine isomere Verbindung der Formel XX auftreten, die zum Endprodukt der Formel I isomerisiert wird.A mesyl or tosyl group can be split off from a compound of the formula XIX with a strong base such as alkali hydrides, for example sodium hydride, alkali alkoxides such as sodium methoxide, triethylamine and alkali amides such as sodium amide and the like in an anhydrous medium. It operates zwvokmässigerweise in an inert organic solvent such as ethers, alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, dimethylformamide and the like., And at temperatures between 0 ^e 120 ° C. An isomeric compound of the formula XX, which is isomerized to the end product of the formula I, can also occur in this reaction.

Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel XX kann durch Behandlung mit einer Base wie Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethoxid, Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Triäthylamin und dgl. erreicht werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, Aethern, Alkoholen und dgl. und bei Temperaturen zwischen -40° bis 120^#C.The isomerization of a compound of the formula XX can be achieved by treatment with a base such as alkali metal alcoholates, for example sodium methoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine and the like. The reaction is conveniently effected in an inert organic solvent such as hydrocarbons, ethers, alcohols and the like., And at temperatures between -40 ° to 120 ^# C.

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Verbindungen der Formel I (einsehliesslich 4-Oxyde davon)« worin R, Acyloxyalkyl, R^ Alkoxy, Haloalkoxy, Dialkylaninoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und R^ Wasserstoff bedeuten und R₁, R₂ und Rg die fUr Formel I angegebene Bedeutung haben, lassen sich aus entsprechenden Verbindungen der Formel XXI durch Reaktion mit einem Acylierungsmittel herstellen. Die Veresterung kann» mit jedem geeigneten Acylierungsmittel wie einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, und dgl., einem Säurehaiogenid wie Acetyl- j Chlorid, Benzoylchlorid und dgl. erreicht werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und können von jedem Fachmann je nach dem gewählten Veresterungsmittel leioht ausgewählt werden. Man kann z.B. bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur jeweils in Abhängigkeit von dem gewählten Reagens arbeiten. Ausserdem arbeitet man zweckmässigerwelse in einem Üblichen organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol und dgl., chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid und dgl., Dimethylformamid, Pyridin und dgl. |Compounds of the formula I (including 4-oxides thereof) in which R, acyloxyalkyl, R ^ alkoxy, haloalkoxy, dialkylaninoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl and R ^ are hydrogen and R ₁ , R ₂ and Rg are the ones given for formula I. Have meaning can be prepared from corresponding compounds of the formula XXI by reaction with an acylating agent. Esterification can be accomplished with any suitable acylating agent such as an acid anhydride such as acetic anhydride, and the like, an acid halide such as acetyl chloride, benzoyl chloride, and the like. The reaction conditions are not critical and can be selected by any person skilled in the art depending on the esterification agent chosen. It is possible, for example, to work at room temperature or above or below room temperature, depending on the reagent chosen. In addition, it is expedient to work in a customary organic solvent such as hydrocarbons such as benzene, toluene and the like, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and the like, dimethylformamide, pyridine and the like

Die Einführung eines Acyloxyrestes in eine Verbindung der Formel XXII liefert Verbindungen der Formel I (einschliesslich 4-Oxyde davon), worin R, Acyloxyalkyl, R^ Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten und R,, R« und Rg die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und erfolgt zweckmässigerweise mit einem Silber-, Natrium-oder Kailumsalz einer entsprechendenThe introduction of an acyloxy radical into a compound of the formula XXII provides compounds of the formula I (including 4-oxides thereof), wherein R, acyloxyalkyl, R ^ alkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or Alkylsulfonyl and R ,, R «and Rg have the meanings given for formula I, and is conveniently carried out with a silver, sodium or potassium salt of a corresponding one

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Säure, wie Kaliumacetat und dgl. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol« Toluol und dgl., Dimethylformamid, Ketonen wie Aceton, Methyläthylkiton und dgl. In Abhängigkeit von den gewählten Reagens kann man bei Temperaturen zwischen Rauntemperatur und Ruckflusstemperatur der Reaktionsmischung arbeiten.Acid, such as potassium acetate and the like. It is expedient to work in an organic solvent such as hydrocarbons, e.g. benzene, toluene and the like, dimethylformamide, ketones such as Acetone, Methyläthylkiton and the like. Depending on the The chosen reagent can be used at temperatures between room temperature and reflux temperature of the reaction mixture.

fc Hinsichtlich der im erfindungsgemässen Verfahren zufc With regard to the method according to the invention

verwendenden Ausgangsmaterialien ist folgendes zu sagentThe following can be said of the raw materials used

Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V sind bekannt bzw. können in Analogie zu bekannten Verfahren leicht hergestellt werden.The compounds of the formulas II, III, IV, V are known or can easily be prepared in analogy to known processes.

Die 4-Desoxyverbindungen der Formeln VI, VII, IX, X, XVI und XVII die keine Hydroxygruppe in J5-Stellung aufweisen, fc können durch Anwendung der vorstehend definierten Verfahrensvariante h) erhalten werden. Die entsprechenden 4-Oxyde der Formeln VI, IX, X, XVI und XXIII können, soweit sie nicht durch Anwendung der vorstehend unter a) definierten Verfahrensvariante zugänglich sind, durch Oxydation der entsprechenden 4-Desoxy-Verbindung erhalten werden, z.B. durch Behandlung mit Persäuren, wie Peressigsäure in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid und dgl.The 4-deoxy compounds of the formulas VI, VII, IX, X, XVI and XVII which have no hydroxyl group in the J5 position, fc can be obtained by using the process variant h) defined above. The corresponding 4-oxides of Formulas VI, IX, X, XVI and XXIII, if they are not accessible by using the process variant defined above under a), can be obtained by oxidation of the corresponding 4-deoxy compound, e.g. by Treatment with peracids such as peracetic acid in an organic solvent such as acetic acid, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and the like.

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3-Hydroxy verb indungen der FormelnVl > IX, χ und XVI können z.B. durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel3-Hydroxy compounds of the formulas VI> IX, χ and XVI can, for example, by treating a compound of the general formula

Rj-CH-R₄ .Rj-CH-R ₄ .

XXIIIXXIII

worin R₁, R₂, R , R₁^ und Rg obige Bedeutung habenwherein R ₁ , R ₂ , R, R ₁ ^ and Rg have the above meaning

mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure hergestellt werden. Die Umsetzung bewirkt eine Abspaltung des Sauerstoffatome in 4-Stellung unter gleichzeitiger Acyloxylierung des Kohlenstoffatoms in 3-Stellung. Die Reaktion wird zweck- mässigerweise in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, Benzol und dgl., halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff und dgl., Dimethylformamid und dgl. durchgeführt. Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Diacylsulflds als A#ylierungsmittel können diese Säureanhydride oder Diacylsulfide auch direkt als Reaktionsmedium dienen. Aischliessende Hydrolyse der erhaltenen 5-Acyloxy-Derivate in der für eine Verbindung der Formel XII angegebenen Weise liefert 3-Hydrpxy-Derivate.with an anhydride, sulfide or halide of an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid. The reaction causes the oxygen atoms in the 4-position to be split off with simultaneous acyloxylation of the carbon atom in the 3-position. The reaction is expediently carried out in a customary inert organic solvent such as hydrocarbons, for example toluene, benzene and the like, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and the like, dimethylformamide and the like. If an acid anhydride or a diacyl sulfide is used as the aylating agent, these acid anhydrides or diacyl sulfides can also serve directly as the reaction medium. Subsequent hydrolysis of the 5-acyloxy derivatives obtained in the manner indicated for a compound of the formula XII gives 3-hydroxy derivatives.

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^-Hydroxyverbindungen der Formel VI kann man auch aus entsprechenden in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, das eine -N-X-Gruppe aufweist, worin X Halogen bedeutet und Reaktion einer erhaltenen 3-Halo-Verbindung z.B. mit einem Acetat oder einem Alkohol zur 4-Acetoxy- oder 3-Alkoxy-Verbindung erhalten welche durch Hydrolyse, z.B. Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel, z.B. methanolischer NaOH in J5-Hydroxy-Verbindungen UbergefUhrt werden können. Geeignete Haiogenierungs- ^ -Hydroxy compounds of the formula VI can also be obtained from corresponding compounds unsubstituted in the 3-position by treatment with a halogenating agent which has an -NX group, in which X is halogen and a 3-halo compound obtained is reacted with, for example, an acetate or a Alcohol to the 4-acetoxy or 3-alkoxy compound obtained, which can be converted into J5-hydroxy compounds by hydrolysis, for example treatment with a base in a solvent, for example methanolic NaOH. Suitable shark generation

mittel sind z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-HaIoniederes Alkanoylamid und dgl. Die Halogenierung erfolgt zweckmässlgerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen,z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserst of fm, wie Tetrachlorkohlenstoff und dgl. Temperatur und Druck sind bei diesem Verfahrensschritt nicht kritisch und es kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gearbeitet werden. Die Reaktion erfolgt ^ ausserdem zweckmässigerweise in Gegenwart eines Radikale bildenden Katalysators z.B. Azo-bis-niedere Alkylnitrile wie Azodiisobutyronitril und dgl.medium are e.g. N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-halo-lower Alkanoylamide and the like. The halogenation is expediently carried out in an inert organic solvent such as hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene, chlorinated hydrocarbons of fm such as carbon tetrachloride and the like. Temperature and pressure are not critical in this process step and it can therefore be at room temperature and atmospheric pressure or work above room temperature. The reaction is also conveniently carried out in the presence of a radical forming catalyst, for example azo-bis-lower alkyl nitriles such as azodiisobutyronitrile and the like.

Verbindungen der Formel VII sind alle durch Anwendung der vorstehend unter c) definierten Verfahrensvariante zugänglich. Verbindungen der Formel VIII können in Analogie zu der vorstehend unter c) definierten Verfahrensvariante unter Einsatz eines geeigneten Amins mit einer Schutzgruppe erhalten werden. Q09835/1957Compounds of the formula VII are all obtained by using the process variant defined above under c) accessible. Compounds of the formula VIII can be prepared in analogy to the process variant defined above under c) using a suitable amine with a protecting group. Q09835 / 1957

Vorbindungen der Formel XI können in bekannter Welse« z.B. durch Reaktion eines Carbobenzoxyglycylamido-benzophenons der allgemeinen FormelPre-bindings of the formula XI can be used in known catfish " e.g. by reaction of a carbobenzoxyglycylamido-benzophenone of the general formula

—CO— CH₂—NH-COO -CH₂-—CO— CH ₂ —NH-COO -CH ₂ -

XXIVXXIV

oder eines 2 V-Benzoyl-Phthalimido-acetanilide der allgemeinen Formelor a 2 V-benzoyl-phthalimido-acetanilide of the general formula

N— CO—N— CO—

C=OC = O

XXVXXV

oder eines tert.-Butoxy-glycylamidobenzophenons der allgemeinen Formelor of a tert-butoxy-glycylamidobenzophenone of the general formula

009835/1957009835/1957

LcO-CH₂-HH-COO-C(CH₃,,LcO-CH ₂ -HH-COO-C (CH ₃ ,,

XXVIXXVI

worin in den Formeln XXIV, XXV und XXVI R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III und anschliessende Abspaltung des Carbobenzoxyrestes, bzw. des Phthalinidrestes oder des tert.-Butoxycarbonylrestes hergestellt werden, wobei erforderlichenfalls vor der Abspaltung ein aliphatisch gebundenes Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe oder eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe ausgetauscht bzw. eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl bzw. Alkylsulfonylgruppe oxydiert wird.in which in the formulas XXIV, XXV and XXVI R ₁ and R _{2 have} the meaning given above, with a compound of the formula III and subsequent cleavage of the carbobenzoxy radical or the phthalinide radical or the tert-butoxycarbonyl radical are prepared, if necessary before the cleavage an aliphatically bonded halogen atom is exchanged for a hydroxy group or a monoalkylamino or dialkylamino group or an alkylthio group is oxidized to an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XXTV, XXV oder XXVI mit *iner Verbindung der Formel III kann in der für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III angegebenen Weise erfolgen.The reaction of a compound of the formula XXTV, XXV or XXVI with * iner compound of the formula III can be used in the reaction of a compound of the formula II with a compound the formula III specified manner take place.

Die Abspaltung des Carbobenzoxyrestes kann z.B. durch katalytische Hydrierung oder mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure durchgeführt werden.The cleavage of the carbobenzoxy radical can be carried out, for example, by catalytic hydrogenation or by means of a hydrohalic acid in the presence of acetic acid.

0 0 9835/19570 0 9835/1957

Die katalytische Hydrierung kann in Eisessig/HCl oder Aethanol/HCl und dgl. erfolgen. Die Abspaltung mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Eisessig kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B.Methylenchlorid und dgl. und bei Temperaturen zwischen -20° und Raumtemperatur erfolgen. Die Abspaltung, des Phthalimidrestes.wird zweckmässigerweise durch Hydrazinolyse in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkoholen Aethem wie Dioxan, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150⁰C vorgenommen. , Die Abspaltung" des tert. -Butoxycarbonylrestes kann mit Trif Iuor essigsäure und in einem organischen Lösungsmittel wie ,Kohlenwasserst off en> chlorierten Kohlenwasserstoffen, Eisessig oder Trifluoressigsäure und zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.The catalytic hydrogenation can be carried out in glacial acetic acid / HCl or ethanol / HCl and the like. The cleavage by means of a hydrohalic acid in glacial acetic acid can be carried out in the presence of an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons, for example methylene chloride and the like, and at temperatures between -20 ° and room temperature. The cleavage, the Phthalimidrestes.wird conveniently carried out by hydrazinolysis in an inert organic solvent such as alcohols Aethem such as dioxane, dimethylformamide and the like., And at temperatures between room temperature and 150 ⁰ C. "The cleavage" of the tert-butoxycarbonyl radical can be carried out with trifluoroacetic acid and in an organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, and conveniently at room temperature.

So erhaltene Verbindungen der Formel XI können ohne Isolierung zu Benzodiazepin-Derivaten der Formel I cyclisiert werden.Compounds of the formula XI obtained in this way can be used without Isolation to benzodiazepine derivatives of the formula I are cyclized.

Weiters können Verbindungen der Formel XI erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel , "Furthermore, compounds of the formula XI can be obtained, by making a compound of the general formula, "

009835/1957009835/1957

XXVIIXXVII

worin R,, Halogen bedeutet und R« die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwhere R ,, signifies halogen and R «has the meaning given above, with a compound of the general formula

X—CH-RX-CH-R

XXVIIIXXVIII

worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R-J.J. Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl und R,,. Alkoxy, Alkoxy-alkoxy oder Haloalkoxy bedeuten,wherein X has the meaning given above and R-J.J. Hydrogen, alkyl or haloalkyl and R ,,. Alkoxy, Alkoxy-alkoxy or haloalkoxy mean

umsetzt, in einer"erhaltenen Verbindung eine Haloalkoxy- in eine Mono- oder Dialkylaminoalkoxygruppe bzw. eine Haloalkyl in eine Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe Uberflihrt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel converts, in a "obtained compound, a haloalkoxy group converted into a mono- or dialkylaminoalkoxy group or a haloalkyl group converted into a mono- or dialkylaminoalkyl group, a compound obtained of the general formula

009835/19 5 7009835/19 5 7

Ik COOG₂H₅ Ik COOG ₂ H ₅

XXIXXXIX

worin R₂ Wd **·*! ^obl8· Bedeutung haben und R,gwherein R ₂ Wd ** · *! ^obl 8 · have meaning and R, g

Alkyl ~Alkyl ~

Wasserstoff, , Mono- oder Dialkylaminoalkyl,Hydrogen, mono- or dialkylaminoalkyl,

und R__ Alkoxyj Alkoxy-alkoxy oder Mono*oder Dialkylaminoalkoxy bedeuten, reduziert, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeland R__ alkoxyj alkoxy-alkoxy or mono * or dialkylaminoalkoxy, reduced, a compound of the general formula obtained

XXXXXX

worin R₂, R,,, R_g und R,~ obige Bedeutung haben, zu. dem entsprechenden 2-Garboxaldehyd oxydiert, diese Verbindung oximiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel ,wherein R ₂ , R ,,, R_g and R, ~ have the above meaning to. the corresponding 2-carboxaldehyde is oxidized, this compound is oxidized and a compound of the general formula obtained

00 98 35/195700 98 35/1957

CH-NOHCH-NOH

worin R₂* R₅₁, R,g und R,~ obige Bedeutung haben, anschliessend zu einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein R ₂ * R ₅₁ , R, g and R, ~ have the above meaning, followed by a compound of the general formula

XXXIIXXXII

und R,₇ obige Bedeutung haben,and R, _{7 have the} above meaning,

worin R , R ,, R.
reduziert und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel XI oxydiert.wherein R, R ,, R.
reduced and this compound oxidized to a compound of formula XI.

Man kann jedoch auch ein· Verbindung der Formel XXIX in bekannter Weise in ein Amid der allgemeinen FormelHowever, one can also use a compound of the formula XXIX in a known manner into an amide of the general formula

CH-R.CH-R.

"N-CQHH"N-CQHH

XXXIIIXXXIII

^l37 ^l 37

009835/19B7009835 / 19B7

Überführen und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel XXXII reduzieren.Transfer and this connection to a connection of the Reduce Formula XXXII.

Die Umeetzung einer Verbindung der Formel XXVII mit einer Verbindung der Formel XXVIII kann in der für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II «it einer Verbindung der Formel III angegebenen Welse erfolgen· 'The reaction of a compound of formula XXVII with a Compound of the formula XXVIII can be used in the implementation of a Compound of the formula II «with a compound of the formula III specified catfish are made '

Die lieber führung einer Haloalkoxy- bzw. Haloalkylgruppe In eine Mono- oder Dialkylaalnoalkoxy- bzw. Mono- oder Dialkylamlnoalkylgruppe kann in der für eine Verbindung der Formel VI angegebenen Welse erfolgen«The preferred leadership of a haloalkoxy or haloalkyl group In a mono- or dialkylaminoalkoxy or mono- or dialkylaminoalkyl group, in the for a compound of the formula VI specified catfish take place "

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XXIX und XXXI erfolgt zweokm&sslgerwelse alt einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethern, z.B. Tetrahydrofuran und dgl.A compound of the formulas XXIX and XXXI is reduced in two ways instead of a reducing agent such as lithium aluminum hydride and in an inert organic solvent such as ethers, e.g. tetrahydrofuran and the like.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XXX erfolgt zweckra&ssigerwelse mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxyd und in einem inerten, organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol« Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Die Oximlerung des erhaltemn 2-Carboxaldehyds wird mitThe oxidation of a compound of the formula XXX is expediently carried out with an oxidizing agent such as Manganese dioxide and in an inert, organic solvent such as hydrocarbons e.g. benzene, toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and at temperatures between Room temperature and reflux temperature of the reaction mixture. The oximation of the 2-carboxaldehyde obtained is with

Q09835/19S7Q09835 / 19S7

Hydroxylamin erreicht. Man arbeitet zweckmässlgerweise auch hler In einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Aetherp, Triäthylamin, Pyridln und dgl. und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und RUokfluistenperatur der Reaktionsmlsohung.Reached hydroxylamine. One also works expediently in a solvent such as water, alcohols, etherp, Triethylamine, Pyridln and the like. And at temperatures between Room temperature and fluid temperature of the reaction solution.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XXXII kann mit einem Oxydationsmittel wie Chromtrloxyd in Eisessig erfolgen. _ Verbindungen der Formel XXXII werden zweokmässlgerwelseThe oxidation of a compound of the formula XXXII can with an oxidizing agent such as chromium oxide in glacial acetic acid. Compounds of the formula XXXII become two-component catfish

""

ohne Isolierung einer Verbindung der Formel XI oxydiert und cyclisiert.oxidized and cyclized without isolating a compound of the formula XI.

Verbindungen der Formel XII können durch Behandlung eines entsprechenden 4-Oxyds mit einem SKureanhydrid, Sulfid oder Halogenid in der für die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIV beschriebenen Welse hergestellt werden.Compounds of the formula XII can be obtained by treating a corresponding 4-oxide with an acid anhydride, sulfide or halide in the catfish described for the reaction of a compound of formula XXXIV.

^ Verbindungen der Formel XIII können durch Anwendung^ Compounds of the formula XIII can by application

der unter a) c) d) e) €) g) definierten Verfahrensvarianten hergestellt werden.of the process variants defined under a) c) d) e) €) g).

Verbindungen der Formel XIV können durch Reduktion des entsprechenden 4-Oxyds der allgemeinen FormelCompounds of the formula XIV can be prepared by reducing the corresponding 4-oxide of the general formula

009835/1957009835/1957

CH-RCH-R

XXXIVXXXIV

worin R^, Rg, Rg, R₂- obige Bedeutung haben und R_q Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy oder Alkoxyalkoxy bedeuten, in Anwesenheit von Platinoxyd erhalten werden.wherein R ^, Rg, Rg, R ₂ - have the above meaning and R_q is alkoxy, dialkylaminoalkoxy or alkoxyalkoxy, are obtained in the presence of platinum oxide.

Man arbeitet zweckmässigerwe1se in einem organischen Lösungsmittel wie Eisessig, Alkoholen und bei einer Temperatur zwischen ca 0° und 50⁰C. vorzugsweise bei Raumtemperatur.Zweckmässigerwe1se carried out in an organic solvent such as glacial acetic acid, alcohols, and at a temperature between approximately 0 ° and 50 ⁰ C., preferably at room temperature.

Verbindungen der Formel XlV können auch durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen FormelCompounds of the formula XIV can also by reaction a compound of the general formula

N-CON-CO

JCH,JCH,

XXXVXXXV

CH=NCH = N

worin R, und R₂- obige Bedeutung haben, R-.g Wasserstoff,wherein R, and R ₂ - have the above meaning, R-.g hydrogen,

00 9835/195t00 9835 / 195t

Alkyl, Hydroxyalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelAlkyl, hydroxyalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkyl aminoalkyl or acyl mean oxyalkyl , with a compound of the general formula

XXXViXXXVi

worin Z Li, MgJ oder NgBr bedeutet erhalten werden.wherein Z is Li, MgI or NgBr .

Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethern, Kohlenwasserstoffen, und bei Temperaturen zwischen -6O^eC und Rlickflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verbindungen der Formel XXXV können ihrerseits durch Einführung des Substituenten in 1-Stellung eirsr in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung gemäss den Reaktionen a) c) d) e) f) hergestellt werden.Conveniently carried out in an inert organic solvent such as ethers, hydrocarbons, and at temperatures of between -6O ^e C and Rlickflusstemperatur the reaction mixture. Compounds of the formula XXXV can in turn be prepared by introducing the substituent in the 1-position or a compound unsubstituted in the 1-position according to reactions a) c) d) e) f).

Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel XXXV, welche in 1-Stellung einen Substituenten mit einer Acyloxyalkylgruppe aufweist, wird diese Gruppe gleichzeitig in eine Hydroxyalkylgruppe übergeführt. > When using a starting compound of the formula XXXV which has a substituent with an acyloxyalkyl group in the 1-position, this group is simultaneously converted into a hydroxyalkyl group. >

Verbindungen der Formel XV können durch Umsetzung einer entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindung mit einer Verbindung der Formel III gemäss Variante a) und eventuell darauffolgende Reaktionen gemäss den in den Varianten c-e) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Oxydation der Alkylthiogruppe zur Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe erfolgt jedoch, nachdem man eine Schutzgruppe wie eine Carbobenzoxy—— Compounds of the formula XV can be prepared by reacting a corresponding 1-unsubstituted compound with a compound of the formula III according to variant a) and possibly subsequent reactions according to the processes described in variant ce). The oxidation of the alkylthio group to the alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, however, takes place after a protective group such as a carbobenzoxy-

009835/1957009835/1957

BAD OR»GIN^AL BAD OR »GIN ^AL

gruppe, eine Carbäthoxygruppe und dgl. in 4-Stellung einführt, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel XV abschliessend wieder hydrogenolytisch oder hydrolytisch in der hierin besohriebenen Weise entfernt werden tauss.introduces a group, a carbethoxy group and the like in the 4-position, those for the preparation of a compound of the formula XV conclusively can be removed again hydrogenolytically or hydrolytically in the manner described herein.

Verbindungen der FormelXVIII können durch Acylierung einer entsprechenden 4-Hydroxy-subetituierten Verbindung der Formel XIV oder Analoga davon, die man in Analogie zur Herstellung von Verbindungen der Forme] XIV erhält, hergestellt werden. | Geeignete Acylierungsmittel sind z.B. Säureanhydride wie Essig-Säureanhydrid, Säurehalogenide und dgl. Man arbeitet zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor wie Pyridin und dgl. und in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Aethern und dgl. bei Temperaturen zwischen -50° und IQO⁰C.Compounds of the formula XVIII can be prepared by acylation of a corresponding 4-hydroxy-substituted compound of the formula XIV or analogs thereof which are obtained in analogy to the preparation of compounds of the formula] XIV. | Suitable acylating agents are, for example, acid anhydrides such as acetic acid anhydride, acid halides and the like. It is expedient to work in the presence of a base as acid acceptor such as pyridine and the like and in an organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers and the like at temperatures between -50 ° and IQO ⁰ C.

Im Falle eine Mönalkylaminogruppe als SubstituentIn the case of a monalkylamino group as a substituent

in 1-Stellung vorhanden ist, wird diese Gruppe zweckmässiger- g weise vor der Acylierung z.B. durch eine Carbobenzoxygruppe oder eine äquivalente Schutzgruppe geschlitzt. Die Carbobenzoxygruppe kann in der hierin beschriebenen Weise wieder entfernt werden.is present in the 1-position, this group is more expedient before acylation, e.g. by a carbobenzoxy group or slotted an equivalent protecting group. The carbobenzoxy group can be removed again in the manner described herein will.

Verbindungen der Formel XIX können durch Acylierung einer entsprechenden 4,5-Dihydro-Verbindung der Formel XV oder Analoga davon ,welche man in Analogie zur Herstellung von Verbindungen der Formel XV erhält, hergestellt werden, z.B. mit einem Tosyl- oder Mesy!halogenid. Man arbeitet zweck——-> — -^-——Compounds of the formula XIX can be prepared by acylation of a corresponding 4,5-dihydro compound of the formula XV or analogs thereof, which are obtained in analogy to the preparation of compounds of the formula XV, for example with a tosyl or mesyl halide. One works for purpose—— -> - - ^ -——

mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen und dgl. und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0⁰C und Ruckflusstemperatur des Reaktionsgemisches.carried out in an inert organic solvent such as hydrocarbons, for example benzene, chlorinated hydrocarbons and the like., and in the presence of an acid acceptor such as pyridine and the like., and at temperatures between 0 ⁰ C and reflux temperature of the reaction mixture.

Verbindungen der Formel XX können aus entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII bzw. XIX in der hierin be- _ schriebenen Weise hergestellt werden. Ausserdem können Ver-Compounds of the formula XX can be prepared from corresponding compounds of the formula XVIII or XIX in the Written way can be established. In addition,

bindungen der Formel XX durch Einführung eines Substituenten in eine 1-unsubstituierte Verbindung gemäss den hierin beschriebenen Methoden a) c) d) e) f) hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann jedoch auch gleichzeitig eine Isomerisierung zu einer 4,5-Dehydroverbindung erfolgen. Es ist darauf hinzuweisen , dass die Jeweiligen Ausgangsmaterialien nicht notwendigerweise in isoliertem Zustand eingesetzt werden müssen, sondern auch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in dem sie hergestellt wurden, weiter umgesetzt werden können.bonds of the formula XX by introducing a substituent into a 1-unsubstituted compound according to those described herein Methods a) c) d) e) f). In this reaction, however, an isomerization can also occur at the same time to a 4,5-dehydro compound. It should be noted that the respective starting materials are not necessarily must be used in the isolated state, but also without isolation from the reaction mixture in the they have been produced, can be further implemented.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.Compounds of the general formula I which are basic in character form acid addition salts with inorganic ones or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, citric acid, sulfuric acid, Acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and the like

Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie derenCompounds of general formula I and their

- 009835/1957- 009835/1957

pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuae, weichen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das T-Nitro-5-phenyl-l-methoxymethy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das eine LD,-₀ von 600-1200 mg/kg (p.o.) aufweist bei der Prüfung auf antlkonviilslve Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. £0 254-257 19*1-9) eine APR 2,0 von 0,5 mg/kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Äntikonvulsivum3,welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt], das 7-Nitro-5-phenyl-l-äthoxymethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD₅₀ 1200-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 0,2 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl-l-[(2-chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LDc_n > 5OO0mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 1,8 mgAs (p.o.). Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die Äuskelrelaxierende Wirksamkeit kann.im Test am Rotierstab demonstriert werden. ZUm Beispiel zeigt das oben genannte 7-Nitro-5-phenyl-l-methoxymethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine HD,__n von 2 mg/kg (p.o.) das. 7-Nitro-5-phenyl-l-äthöxymethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine HD,₀ von •5 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl-l-[(2-chloräthoxyme thyl ) ]1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine HD₅₀ von 0,5 mg/kg (p.o.). .009.835/1957- pharmaceutically acceptable salts can be used as anticonvulsants, muscle relaxants, sedatives and anxiolytics. The anticonvulsant activity is demonstrated when Mäuae, soft compounds of the formula I or their salts are administered to the pentamethylene tetrazole test. For example, the T-Nitro-5-phenyl-l-methoxymethy1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which has an LD, - ₀ of 600-1200 mg / kg (po) has an APR 2.0 of 0.5 mg / kg when tested for anti-convulsive effectiveness in the pentetrazole test based on the method of Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. £ 0 254-257 19 * 1-9) (po) [under APR 2.0 one understands that dose in mg / kg of an anticonvulsant3 which causes twice the pentetrazole consumption compared to the untreated control group], the 7-nitro-5-phenyl-l-ethoxymethyl-l, 3-dihydro- 2H-l, 4-benzodiazepin-2-one (LD ₅₀ 1200-2500 mg / kg po) an APR 2.0 of 0.2 mg / kg (po) and the 7-nitro-5-phenyl-l- [ (2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (LDc _n > 5000 mg / kg po) an APR 2.0 of 1.8 mgAs (po). In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in a test on a rotating rod. For example, the above-mentioned 7-nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one shows an HD, _ _n of 2 mg / kg (po) the. 7-nitro-5-phenyl-l-ethoxymethyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one an HD, ₀ of • 5 mg / kg (po) and the 7-nitro-5- phenyl-l - [(2-chloroethoxymethyl)] 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one has an HD ₅₀ of 0.5 mg / kg (po). .009.835 / 1957-

Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/kg/Tag bevorzugt.Compounds of the formula I and their pharmaceuticals Applicable salts can therefore be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, which they or their salts mixed with one for enteral or parenteral Application of suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as water, Gelatine, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressure or buffers. You can also do others therapeutically contain valuable substances. The dosage is based on individual requirements, however, a dosage of 0.1 mg / kg-10 mg / kg / day preferred.

009835/1957009835/1957

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung:The following examples illustrate the invention: Beispiel 1example 1

8,1 g (0,15 Mol) Natriummethylat werden unter Rühren zu einer auf -15° gekühlten Lösung von 28 g (0,1 Mol) 1, J5-Dihydr o-T-nitro-S-phenyl-SH-l^-behzodiazepin^-on in 150 inl Dimethylformamid gegeben. Nachdem während 10 Minuten bei -15° bis -10° | gerührt wurde, wird auf -50° abgekühlt und bei -50° bis -4o° 12 ml (P,16 Mol) Chlormethyl-methylather zugetropft. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur innerhalb 15 Minuten auf -20° ansteigen. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird auf 1 1 Wasser gegossen und das ausgeflockte Material abgetrennt. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Benzol-Alkoholumkristallisiert>wobei_ d man 14,5 g l,3-Dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitrö-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 139-1^1° erhält.8.1 g (0.15 mol) of sodium methylate are stirred into a solution, cooled to -15 °, of 28 g (0.1 mol) of 1, J5-dihydr oT-nitro-S-phenyl-SH-l ^ -behzodiazepine ^ -one given in 150 inl dimethylformamide. After 10 minutes at -15 ° to -10 ° | was stirred, is cooled to -50 ° and at -50 ° to -4o ° 12 ml (P, 16 mol) of chloromethyl methyl ether are added dropwise. After the addition, the temperature is allowed to rise to -20 ° within 15 minutes. The dark brown reaction mixture is poured into 1 l of water and the flocculated material is separated off. This is taken up in methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from ether and from benzene-Alkoholumkristallisiert> wobei_ d 14.5 gl, 3-dihydro-l- (methoxymethyl) -7-nitrö-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one from M.p. 139-1 ^ 1 °.

0090357195700903571957

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung von 13,5 β 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid wird auf -10° gekühlt und mit 4 g Natriummethylat versetzt. Nachdem während 15 Minuten bei -10° bis 0° unter Stickstoffatmosphäre gerührtA solution of 13.5 β 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 150 ml of dimethylformamide is brought to -10 ° cooled and mixed with 4 g of sodium methylate. After stirring for 15 minutes at -10 ° to 0 ° under a nitrogen atmosphere

^ wurde, wird auf -4o° abgekühlt und 6 ml Chlormethylmethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur innerhalb von 30 Minuten auf 0° ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 1 Wasser gegossen und das ausgeschiedene Harz abgetrennt. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid:Aethylaoetat 9:1 chromatographiert. Das nicht kristallin erhaltene, chromatographisch reine 7-Chlor-^ was cooled to -4o ° and 6 ml of chloromethyl methyl ether added dropwise. After the addition, the temperature is allowed to rise to 0 ° within 30 minutes. The reaction mixture is Poured into 1 l of water and separated the precipitated resin. This is taken up in methylene chloride, the solution with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 300 g of silica gel using the solvent system methylene chloride: ethyl acetate 9: 1. The non-crystalline, chromatographically pure 7-chloro

* 1,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on zeigt die folgenden spektroskopischen Daten.* 1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one shows the following spectroscopic data.

Massenspektrum: M i| 314Mass spectrum: M i | 314

Hauptfragmente bei f 286 (iP-CO) 269 (M^-CHpO NMR-spektrum : 7*8-7,1 ppm (multiplet), 8 aromatische Protonen! [CDCl₃] 5,40 ppm (doublet) und 4,88 ppm (doublet), AB-system mit 3-10 cps, N-CjJ₀-O;Main fragments at f 286 (iP-CO) 269 (M ^ -CHpO NMR spectrum: 7 * 8-7.1 ppm (multiplet), 8 aromatic protons! [CDCl ₃ ] 5.40 ppm (doublet) and 4.88 ppm (doublet), AB system with 3-10 cps, N-CjJ ₀ -O;

BADBATH

009835/1957009835/1957

4,84 ppm (doublet) und 3,83 ppm (doublet), AB-system mit J*1O,5 ops, C_-Protoneni 3,37 ppm (singlet), OGEy 4.84 ppm (doublet) and 3.83 ppm (doublet), AB system with J * 10.5 ops, C_-protonsi 3.37 ppm (singlet), OGEy

Beispiel 3Example 3

Gemäss der in Beispiel 2 beschriebenen Weise werden aus 7,5 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-i,3-dihydro-2H-l,4-benzo-According to the manner described in Example 2, 7.5 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -i, 3-dihydro-2H-1,4-benzo-

-2-0/7-2-0 / 7

diazepin/, 2 g Natriummethyl at und 3,1 g Chlormethylmethyläther 8,6 g Rohprodukt erhalten. Kristallisation aus Aether und Umkrlstallisation aus Methanol liefert 4,4 g reines 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. lj9-l40^o.diazepine /, 2 g of sodium methylate and 3.1 g of chloromethyl methyl ether, 8.6 g of crude product were obtained. Crystallization from ether and recrystallization from methanol yields 4.4 g of pure 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one of mp . lj9-l40 ^o .

Beispiel 4Example 4

Gemäss der in Beispiel'2 beschriebenen Weise erhält man aus 7,9 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dlhydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 2 g Natriummethylat und 3*1 β Chlormethylmethyläther in 50 ml Dimethylformamid 9,5 S Rohprodukt. Dieses wird an 200 g Kieselgel mit 20# Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden aus Aether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden ,3,9 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro~2H-I,4-benzodiazepin-2-On vom Smp. 136-137⁰ erhalten.According to the manner described in Example'2, 7.9 g of 5- (o-chlorophenyl) -l, 3-dlhydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with 2 g of sodium methylate and 3 are obtained * 1 β chloromethyl methyl ether in 50 ml dimethylformamide 9.5 S crude product. This is chromatographed on 200 g of silica gel with 20 # ethyl acetate in methylene chloride. The uniform fractions are crystallized from ether and recrystallized from methanol. 3.9 g of 5- (o-chlorophenyl) -1, 3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 136-137 ⁰ are obtained .

009835/1967009835/1967

Beispiel 5Example 5

Die Reaktion von 7*2 g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 2 g Natriummethylat und 3,1 g Chiormethylmethylather in 50 ml Dimethylformamid ergibt nach Üblicher Aufarbeitung 7,5 g Rohprodukt. Daraue können durch Chromatographie an 200 g Kieselgel mit 20# Aethylacetat in Methylenchlorid 4,4 g einheitliches 7-Chlor-l,3-dihydro-™ 5-(o-f luorphenyl)—l-fnethoxymethyl>-2H-l,4-benzodiazepin-2-on isoliert werden, das aus Aether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert bei 113-H^⁰C schmilzt. 'The reaction of 7 * 2 g of 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with 2 g of sodium methylate and 3.1 g of chloromethyl methyl ether in 50 ml of dimethylformamide gives 7.5 g of crude product after customary work-up. From this, by chromatography on 200 g of silica gel with 20 # ethyl acetate in methylene chloride, 4.4 g of uniform 7-chloro-1,3-dihydro- ™ 5- (of luorophenyl) -l-methoxymethyl> -2H-1,4-benzodiazepine- 2-one are isolated, which crystallizes from ether and recrystallizes from methanol at 113-H ^ ⁰ C melts. '

Beispiel 6Example 6

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 14 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid werden 4 g Natriummethylat zugefügt. Nachdem während 10 Minuten bei -10° gerührt wurde, wird auf -50° abgekühlt und innerhalb 5 Minuten 7 g Chlormethyläthyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf -20° ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird in 1 1 Wasser eingerührt, das ausgefallene Harz abgetrennt, in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (17 g) wird an 300 g Kieselgel mit 10# Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert.To a solution, cooled to -20 °, of 14 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 4 g of sodium methylate are added in 150 ml of dimethylformamide. After during Was stirred at -10 ° for 10 minutes, the mixture was cooled to -50 ° and 7 g of chloromethyl ethyl ether were added dropwise over the course of 5 minutes. To the addition, the temperature is allowed to rise to -20 ° within 30 minutes. The reaction mixture is stirred into 1 1 of water, separated the precipitated resin, dissolved in methylene chloride and washed the solution with bicarbonate solution and water, over Dried sodium sulfate and evaporated. The residue (17 g) is poured onto 300 g of silica gel with 10 # ethyl acetate in methylene chloride chromatographed.

00 88 3 B/f IS» BAD ORIGINAL00 88 3 B / f IS »BAD ORIGINAL

Die aus Aether kristallisierten einheitlichen Fraktionen ergeben nach Unkristalllsation aus Alkohol 6,5 g 1-(Aethoxymethyl) -10-dihydro^-nitro-S-phenyl^H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 105-107^e«The uniform fractions crystallized from ether give after uncrystallization from alcohol 6.5 g of 1- (ethoxymethyl) -10-dihydro-nitro-S-phenyl-Hl, 4-benzodiazepin-2-one of melting point 105-107 ^e «

Beispiel 7Example 7

Eine auf -10° gekühlte Lösung von 15,5 6 7-Chlor-l,>dihydrQ-5-phenyl"2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5,4 g Natriummethylat versetzt und während 10 Minuten bei -10° bis 0° gerührt. Hierauf wird auf -4o° abgekühlt und 9,5 g 1-ChI or ät hy line thy lather innerhalb 5 Minuten zugetropft. Man lässt die Temperatur nach der Zugabe innerhalb 40 Minuten auf 0° ansteigen. Die übliche Aufarbeitung liefert -15*5. g Rohprodukt, das an 300 g Kieselgel mit 10# Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographlert wird. Die einheitlichen Fraktionen kristallisieren aus Aether-Hexan. Umkristallisation aus MethylenchlOrid-Hexan ergibt 7,5 g 7-Chlor-l,3-dAhydro-l-(1-methoxyäthy1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepih-2-on vom Smp. 131-132°.A solution of 15.5 6 7-chloro-1,> dihydrQ-5-phenyl "2H-1,4-benzodiazepin-2-one, cooled to -10 ° in 150 ml of dimethylformamide is mixed with 5.4 g of sodium methylate and during Stirred for 10 minutes at -10 ° to 0 °. This will turn to -4o ° cooled and 9.5 g of 1-ChI or ät hy line thy lather within 5 minutes added dropwise. The temperature is left within after the addition Increase to 0 ° for 40 minutes. The usual work-up delivers -15 * 5. g of crude product, which on 300 g of silica gel with 10 # ethyl acetate is chromatographed in methylene chloride. The uniform fractions crystallize from ether-hexane. Recrystallization from methylene chloride-hexane gives 7.5 g 7-chloro-1,3-dAhydro-1- (1-methoxyethy1) -5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepih-2-one of m.p. 131-132 °.

Beispiel 8Example 8

Eine Lösung von 14 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on in 100 ml Dimethylformamid wird auf -20° gekühlt und mit 4 g Natriummethylat versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei -10° wird auf -50° abgekühlt und 7 g 1-Chlor-A solution of 14 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodlazepin-2-one in 100 ml of dimethylformamide is cooled to -20 ° and mixed with 4 g of sodium methylate. After 10 minutes Stirring at -10 ° is cooled to -50 ° and 7 g of 1-chlorine-

009835/1957009835/1957

öthyl-methyläther innerhalb 5 Minuten zugetropft. Die Temperatur wird innerhalb 20 Minuten auf -20° gesteigert und das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene 1,3-Dihydro-l-(1-methoxyäthyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kristallisiert aus Aether (8,5 g) und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 189-19O°C.ethyl methyl ether was added dropwise within 5 minutes. The temperature is increased to -20 ° within 20 minutes and the reaction mixture is worked up as usual. The received 1,3-Dihydro-1- (1-methoxyethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one crystallizes from ether (8.5 g) and, after recrystallizing twice from methanol, melts at 189-19O ° C.

Beispiel 9Example 9

Gemäss der in Beispiel 8 beschriebenen Weise liefert die Alkylierung von 28 g l,J-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Dimethylformamid mit 8 g Natriummethylat und 16 g 1-Chloräthyl-äthyläther 13,5 g Produkt vom Smp. 170-173°. Nach Umkriätalllsation aus Alkohol schmilzt das l-(l-Aethoxyäthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on bei 172-174°.According to the manner described in Example 8 gives the alkylation of 28 g of l, J-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one in 200 ml of dimethylformamide with 8 g of sodium methylate and 16 g of 1-chloroethyl ethyl ether 13.5 g of product from m.p. 170-173 °. Melts after Umkriätalllsation from alcohol the l- (l-ethoxyethyl) -l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one at 172-174 °.

P Beispiel 10 P example 10

In anolger Weise wie in Beispiel 8 erhält man durch Reaktion von 28,1 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Dimethylformamid mit 8 g Natriummethoxid und 16,2 g Chlormethyl-propyläther nach Chromatographie des Rohproduktes an 500 g Kieselgel mit 5# Aethylacetat in Methylenchlorid 17,1 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-l-(propoxymethyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 73-76° schmilzt.In a similar manner as in Example 8, 28.1 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are obtained by reaction in 200 ml of dimethylformamide with 8 g of sodium methoxide and 16.2 g of chloromethyl propyl ether after chromatography of the crude product on 500 g of silica gel with 5 # ethyl acetate in Methylene chloride 17.1 g l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l- (propoxymethyl) -2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, which melts after recrystallization from alcohol at 73-76 °.

0 09835/19 57 bad original0 09 835/19 57 bad original

.- 49 -.- 49 -

Beispiel 11Example 11

Die Alkylierung von 28^1 g lO-Dihydro-T-nitro-S-phenyi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on gelöst in 200 ml Dimethylforaamid, mit 8 g Natriummethoxid und 22,6 g ChIormethylhexyläther liefert nach Chromatographie an 600 g Kieselgel mit 10$ Aethylacetat in Methylenchlorid 18,6 g l,3-Dihydro-l-(hexyloxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on , dasThe alkylation of 28 ^ 1 g of 10-dihydro-T-nitro-S-phenyi-2H-1,4-benzodiazepin-2-one dissolved in 200 ml of dimethylforaamide, with 8 g of sodium methoxide and 22.6 g of chloromethylhexyl ether gives after chromatography on 600 g of silica gel with 10 $ ethyl acetate in methylene chloride 18.6 g 1,3-dihydro-1- (hexyloxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one , the

• ' i• 'i

aus Aether kristallisiert bei 108-109° schmilzt.crystallized from ether at 108-109 ° melts.

Beispiel 12Example 12

Durch Reaktion von 28,1 g !,J-Dihydro-T-nitro-^-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 8 g Natriiunmethoxid und 18,6 g Chlormethyl-(2-methoxy)äthyl-äther erhält man gemäss den Angaben in Beispiel 8 l,>-Dihydro-l-[(2-methoxyäthoxy)-, methyl]-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on durch Kristallisation aus Methanol. Nach Umkristallisation aus ^ Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 120-121° ♦By reacting 28.1 g of I, J-Dihydro-T-nitro - ^ - phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with 8 g sodium methoxide and 18.6 g Chloromethyl (2-methoxy) ethyl ether is obtained according to the information in Example 8 l,> - Dihydro-l - [(2-methoxyethoxy) -, methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Crystallization from methanol. After recrystallization from ^ Methanol gives a product with a melting point of 120-121 ° ♦

Beispiel 13 , Example 13 ,

Eine Lösung von 28,1 g 1,5-Dlhydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepih-2-on in 200 ml Dimethylformamid wird auf -10° abgekühlt und mit 8 g Natriummethoxid versetzt. Nachdem während 10 Minuten bei -10° gerührt wurde, werden bei -40° 20,7 g Methyl-2-Chlor-2-methoxy-acetat zugetropft. ManA solution of 28.1 g of 1,5-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepih-2-one in 200 ml of dimethylformamide is cooled to -10 ° and treated with 8 g of sodium methoxide. After stirring for 10 minutes at -10 °, are at -40 ° 20.7 g of methyl 2-chloro-2-methoxy acetate were added dropwise. Man

009835/19S7009835 / 19S7

lässt die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf -1O⁰ ansteigen und gieast das Reaktionsgemlsoh unter Rühren auf 300 ml Wasser. Das ausgeflockte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser ge*·aeheη und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlöauhg wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 17 g 1-(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl- |. 2H-l,4-benzodiazepin-2-on das nach Umkristallisation aus Methanol bei 157-159° schmilzt.lets the temperature rise to −10 ⁰ within 30 minutes and pour the reaction mixture into 300 ml of water with stirring. The flocculated product is filtered off with suction, washed with water and taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Crystallization of the residue from methanol gives 17 g of 1- (carbomethoxy-methoxy-methyl) -l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl- |. 2H-l, 4-benzodiazepin-2-one which, after recrystallization from methanol, melts at 157-159 °.

Beispiel 14Example 14

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man aus 27,1 g Y-Chlor-lO-dihydro-S-phenyl-iM-l^-benzodiazepin^-on in 400 ml Dimethylformamid, 8 g Natriummethoxid und 20,7 g Methyl-2-6hlor-2-methoxy-acetat l-(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-Wk 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H«l,4-benzodlazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid bei 195-196° schmilzt.In a manner analogous to Example 13, 27.1 g of Y-chloro-lO-dihydro-S-phenyl-iM-l ^ -benzodiazepin ^ -one in 400 ml of dimethylformamide, 8 g of sodium methoxide and 20.7 g of methyl 2-6hlor-2-methoxy-acetate 1- (carbomethoxy-methoxy-methyl) - Wk 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H «1,4-benzodlazepin-2-one, which after recrystallization from Methanol / methylene chloride melts at 195-196 °.

Beispiel 15 ' Example 15 '

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 28,1 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid werden 8 g Natriummethoxid gegeben. Während 5 Minuten wird bei dieser Temperatur gerührt und dann auf -50° abgekühlt. Bei -50° bis -4o° werden 19#3 g Chlormethyl-2-ohloräthyläther8 g of sodium methoxide are added to a solution, cooled to -20 °, of 28.1 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 150 ml of dimethylformamide. During 5 minutes is stirred at this temperature and then cooled to -50 °. At -50 ° to -4o ° 19 # 3 g of chloromethyl-2-chloroethyl ether

009835/1957009835/1957

zugetropft. Nach der Zugabe läset man die Temperatur innerhalb 15 Minuten auf -20® ansteigen. Unter Rühren wird auf 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Material abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird nach Trocknung über Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Die abgesaugten Kristalle werden mit Alkohol und Aether gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man l-((2-Chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-7-nitro»5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on I vom Schmelzpunkt 97-99°.added dropwise. After the addition, the temperature is allowed to rise to -20® within 15 minutes. While stirring, it is increased to 500 ml Poured water, separated the precipitated material and taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is evaporated after drying over sodium sulfate and the residue crystallized from alcohol. The extracted crystals are washed with alcohol and ether and dried. To Recrystallization from alcohol gives 1- ((2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one I with a melting point of 97-99 °.

Beispiel l6Example l6

Die Reaktion von 27*1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-i,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml Dimethylformamid mit 8g Natriummethoxid und 19,3 g Chlormethyl-ä-chloräthyläther ergibt unter den in Beispiel 15 beschriebenen Bedingungen 15 g aus Methanol kristallisiertes 7-Chlor-l-[(2-chloräthoxy)methyl]-1,3- I dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 96-98°.,The reaction of 27 * 1 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-i, 4-benzodiazepin-2-one in 300 ml of dimethylformamide with 8 g of sodium methoxide and 19.3 g of chloromethyl-a-chloroethyl ether under the conditions described in Example 15, 15 g of 7-chloro-1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -1,3- I crystallized from methanol dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of m.p. 96-98 °.,

Eine zweite Kristallmodifikation zeigt einen Smp. von 128-130°.A second crystal modification shows a melting point of 128-130 °.

Beispiel 17 · Example 17

Eine Lösung von 14,5 g ^-Chlor-lj^-dihydro-S-(o-chlor phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml DimethylA solution of 14.5 g ^ -Chlor-lj ^ -dihydro-S- (o-chloro phenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 50 ml of dimethyl

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formamid wird auf -20° gekühlt und mit 4 g Natriummethoxid versetzt. Es wird während 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann auf -50° abgekühlt. Nach dem Eintropfen von 7g Chlormethyl-2-chioräthyl-äther lässt man die Temperatur innerhalb 15 Minuten auf -20° ansteigen und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel mit 10# AethyI-acetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aether 8,6 g reines ψ 7-Chlor-l-[(2-chloräthoxy)raethyl]-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 92-93°· Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt beiformamide is cooled to -20 ° and mixed with 4 g of sodium methoxide. It is stirred for 5 minutes at this temperature and then cooled to -50 °. After 7 g of chloromethyl-2-chloroethyl ether have been added dropwise, the temperature is allowed to rise to -20 ° over the course of 15 minutes and the work is carried out as usual. The crude product is chromatographed on 250 g of silica gel with 10 # ethyl acetate in methylene chloride. The uniform fractions yield, after crystallization from ether, 8.6 g of pure ψ 7-chloro-1- [(2-chloroethoxy) raethyl] -5- (o-chlorophenyl) -1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine -2-one with a melting point of 92-93 ° · A second crystal modification melts at

Beispiel 18Example 18

Eine auf -20° gekühlte Lösung von 14 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dimethylformamid wird mit 4 g Natriummethoxid versetzt und während P 5 Minuten gerührt. Nach Abkühlung auf -50° werden 9,7 g 1,2-Dichlor-1-methoxy-äthan zugetropft. Innerhalb JO Minuten lässt man die Temperatur auf -10° ansteigen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert.A solution, cooled to -20 °, of 14 g of 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 100 ml of dimethylformamide is mixed with 4 g of sodium methoxide and stirred for 5 minutes . After cooling to -50 °, 9.7 g of 1,2-dichloro-1-methoxy-ethane are added dropwise. The temperature is allowed to rise to -10 ° within JO minutes. After the usual work-up, the crude product is crystallized from methanol.

Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol erhält man reines l-(2-Chlor-l-methoxy-äthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt . 162-164°.After recrystallization from methylene chloride-methanol, pure 1- (2-chloro-1-methoxy-ethyl) -l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H ~ 1,4-benzodiazepin-2-one is obtained from the melting point. 162-164 °.

009835/1957009835/1957

Beispiel 19Example 19

Die wie in Beispiel l8 beschriebene Umsetzung von 27*1 g 7-Chlorr-l,3-dihydro-5-phenyr-2H<-l,4-benzodiazepin-2-on mit 8 g Natriummethoxid und 19*5 g 1,2-Dichlor-l-methoxyäthan ergibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanöl 17*5 g reines 7-Chlor-l-[2-chlor-l-methoxy-äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt"-152-155°The reaction of 27 * 1 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyr-2H <-l, 4-benzodiazepin-2-one, as described in Example 18 with 8 g of sodium methoxide and 19 * 5 g of 1,2-dichloro-1-methoxyethane results after recrystallization from methylene chloride-methane oil 17 * 5 g of pure 7-chloro-1- [2-chloro-1-methoxy-ethyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of melting point "-152-155 °

Beispiel 20 - .- Example 20 - .-

Eine gerührte Suspension von 36*3 S 7-Chlor-l-[(2-chloräthoxy)methyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 22,4 g Phthallmidkalium in 300 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung filtriert und wieder eingedampft. Der in 100 ml Methanol gelöste Rückstand wird mit 10 ml Aether versetzt und nach Animpfen unter Rühren kristallisiert. Impfkristalle können durch chromat©graphische Reinigung gewonnen werden. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol erhält man 29 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-l-[(2-phthalimidoäthoxy)methyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. I38-I39⁰.A stirred suspension of 36 * 3 S 7-chloro-1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one and 22.4 g of phthalimide potassium in 300 ml of dimethylformamide is refluxed for 20 minutes under a nitrogen atmosphere. After cooling, it is filtered and the filtrate is evaporated in a high vacuum. The residue is taken up in benzene, the solution is filtered and evaporated again. The residue dissolved in 100 ml of methanol is mixed with 10 ml of ether and, after inoculation, crystallized with stirring. Seed crystals can be obtained by chromatographic purification. After recrystallization from methylene chloride-methanol, 29 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-l - [(2-phthalimidoethoxy) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 138 are obtained -I39 ⁰ .

0 0 9 8 3 5? T 9 S 7-0 0 9 8 3 5? T 9 S 7-

14,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-l-[(2-phthalimidoäthoxy)»ethyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 200 ml Alkohol in Gegenwart von 3,5 g Hydrazinhydrat während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht . Nach dem Abkühlen auf 0° wird das auskristallisierte Phthalazin abgesaugt und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2N Essigsäure und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Aether gewaschen, filtriert und mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene14.7 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1,3-[(2-phthalimidoethoxy) »ethyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one are in 200 ml of alcohol in the presence of 3.5 g of hydrazine hydrate for 2 hours refluxed. After cooling to 0 °, the phthalazine which has crystallized out is filtered off with suction and the piltrate is evaporated. The residue is partitioned between 2N acetic acid and ether. The aqueous phase is washed with ether and filtered and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. The unusual one

^ Base wird mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 5-5*5 eingestellt. Nach dem Eindampfen lässt man den Rückstand aus Essigester-Methanol kristallisieren. Man erhält 5 g l-[(2-Aminoäthoxy)methyl]-7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom Smp. 147-150°.^ Base is extracted with ether. The extracts are made with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated. Of the The residue is taken up in alcohol and adjusted to pH 5-5 * 5 with ethanolic hydrochloric acid. After evaporation leaves the residue is crystallized from ethyl acetate-methanol. 5 g of l - [(2-aminoethoxy) methyl] -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride are obtained from m.p. 147-150 °.

~ Beispiel 21 ~ Example 21

Eine Lösung von 3,63 g 7-Chlor-l-[2-chloräthoxy)methyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Dimethylformamid wird mit 1,65 g Kaliumacetat versetzt und in Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 50 ml Wasser zugetropft. Das ausgeschiedene Harz wird abgetrennt ind to Methylenchlorid aufgenommen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 100 g Kieselgel mit dem Lösungsmittel-A solution of 3.63 g of 7-chloro-1- [2-chloroethoxy) methyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 30 ml of dimethylformamide is mixed with 1.65 g of potassium acetate and in Boiled under reflux in a nitrogen atmosphere for 15 minutes. After cooling to room temperature, 50 ml of water are added dropwise. The precipitated resin is separated off in methylene chloride recorded. The solution, washed with water and dried over sodium sulfate, is evaporated and the residue by chromatography on 100 g of silica gel with the solvent

009835/1957009835/1957

system MethylenchloridjA«thylacetat 4s1 gereinigt. Man erhält X-[(2-Acetoxyäthoxy)methylJ-7-ohlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on#das aus Aether-Hexan kristallisiert, bei 92-94° schmilzt,system methylene chloride, thylacetate 4s1 purified. You get X - [(2-Acetoxyethoxy) methylJ-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one # das crystallized from ether-hexane, melts at 92-94 °,

8 g l-[(2-Acetoxyäthoxy)inethyl3-7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepln-2-on werden in 100 ml absolutem Methanol warm gelöst. Die mit 0,2 g Natriummethoxid versetzte8 g of l - [(2-acetoxyethoxy) ynethyl3-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepln-2-one are dissolved warm in 100 ml of absolute methanol. The mixed with 0.2 g of sodium methoxide

Lösung lässt man während 1 Stunde stehen. Nach Zugab© von 0,4 ml ~ Eisessig wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen , Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Man erhält 6 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxyäthoxy)methylJ-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 129-131·*The solution is left to stand for 1 hour. After adding © of 0.4 ml ~ Glacial acetic acid is concentrated in vacuo, the residue is partitioned between methylene chloride and water and the organic phase dried and evaporated. The residue crystallizes at Rub on with ether. 6 g of 7-chloro-1,3-dihydro-l - [(2-hydroxyethoxy) methylJ-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are obtained from m.p. 129-131 *

Beispiel 22Example 22

Eine Suspension von 16 g wasserfreiem Kaliumacetat in 300 ml Toluol und 500 ml Dimethylformamid wird unter Rühren erhitzt. Nach Destillation von 400 ml Lösungsmittel werden 36 g 7-Chlor-l-I(2-chlor-l-methoxy)äthyl]-!,^-dihydro-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre während 5 Minuten zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 5° werden 800 ml Wasser zugegeben und das ausgeschiedene Harz abgetrennt. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen,A suspension of 16 g of anhydrous potassium acetate in 300 ml of toluene and 500 ml of dimethylformamide are heated with stirring. After distillation of 400 ml of solvent will be 36 g of 7-chloro-l-l (2-chloro-l-methoxy) ethyl] -!, ^ - dihydro-S-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one added. The reaction mixture is refluxed for 5 minutes under a nitrogen atmosphere warmed up. After cooling to 5 °, 800 ml of water are added and separated the precipitated resin. This will taken up in methylene chloride, the solution washed with water,

0Q9835/19S70Q9835 / 19S7

Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rückstandes in Aether kristallisieren vorerst 4g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on. Die Mutterlauge wird mit etwas Aktivkohle aufgekocht, filtriert, mit Hexan versetzt und nach Animpfen kristallisiert. Impfkristalle von reinemDried over sodium sulfate and evaporated. From the Solution of the residue in ether initially crystallizes 4 g of 7-chloro-1,3-dihydro-l - [(2-hydroxy-l-methoxy) ethyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodlazepin-2-one. The mother liquor comes with something Boiled activated charcoal, filtered, mixed with hexane and crystallized after seeding. Seed crystals of pure

2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Smp. 110-111° (aus Alkohol) W- können durch Chromatographie an Kieselgel mit 20# Aethylacetat in Methylenchlorid erhalten werden.2H-1,4-benzodiazepin-2-one with melting point 110-111 ° (from alcohol) W- can be obtained by chromatography on silica gel with 20% ethyl acetate in methylene chloride.

Das aus der angeimpften Lösung kristallisierte ■ Produkt (14 g) schmilzt nach Urakristallisatlon aus Alkohol bei 110-111°.Which crystallized from the seeded solution ■ Product (14 g) melted by Urakristallisatlon of alcohol at 110-111 °.

3 g l-[(2-Acetoxy-l-methoxy)äthyl]-7-chlor-l,>3 g of l - [(2-acetoxy-l-methoxy) ethyl] -7-chloro-l,>

" -I dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodia2epin-2~on werden in 30 »1 Methanol"-I dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodia2epin-2 ~ one are dissolved in 30» 1 methanol

** heiss gelöst und mit 0,1 g Natriumraethoxid versetzt. Das aus ** Dissolved hot and mixed with 0.1 g of sodium ethoxide. The end der abgekühlten Lösung über Nacht kristallisierende Material wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydrol-i(2-hydroxy-l-methoxy-)ätnylJ-5-phenyl-2H-l,4-b«n*odiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 157-159*.The material which crystallizes overnight from the cooled solution is filtered off with suction, washed with methanol and dried. To Recrystallization from alcohol gives 7-chloro-1,3-dihydrol-i (2-hydroxy-1-methoxy) ethyl-5-phenyl-2H-1,4-b «n * odiazepin-2-one with a melting point of 157 -159 *.

009835/1967009835/1967

Beispiel 23Example 23

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 28 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-behzodia«epin-2-on in 100 ml Dimethylformamid werden θ g Natriummethoxid gegeben. Es wird während 15 Minuten bei -10° gerührt und darauf auf -30° abgekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man 17 g Chlormethyl-methylsulfid zu und rührt nach der Zugabe ohne Kühlung während 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Wasser und 25 ml 2N Essigsäure gegossen. Die wässrige Lösung wird vom ausgefallenen Harz abdekantiert. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Chromatographie an 500 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid: Aethylacetat 4:1 8 g l,3-Dihydro-l-[ (methylthio)methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 139-140°. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das Sulfid beiTo a solution, cooled to -10 °, of 28 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-behzodia «epin-2-one θ g of sodium methoxide are added to 100 ml of dimethylformamide. It will be during Stirred for 15 minutes at -10 ° and then cooled to -30 °. 17 g of chloromethyl methyl sulfide are added dropwise at this temperature and after the addition, the mixture is stirred without cooling for 4 hours. The reaction mixture is made up of 500 ml of water and 25 ml of 2N Poured acetic acid. The aqueous solution is decanted from the precipitated resin. This is taken up in methylene chloride, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue yields after chromatography on 500 g silica gel with the solvent system methylene chloride: Ethyl acetate 4: 18 g 1,3-dihydro-1- [(methylthio) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of m.p. 139-140 °. After recrystallization from alcohol, the sulfide melts

Beispiel 24Example 24

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 27 g 7-Chlorl,3-dihydro-5-pheiiyT'-2H-l,4-benzodiazepin-2-On in 300 ml Dimethylformamid werden 8 g Natriummethoxid gegeben. Nach 10 Minuten werden 17 g Chlormethyl-methylsulfid zugetropft. Nachdem während 2 Stunden ohne Kühlung gerührt wurde, werden bei —10° erneut 8g Natriummethylät und 17 g Chlormethylmethylsulfid nacheiaander zugefügt. Man lässt.weitere 2 Stunden ohne Kühlung rühren und giesst das Reaktionsgemiech auf 1 LiterTo a solution, cooled to -10 °, of 27 g of 7-chloro, 3-dihydro-5-pheiiyT'-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 8 g of sodium methoxide are added to 300 ml of dimethylformamide. To 17 g of chloromethyl methyl sulfide are added dropwise for 10 minutes. After stirring for 2 hours without cooling, are at -10 ° again 8 g of sodium methyl ether and 17 g of chloromethyl methyl sulfide added one after the other. The mixture is stirred for a further 2 hours without cooling and the reaction mixture is poured into 1 liter

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Wasser und 50 ml 2N Essigsäure. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Kieselgel mit 10# Aethylaoetat in Methylenchiorid chromatographiert. Man erhält durch Kristallisation der homogenen Fraktionen aus Aether-Hexan 9,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(methylthio)methyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 115-117°.Water and 50 ml of 2N acetic acid. The crude product obtained after customary work-up is chromatographed on 500 g of silica gel with 10 # ethyl acetate in methylene chloride. By crystallizing the homogeneous fractions from ether-hexane, 9.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-l - [(methylthio) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from M.p. 115-117 °.

Beispiel 25Example 25

Eine auf -10° gekühlte Lösung von 15 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)—1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5 g einer 50#-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Man lässt während 15 Minuten rühren, und fügt dann 10 g Chlormethylmethylsulfid zu. Nach 1 Stunde wird auf Eiswasser gegossen und das Produkt mit Aether extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und über fe Natriumsulfat getrockneten Extrakte werden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 400 g Kieselgel mit 20# Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aether 12,2 g 7-Chlor-5-(ochlorphenyl )—l,3-dihydro-l-[ (methylthio)methyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_>das nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Hexan bei 127-129° schmilzt.A solution, cooled to -10 °, of 15 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 150 ml of dimethylformamide is mixed with 5 g of a 50 # -igen suspension of sodium hydride in mineral oil. The mixture is left to stir for 15 minutes, and then 10 g of chloromethylmethyl sulfide are added. After 1 hour, it is poured onto ice water and the product is extracted with ether. The extracts, washed with water and dried over sodium sulfate, are evaporated. The residue obtained is chromatographed on 400 g of silica gel with 20 # ethyl acetate in methylene chloride. The uniform fractions yield after crystallization from ether 12.2 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -l, 3-dihydro-l- [(methylthio) methyl] -2H-l, _{4-benzodiazepin-2-one>} the after recrystallization from ethyl acetate-hexane melts at 127-129 °.

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Beispiel 26Example 26

25 ml 15#~ige Peresalgsäure werden zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 7 g l,3-Pihydro-l-((methylthiο)methyl]-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 80 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wird während I5 Minuten bei -10· gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird mit 10#-iger Sodalösung gewaschen» die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat liefert 5*5 g 1 ,^Dihydro-l- f(methylsulfInyl)-methylJ--T-nltro-S-phenyl-^-li^-benzodiazepin-S-on vom Srap. 190-192°.25 ml of 15% peresalgic acid become one -10 ° cooled solution of 7 gl, 3-pihydro-1- ((methylthio) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 80 ml of methylene chloride was added dropwise is for 15 minutes stirred at -10 ·. The reaction noise is 10 # Washed soda solution »the methylene chloride phase separated, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate gives 5 * 5 g of 1, ^ dihydro-1-f (methylsulfinyl) -methylJ - T-nltro-S-phenyl - ^ - li ^ -benzodiazepin-S-one vom Srap. 190-192 °.

Belaplel 27Belaplel 27

Eine Lösung^ von 10 g 7-Chlor-l,>d.<.hydro-l-[(m«thylthio)-methylJ-5-phenyl-2H-l#4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Methylenchlorid wird auf -10° gekühlt und tropf enweiee mit 15 ml I 40)i-iger Pere"8sigsäure vereetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionigemiech mit lOji-iger Sodalöeung gewaachen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie dea Rückstandes an 200 g Kieaelgel mit 105< Alkohol in Aethylacetat ergibt nach Kristallieation aus ÄethylÄcetafc| He;w^ I^ ( (i^^l«ui^nyl)wit^ll^^-|^ny^ V Srap. 8i*A solution of 10 g of 7-chloro-1,> d. <. Hydro-1 - [(methylthio) -methyl-5-phenyl-2H-1 # 4-benzodiazepin-2-one in 100 ml of methylene chloride is cooled to -10 ° and dropwise with 15 ml of I 40) i-iger pere "8 acetic acid. After 15 minutes it will be Waxed reaction odor with 10ji-strength soda solution, dried and evaporated. Chromatography of the residue on 200 g Kieaelgel with 105 <alcohol in ethyl acetate results after crystallization from ethyl acetate He; w ^ I ^ ((i ^^ l «ui ^ nyl) wit ^ ll ^^ - | ^ ny ^ V Srap. 8i *

009835/1957009835/1957

Beispiel 28Example 28

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 7,5 g 7-Chlor-5-(o-chlorpheny1)-1,3-dihydro-l-((methylthio)methyl]-2H-1,kbenzodiazepin-2-on in 50 al Methylenchlorid werden 5 ml 4o#-ige Peressigsäure zugetropft. Nach 10 Minuten wird die Reaktionslösung mit 10#-iger Sodalösung ausgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des ψ Rückstandes aus Aethylacetat-Aether liefert 4 g 7-Chlor- To a solution, cooled to -20 °, of 7.5 g of 7-chloro-5- (o-chloropheny1) -1,3-dihydro-1- ((methylthio) methyl] -2H-1 , k benzodiazepin-2-one crystallization in 50 al of methylene chloride 5 ml 4o # peracetic acid was added dropwise. After 10 minutes the reaction solution with 10 # sodium carbonate solution is washed, dried over sodium sulfate and evaporated. of ψ residue from ethyl acetate-ether yields 4 g of 7-chloro-

5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-[(methylsulfinyl)raethyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Aether bei I50-152⁰ schmilzt.5- (o-chlorophenyl) -l, 3-dihydro-l - [(methylsulfinyl) raethyl] -2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, which melts after recrystallization from ethyl acetate-ether at I50-152 ^0th

Beispiel example 2929

Eine Lösung von 3,75 g l,5-Dlhydro-l-[(methylsulfinyl)-A solution of 3.75 g of 1,5-Dlhydro-l - [(methylsulfinyl) -

_/-7-nitro-5-phenyl-2H-l.^-benzodiazepin-2-on methyiy in 50 ml Methylenchiorid wird naoh Zugabe von 6 ml _ / - 7-nitro-5-phenyl-2H-l. ^ - benzodiazepin-2-one methyiy in 50 ml of methylene chloride is added after adding 6 ml

P 40jf-lger Pereeelgetture während 2 Stunden bei Rauntemperatur gerührt. Das naoh Üblicher Aufarbeitung erhaltene Roh produkt kristallisiert aus Alkohol-Methylenchlorid. Man erhält 2,8 g !,^-Dihydro-l-KmethylsulfonylJmethylJ^-nltro-S 2H-l,4-benzodlazepin-2-on, das naoh Umkrlstallisatlon aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 190-192° schmilzt. P 40jf-lger Pereeelgetture stirred for 2 hours at room temperature. The crude product obtained after customary work-up crystallizes from alcohol-methylene chloride. 2.8 g of 1, 1-dihydro-1-methylsulfonyl-methyl-1 -tro-S 2H-1, 4-benzodlazepin-2-one are obtained, which after recrystallization from the same solvent mixture melts at 190-192 °.

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Beispiel 30Example 30

Die analoge Oxidation wie in Beispiel 29 von 3,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(methylsulfinyl)methyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 6 ml 4o#-iger Peressigsäüre in 50 ml Methylenchlorid ergibt 2,6 g 7-Chlor-l,3-dihydrol-[ (methylsulf onyl)methyl]-5"-phenyl-^H-l^-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Aether i The analogous oxidation as in Example 29 of 3.5 g of 7-chloro-l, 3-dihydro-l - [(methylsulfinyl) methyl] -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one with 6 ml of 4o # -iger peracetic acid in 50 ml of methylene chloride gives 2.6 g of 7-chloro-1,3-dihydrol- [(methylsulfonyl) methyl] -5 "-phenyl- ^ Hl ^ -benzodiazepin-2-one, which after recrystallization from Ethyl acetate-ether i

einen Smp. von l62-l64° aufweist.has a m.p. of 162-164 °.

Beispiel 31Example 31

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 29 erhält man durch Oxidation von 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydrol-[(methylsulfinyl)methyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-l-[(methylsulfonyl)-methyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das aus Alkohol mit einem J Molekül Lösungsmittel kristallisiert und bei 110-115° unter Zersetzung schmilzt.In the same way as in Example 29, oxidation of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydrol- [(methylsulfinyl) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-l - [(methylsulfonyl) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one, that crystallizes from alcohol with a J molecule solvent and at 110-115 ° melts with decomposition.

Beispiel 32Example 32

Eine Lösung von 28,7 S 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in 200 ml Dimethylformamid wird b«i -20° mit 8,1 g Natriummethoxid versetzt und während 5 Minuten gerührt. Bei -20° werden unter RUhren 12 ml Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man ohne KühlungA solution of 28.7 S 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide 8.1 g of sodium methoxide are added to 200 ml of dimethylformamide at -20 ° and during Stirred for 5 minutes. At -20 °, 12 ml of chlorodimethyl ether are stirred added dropwise. After the addition, it is left without cooling

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während 30 Minuten weiterrUhren. Das Reaktionsgenieoh wird auf 1 1 Wasser gegossen und wie Üblich aufgearbeitet. Kristallisation des Rohproduktes durch Animpfen aus Methanol-Aether ergibt 11,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, das nach Umkrlstalllsation aus Alkohol bei l64-l66^e schmilzt. Impfkristalle werden durch Chromatographie-an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem MethylenchloridrAethylacetat 1:1 erhalten.continue stirring for 30 minutes. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and worked up as usual. Crystallization of the crude product by inoculation from methanol-ether gives 11.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide, which melts ^{at 164-166 e} after recirculation from alcohol. Seed crystals are obtained by chromatography on silica gel with the solvent system methylene chloride / ethyl acetate 1: 1.

Beispiel 33Example 33

75 ml 40#-ige Peressigsäure werden zu einer Lösung von 50 g 1,3-Dihydro-l-(methoxymethyl)-T-nitro-S-phenyl-^H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml Methylenchiorid gegeben. Nach 24-stUndigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 10£-iger Sodalösung ausgewaschen, Über Natriumsulfat ge- ~ trocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aethylaoetat liefert 40 g 1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl) -7 -nitro-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin-^-on-4-oxid, das nach Umkristalllsation aus demselben Lösungsmittelgemisch einen Smp. von 212-215° aufweist.75 ml of 40 # peracetic acid become a solution of 50 g of 1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -T-nitro-S-phenyl- ^ H-1,4-benzodiazepin-2-one in 300 ml of methylene chloride. After standing for 24 hours at room temperature, the solution is washed out with 10% soda solution, dried over sodium sulfate. ~ dries and evaporates. Crystallization of the residue from methylene chloride-ethyl acetate gives 40 g of 1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7 -nitro-S-phenyl ^ Hl ^ -benzodiazepine - ^ - one-4-oxide, which after recrystallization from the same solvent mixture has a melting point of 212-215 °.

Beispiel 34Example 34

17#5 g lO17 # 5 g lO

2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid werden in einem Oemisoh von 180 ml Acetanhydrid und 300 ml Toluol zum Sieden erhitzt. Es2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide are in an Oemisoh from 180 ml of acetic anhydride and 300 ml of toluene heated to the boil. It

009835/1957009835/1957

werden 200 ml des Lösungsmittelgemisches Innerhalb von 4 Stunden abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Methylenchlorid-Aether ergibt 15 g 3-Acetoxy-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das aus Aethylacetat-Hexan umkristallisiert bei I63-I65⁰ schmilzt.200 ml of the solvent mixture are distilled off over the course of 4 hours. The remaining solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with soda solution, dried and evaporated. Crystallization of the crude product obtained from methylene chloride ether gives 15 g of 3-acetoxy-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which is obtained from ethyl acetate -Hexane recrystallized at I63-I65 ⁰ melts.

Eine Lösung von 26 g 3-Acetoxy-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird bei -20° tropfen weise mit 70 ml 2N Natronlau^v versetzt. Nach der Zugabe wird 15 Minuten gerührt, durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 abgepuffert und im Vakuum eingeengt. Der Bückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die Methylenchloridphase getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid-Aether liefert 20 g !,S-Dlhydro-J-hydroxyl-(methox3niethylj-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepln-2-on von Sap. I60-I62⁰. A solution of 26 g of 3-acetoxy-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 400 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of methanol is added -20 ° dropwise v 70 ml of 2N Natronlau ^. After the addition , the mixture is stirred for 15 minutes, buffered to pH 6 by adding glacial acetic acid and concentrated in vacuo. The residue is partitioned between water and methylene chloride, and the methylene chloride phase is dried and evaporated. Crystallization of the crude product from methylene chloride-ether gives 20 g of, S-Hydro-J-hydroxyl- (methox3niethylj-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepln-2-one from Sap. 160-162 ⁰ .

Beispiel example 3535

Die in Beispiel J>k beschriebene Umsetzung von 3,3 g 7-Chlor-1,3-dihydro-l-(methoxymethy1)-5-phenyl-2H-l,4-oenzodi*zepin-2-on-4-oxid mit 30 ml Aeetavhydrid in ^O ml Toluol und Kristallisation des Rohproduktes aus Aether liefert 2,6 g 3-Acetoxy-7-chlor-The reaction, described in Example J> k , of 3.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-oenzodi * zepin-2-one-4-oxide with 30 ml of acetavhydride in ^ O ml of toluene and crystallization of the crude product from ether gives 2.6 g of 3-acetoxy-7-chloro

009835/1957009835/1957

1,3-dihydro-l-(me thoxymethy1)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 120-132°» Nach Umkriatallisation aus Aether sohnllzt das Produkt bei I3I-I33⁰. 1,3-dihydro-l- (me thoxymethy1) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, mp. 120-132 ° "After Umkriatallisation from ether sohnllzt the product at I3I-I33 ^0th

6,3 g 3-AcOtOXy-T-ChIOr-1,3-dlhydro-l-(inethoxyinethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden In 200 ml Methanol warm gelöst. Nach dem Abkühlen werden 1,8 g Natrlummethoxld zugegeben. Nach 15 Minuten fügt man 2,5 ml Eisessig zu und dampft Ψ Im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid6.3 g of 3-AcOtOXy-T-ChIor-1,3-dlhydro-1- (inethoxyinethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are dissolved in 200 ml of warm methanol. After cooling, 1.8 g of sodium methoxide are added. After 15 minutes, add 2.5 ml of glacial acetic acid and evaporate Ψ in a vacuum. The residue is between methylene chloride und Blcarbonatlösung verteilt, die Methylenchloridlösung getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Alkohol ergibt 4,4 g 7-Chlor-i,3-dihydro-3-hydroxy-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 138-139°.and carbonate solution distributed, the methylene chloride solution dried and evaporated. Crystallization from alcohol results 4.4 g of 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 138-139 °.

Beispiel 36Example 36

0,8 ml Phosphortrlchlorid werden zu einer Lösung von 1 g l,3-Dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-orv in I5 ml Methylenchlorid gegeben. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur wird dl· Lösung mit io£-lger Sodalösung gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Alkohol ergibt 0#6 g l,3-Dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 139-141°.0.8 ml of phosphorus trichloride become a solution of 1 g 1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-orv in 15 ml of methylene chloride. After a Standing at room temperature for one hour, the solution is obtained with 10% -lger Washed soda solution. Dried over sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from alcohol results 0 # 6 g 1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of m.p. 139-141 °.

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Beispiel 37Example 37

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 0,95 g 7-Chlor-1-(methoxymethy1)-5-phenyl-1,3*4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml Chloroform werden 12 ml einer 0,5 molaren Lösung von Brom in Chloroform gegeben. Nachdem während 30 Minuten bei 0°-5° gerührt wurde, werden 25 ml 2N Natronlauge zugegeben und während 30 Minuten gerührt. Die Chloro- j formphase wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel mit 10# Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält 0,63 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-■ (methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.To a solution, cooled to -10 °, of 0.95 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3 * 4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 12 ml of a 0.5 molar solution of bromine in chloroform are added to 15 ml of chloroform. After during Was stirred for 30 minutes at 0 ° -5 °, 25 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The chloro- j form phase is separated off, washed with dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The residue will on 30 g of silica gel with 10 # ethyl acetate in methylene chloride chromatographed. 0.63 g of 7-chloro-1,3-dihydro-l- ■ are obtained (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 4,5 g Zinkstaub werden portionenweise in eine LösungThe starting material can be prepared as follows: 4.5 g of zinc dust are poured into a solution in portions

von 3,3 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in 40 ml Methylenchlorid und Λ 10 ml Eisessig eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird während 30 Minuten gerührt, ab filtriert inä das Piltrat mit wässerigem Ammoniak und mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridlösung getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Alkohol ergibt 2,4 g 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepln-2-on vom Smp. I35-I36⁰. Der Schmelzpunkt steigt durch Umkristallisation aus Alkohol auf I36-138⁰.of 3.3 g of 7-chloro-l, 3-dihydro-l- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 40 ml of methylene chloride and Λ 10 ml of glacial acetic acid entered . When the addition is complete, the mixture is stirred for 30 minutes, filtered off, the piltrate is washed with aqueous ammonia and with water, the methylene chloride solution is dried and evaporated. Crystallization of the residue from alcohol gives 2.4 g of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodlazepln-2-one of melting point I35- I36 ⁰ . The melting point rises by recrystallization from alcohol I36-138 ^0th

009835/1957009835/1957

Beispiel 38Example 38

0,67 g 7-Chlor-4-hytooxy-l-(inethoxymethyl)-5-phenyll,3>4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on und 0,63 g Dioyclohexylcarbodiimld werden In 20 ml Toluol während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und das Filtrat dreimal mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand an 15 g Kieselgel mit 10$ Essigester in Methylenchlorid chromatographlert, wodurch 0,25 g reines 7-Cälor-l,3-dihydro-l-(iiiethoxy«ethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit den in Beispiel 2 angegebenen spektroskopischen Eigenschaften erhalten werden.0.67 g of 7-chloro-4-hytooxy-1- (inethoxymethyl) -5-phenyl, 3> 4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-one and 0.63 g Dioyclohexylcarbodiimld be in 20 ml of toluene during Boiled under reflux for 16 hours. The dicyclohexylurea is filtered off with suction and the filtrate is extracted three times with 2N hydrochloric acid. The extracts are made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The dried extracts are evaporated and the residue on 15 g of silica gel with 10 $ Ethyl acetate in methylene chloride chromatographed, giving 0.25 g of pure 7-calor-1,3-dihydro-1- (iiiethoxy-ethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with those given in Example 2 spectroscopic properties can be obtained.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 3,3 g 7-ChIor-1,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid werden in 30 ml Eisessig in Oegenwart von 0,3 g Platinoxid bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 400 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung mit 2N Salzsäure extrahiert. Die darauf mit Wasser gewaschene Benzolphase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 1,1 g 7-Chlor-4-hydroxy-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on vomThe starting material can be prepared as follows: 3.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide are in 30 ml of glacial acetic acid hydrogenated in the presence of 0.3 g of platinum oxide at atmospheric pressure and room temperature. After taking up 400 ml of hydrogen is separated from the catalyst and evaporated. The residue is taken up in benzene and the solution with 2N hydrochloric acid extracted. The benzene phase then washed with water is dried and evaporated. Crystallization of the residue from methanol gives 1.1 g of 7-chloro-4-hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepln-2-one vom

Smp. 168-172°. Das reine Produkt schmilzt nach ümkristallisation168-172 °. The pure product melts after recrystallization

009835/19 5 7009835/19 5 7

_ΒΛ0 owe»»¹- _ΒΛ0 owe »» ¹ -

aus Methanol bei 173-175°.from methanol at 173-175 °.

Die SalzsäureauszUge werden mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand ebenfalls aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.The hydrochloric acid extracts become alkaline with soda solution placed and extracted with methylene chloride. The dried extracts are evaporated and the residue is also removed Methanol crystallizes. 1.4 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are obtained.

Beispiel 39 ' Example 39 '

Eine wässrige Lösung von 0,37 g 2-Amino-2'-benzoyl-4'-chlor-N-(methoxymethyl)-acetanllid-hydrochlorld wird mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die aber Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol aufgekocht. Nach erneutem Eindampfen erhält man 0,28 g dUnnschichtchromatographlsch einheitliches 7-Chlor-1,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- ™ 2-on mit den -in Beispiel 2 angegebenen spektroskopischen Daten.An aqueous solution of 0.37 g of 2-amino-2'-benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) -acetanllid-hydrochlorld is with made alkaline with dilute ammonia and extracted the precipitated base with methylene chloride. But the sodium sulfate dried extracts are evaporated and the residue is boiled in 10 ml of methanol. Obtained after renewed evaporation 0.28 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine- ™ which is uniform in thin-layer chromatography 2-one with the -in Example 2 specified spectroscopic Data.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 12,7 g 2'-Benzoyl-2-(benzyloxyearbonyl)amino-4^l-ehlor-acetanilid in 150 ml Dimethylformamid werden 2,2 g Natriumhydridsuspension2.2 g of sodium hydride suspension are added to a solution, cooled to -10 °, of 12.7 g of 2'-benzoyl-2- (benzyloxyearbonyl) amino-4 ^{l -chloroacetanilide in 150 ml of dimethylformamide}

3 5/19573 5/1957

in Mineralöl) gegeben. Nach 15-mmutigem Rühren werden bei -10° 3,6 g Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe wird ohne Kühlung während 1 Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 Liter Wasser gegossen und mehrmals mit Aether extrahiert. Die getrockneten Aetherauszüge werden eingedampft und der erhaltene Rückstand an 300 g Kieselgel mit 10# Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Das erhaltene ^ dUnnschichtchromatographisch einheitliche 2'-Benzoy1-2-(benzyloxycarbonyl)amino-4^l-chlor-N-methoxymethyl-acetanilid zeigt die folgenden spektroskopischen Eigenschaften:in mineral oil). After stirring for 15 mm, 3.6 g of chlorodimethyl ether are added dropwise at -10 °. After the addition, stirring is continued for 1 hour without cooling. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and extracted several times with ether. The dried ether extracts are evaporated and the residue obtained is chromatographed on 300 g of silica gel with 10 # ethyl acetate in methylene chloride. The 2'-Benzoy1-2- (benzyloxycarbonyl) amino-4 ^l -chloro-N-methoxymethyl-acetanilide obtained, which is uniform by thin-layer chromatography, shows the following spectroscopic properties:

Massenspektrum: M^ : 466,Mass spectrum: M ^: 466, Hauptfragmente: bei-J 274, 244, 214, l80, 108, 105» 91, 77Main fragments: bei-J 274, 244, 214, 180, 108, 105 »91, 77 NMR-spektrum in CDCi,: 3,05 ppm» Singlet, OgH-.NMR spectrum in CDCi: 3.05 ppm »singlet, OgH-.

3,9 ppm. Doublet J«5 Hz, -CH,.,-NH3.9 ppm. Doublet J «5 Hz, -CH,., - NH

4,87 ppm, Zentrum eines AB-systems, N-CJ₂-O4.87 ppm, center of an AB system, N-CJ ₂ -O

5,08 ppm, Singlet, -OCJJg-CgH₅ 5.08 ppm, singlet, -OCJJg-CgH ₅

5,72 ppm, breites Triplet, J»5 Hz, -NH-5.72 ppm, broad triplet, J »5 Hz, -NH-

7,1-8 ppm, aromatische Protonen7.1-8 ppm, aromatic protons

2,4 g 2^l-Benzoyl-2-(benzyloxycarbonyl)amino-4'-chlor-N-(methoxymethyl)-acetanilid werden in Gegenwart von 500 mg Palladiumkohle (5#-ig) und 360 mg Chlorwasserstoff hydriert. Nach 30 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei 30° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben2.4 g of 2 ^l -benzoyl-2- (benzyloxycarbonyl) amino-4'-chloro-N- (methoxymethyl) acetanilide are hydrogenated in the presence of 500 mg of palladium carbon (5 #) and 360 mg of hydrogen chloride. After 30 minutes, the hydrogen uptake comes to a standstill. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 30 ° in vacuo. The residue crystallizes on trituration

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mit Methylenchlorid-Aethylacetat-Aether. Nach Umlösen aus Methylenchlorid-Essigester erhält man 2-Amino-2^?-benzoyl-4'-chlor-N-(methoxy-methyl)-acetanilid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 117-125°.with methylene chloride-ethyl acetate-ether. After dissolving from methylene chloride / ethyl acetate, 2-amino-2 ^? Benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) acetanilide hydrochloride, melting point 117-125 °.

Beispiel 40 1 g 2^l-Benzoyl-4^l-chlor-N-(methoxymethyl)-2-phthalimido- Example 40 1 g of 2 ^l -benzoyl-4 ^l -chloro-N- (methoxymethyl) -2-phthalimido-

acetanilid werden in 30 ml Alkohol in Gegenwart von 0,4 ml Hydrazinhydrat während 1 l/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.acetanilide are dissolved in 30 ml of alcohol in the presence of 0.4 ml Hydrazine hydrate boiled under reflux for 1 1/2 hours.

Nach dem Erkalten wird vom auskristallisierten Phthalazin g After cooling, the phthalazine which has crystallized out is g

abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, die erhaltene Lösung nochmals filtriert und der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand an 15 g Kieselgel mit 10# Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält so 0,6 g reines 7-Chlor-l,3-dlhydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. suctioned off, the filtrate evaporated, the residue in ether taken up, the resulting solution filtered again and the residue remaining after evaporation on 15 g of silica gel chromatographed with 10 # ethyl acetate in methylene chloride. Man This gives 0.6 g of pure 7-chloro-1,3-dlhydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 8,4 g 2^f-Benzoyl-4^fchlor-2-phthalimido-acetanilid (Snp. 218-220°)in 150 ml Dimethylformamid werden 1,5 g Natriiimhydridsuspension gegeben (50#-ig in Mineralöl).Nachdem während 15 Minuten gerührt wurde, werden bei -10° 2,3 ml ChIordimethylather zugetropft. Nach der Zugabe lässt man innerhalb JO Minuten auf Raumtemperatur ansteigen und giesst das Reaktionsgemisch auf 500 ml Wasser und 10 ml 2N Essigsäure. Das ausgeflockte Material wird abgetrennt, in MethylenchlorId aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel mit 10# EssigesterTo a cooled to -10 ° solution of 8.4 g of ^{2-benzoyl-f f} 4-chloro-2-phthalimido-acetanilide (SNP 218-220 °.) In 150 ml of dimethylformamide are added 1.5 g Natriiimhydridsuspension (50 # - ig in mineral oil). After stirring for 15 minutes, 2.3 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise at -10 °. After the addition, the mixture is allowed to rise to room temperature within JO minutes and the reaction mixture is poured into 500 ml of water and 10 ml of 2N acetic acid. The flocculated material is separated off, taken up in methylene chloride, the solution dried and evaporated. The residue is on 200 g of silica gel with 10 # ethyl acetate

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in Methylenchlorid chromatographiert. Die homogen»Fraktionen kristallisieren beim Anreiben mit Aether. Man erhält 5,8 g reines 2'-Benzoyl-4'-ChIOr-N-(methoxymethyl)-2-phthalimidoacetanilid vom Smp. 150-152°.chromatographed in methylene chloride. The homogeneous »fractions crystallize when rubbed with ether. 5.8 g of pure 2'-benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) -2-phthalimidoacetanilide with a melting point of 150 ° -152 ° are obtained.

Beiaplel »1Beiaplel »1

Eine Lösung von 1,5 g Chromtrioxid in 1,5 ml Wasser wird mit 15 ml Eisessig verdlinnt und bei 20° portionenweise mit 1,8 g 2-Aminomethyl-5-chlor-l-(methoxymethyl)-3-phenylindol-hydrochlorid versetzt. Nach der Zugabe wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatar gerührt. Unter Zugabe von Eis wird mit cone. Ammoniak alkalisch gestellt und die Basen mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand an 40 g Kieselgel mit 10£ Essigester in Methylenchlorid chromatographiert, wodurch 0,25 g reines 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxyeethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten wird.A solution of 1.5 g of chromium trioxide in 1.5 ml of water is diluted with 15 ml of glacial acetic acid and at 20 ° in portions with 1.8 g 2-aminomethyl-5-chloro-1- (methoxymethyl) -3-phenylindole hydrochloride was added. After the addition, it takes 1 1/2 hours stirred at room temperature. With the addition of ice, cone. Made ammonia alkaline and extracted the bases with methylene chloride. The extracts are dried with sodium sulfate evaporated and the residue chromatographed on 40 g of silica gel with £ 10 ethyl acetate in methylene chloride, giving 0.25 g pure 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxyeethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

8,1 g Natrium»thy1at werden zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbqneäure-äthylester in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 10 Minuten wird auf -40° abgekühlt und 12 ml ChIordimethyläther zugetropft, Maji lässt die Temperatur innerhalb jJO Minuten auf 10° ansteigen, giesst auf Wasser, trennt das ausgeschiedene OeI ab, extrahiert8.1 g of sodium thyate are cooled to -20 ° Solution of 5-chloro-3-phenylindole-2-carbqneic acid ethyl ester given in 150 ml of dimethylformamide. After 10 minutes it will open Cooled -40 ° and added dropwise 12 ml of chlorodimethyl ether, Maji lets the temperature rise to 10 ° within jJO minutes, Poured into water, separates the precipitated oil, extracted

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die wässrige Phase mit Hexan und vereinigt die Auszüge mit den OeI. Die getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 100 ml Aether gelöst. Diese Lösung wird bei 0-5° in eine? Suspension von 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Aether eingetropft. Nach der Zugabe lässt man während 15 Minuten ohne Kühlung rühren und hydrolysiert durch Zutropfen von 35 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt« das FiItrat mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether-Hexan liefert 18,6 g 5-Chlor-l- *the aqueous phase with hexane and combined the extracts with the OeI. The dried solution is evaporated and the residue is dissolved in 100 ml of ether. This solution is at 0-5 ° in a? Suspension of 17 g of lithium aluminum hydride in 150 ml Aether dripped in. After the addition, the mixture is stirred for 15 minutes without cooling and hydrolyzed by dropwise addition of 35 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and the filtrate dried with sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from ether-hexane gives 18.6 g of 5-chloro-l- *

(methoxymethyl)-3-phenyllndol-2-nethanol, das nach Umkristallisation aus Aether-Hexan bei 135-136° schmilzt.(Methoxymethyl) -3-phenylndol-2-nethanol, which, after recrystallization from ether-hexane, melts at 135-136 °.

37 g Mangandioxid werden zu einer Lösung von 6,7 g 5-Chlor-l-(n>ethoxymethyl)-3-phenyllndol-2-eethanol in 150 ml Methylenohlorld gegeben. In diese gerührte Suspension werden nach $ Stunden weitere 30 g Mangandioxid eingetragen. Dann wird während 20 Stunden weltergerUhrt. Nach Filtration durch Celit wird das Flltrat eingeengt und der Rückstand aus Alkohol " kristallisiert. Man erhält 5,9 g Nadeln von 5-Chlor-l-(methoxymethyl)-3-phenyllndol-2-carboxaldehyd vom Sap. 104-105°.37 g of manganese dioxide are added to a solution of 6.7 g of 5-chloro-1- (n> ethoxymethyl) -3-phenyl-indol-2-ethanol in 150 ml Methylenohlorld given. A further 30 g of manganese dioxide are introduced into this stirred suspension after 1 hour. then is woken up for 20 hours. After filtration through Celite, the filtrate is concentrated and the residue from alcohol " crystallized. 5.9 g of needles of 5-chloro-1- (methoxymethyl) -3-phenyl-indol-2-carboxaldehyde are obtained from the sap. 104-105 °.

Eine Mischung von 5,8 g 5-Chlor-l-(eethoxymethyl)-3-phenylindol-2-carboxaldehyd, 3,9 g Kaiiumhydroxid, 4,2 g Hydroxylaminhydrochlorld, 60 ml Alkohol und 6 ml Wasser wird während 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Beim Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällt das 5-Chlor-l-(-methoxymethyl)-3-phenylindol-2-earboxaldehyd-oxim in kristallinerA mixture of 5.8 g of 5-chloro-1- (ethoxymethyl) -3-phenylindole-2-carboxaldehyde, 3.9 g of potassium hydroxide, 4.2 g Hydroxylamine hydrochloride, 60 ml of alcohol and 6 ml of water are refluxed for 45 minutes. When moving of the reaction mixture with water, the 5-chloro-1 - (- methoxymethyl) -3-phenylindole-2-earboxaldehyde-oxime precipitates in crystalline form

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Form an. Nach dem Abkühlen auf 0° werden die Kristalle abgesaugt« mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, (5,7 g). Smp. nach Umkristallisation aus Alkohol I55-I56⁰.Shape. After cooling to 0 °, the crystals are filtered off with suction, washed with cold water and dried (5.7 g). After recrystallization from alcohol 155-156 ⁰ .

5,5 g 5-Chlor-l-(methoxymethyl)-3-phenyllndol-2-carboxaldoxlm werden portionenweise In eine gerührte SuspensionMon 3 g Llthlumalumlnlumhydrld In 150 ml Aether eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann Über Nacht stehen gelassen. Durch Zutropfen von 15 ml Wasser wird hydrolysiert. Das anorganische Material wird abgesaugt, das Plltrat mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Lösung des Rückstandes In Alkohol wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Im Vakuum eingeengt und bis zur beginnenden Kristallisation mit Aether versetzt. Man erhält 3,9 g 2-Amlnomethyl-5-chlor-l-(methoxy- «ethyl)-3-phenylindol-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Methanol-Aether bei 186-187° schmilzt.5.5 g of 5-chloro-1- (methoxymethyl) -3-phenyl-indol-2-carboxaldoxlm are poured into a stirred suspension in portions 3 g Llthlumalumlumhydrld entered in 150 ml of ether. That The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then left to stand overnight. By dropping 15 ml Water is hydrolyzed. The inorganic material is filtered off with suction, the filtrate is dried with sodium sulfate and evaporated. The solution of the residue in alcohol is with alcoholic hydrochloric acid adjusted to pH 4-5. In a vacuum concentrated and until the beginning of crystallization with ether offset. 3.9 g of 2-aminomethyl-5-chloro-1- (methoxy- «ethyl) -3-phenylindole hydrochloride are obtained, which after recrystallization from methanol-ether melts at 186-187 °.

Beispiel 42Example 42

0,8 g Natriumhydridsuspension (50Ji-Ig In Mineralöl) werden In eine auf -10° gekühlte Lösung von 3*42 g 7-Chlorl,3-dlhydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepln-2-on-3-carbonsäureäthyl· ester In 30 ml Dimethylformamid eingetragen. Nachdem während 30 Minuten bei -10· gerührt wurde, wird auf -40° abgekühlt iind 1,3 ml Chlordlmethyläther zugefügt. Man lässt die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf -10° ansteigen und giesst0.8 g sodium hydride suspension (50Ji-Ig In mineral oil) In a solution, cooled to -10 °, of 3 * 42 g of 7-chloro, 3-dlhydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodlazepln-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester Added to 30 ml of dimethylformamide. After during Was stirred for 30 minutes at -10 x, it is cooled to -40 ° iind 1.3 ml of chlorodimethyl ether is added. The temperature is allowed to rise to -10 ° within 30 minutes and poured

009835/1957009835/1957

das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser und 10 ml 2N Essigsäure. Das ausgeflockte Produkt wird abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert. (1,6 g) Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydrol-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureäthylester,der nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei I6l-l64° schmilzt.the reaction mixture to 100 ml of water and 10 ml of 2N acetic acid. The flocculated product is separated and in Methylene chloride added. The dried methylene chloride solution is evaporated and the residue from methylene chloride-ether crystallized. (1.6 g) 7-chloro-1,3-dihydrol- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained after recrystallization from methylene chloride-ether melts at 16-164 °.

Beispiel 43Example 43

3*9 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureäthylester werden in 4o ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 6 ml 2N Natronlauge und 30 ml Wasser während 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether ausgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und mit 2N Salzsäure angesäuert bis das ausgefallene Material wieder in Lösung geht. Darauf wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und die Base mit Methylenchlorid extrahiert. Nach chromatographischer Reinigung der rohen Base erhält man 2,1 g 7-Chlorl,3-dlhydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. 3 * 9 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 4o ml of dioxane and in the presence of 6 ml of 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of water for 6 hours at room temperature Stirred in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is extracted with ether, the aqueous phase is separated off and treated with 2N Hydrochloric acid acidified until the precipitated material goes into solution again. Then it is made alkaline with ammonia and the base extracted with methylene chloride. After purifying the crude base by chromatography, 2.1 g of 7-chloro, 3-dlhydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are obtained.

Beispiel 44Example 44

Zu einer Lösung von 0,5 β Natrium in 50 ml absolutem 009835/1957 To a solution of 0.5 β sodium in 50 ml of absolute 009835/1957

Alkohol wird eine Lösung von 9,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-pheny1-2H-1,4-benzodlazepln-2-on-3-carbonsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gegeben. Bei 10-15° wird während 4 Stunden ein trockener Luftstrom in die gerührte Lösung eingeleitet. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt/ Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der RUck-Alcohol is a solution of 9.7 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-pheny1-2H-1,4-benzodlazepln-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester in 50 ml of abs. Given tetrahydrofuran. at 10-15 °, a stream of dry air is passed into the stirred solution for 4 hours. After adding 2 ml of glacial acetic acid, im Concentrated in vacuo and the residue is partitioned between water and methylene chloride / The methylene chloride phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated. The back

^w stand liefert durch Kristallisation aus Alkohol 7.7 g 7-Chlorl,3-dihydro-3-hydroxy-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on~3-carbonsäureäthylester vom Smp. 187-189°. ^{By crystallization from alcohol, w} stand yields 7.7 g of 7-chloro, 3-dihydro-3-hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ~ 3-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 187 -189 °.

Beispiel 45Example 45

Eine Lösung von 9 g 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureäthylester in 75 ml Dioxan wird mit 14 ml 2N Natronlauge und 60 ml Wasser versetzt und während 20 Stunden bei 26-28° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Aether ausgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 2N Essigsäure auf pH 7-8 eingestellt, zweimal mit Je 50 ml Aether ausgewaschen, abgetrennt und im Vakuum bei 40-50° auf 25 g eingeengt. Durch Zugabe von 50 ml Aceton erhält man 7,5 g kristallines Natriumsalz.A solution of 9 g of 7-chloro-l, 3-dihydro-3-hydroxy-l- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester in 75 ml of dioxane is with 14 ml of 2N sodium hydroxide solution and 60 ml of water are added and the mixture is stirred at 26-28 ° for 20 hours. The reaction mixture is shaken out with 150 ml of ether, the aqueous phase is separated off and treated with 2N acetic acid pH 7-8 adjusted, washed twice with 50 ml of ether each time, separated off and concentrated in vacuo at 40-50 ° to 25 g. By Addition of 50 ml of acetone gives 7.5 g of crystalline sodium salt.

0,5 g dieses Salzes werden in 10 ml Eisessig während 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach den Eindampfen im0.5 g of this salt are refluxed in 10 ml of glacial acetic acid for 10 minutes. After evaporation in

009835/1957009835/1957

Vakuum wird der Rückstand zwischen Bicarbonatlöeung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Alkohol liefert 0,2 g 7-Chlor-l,3-dihydro-)-hydroxy-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 136-138°.The residue is between bicarbonate solution and vacuum Distributed methylene chloride. The methylene chloride phase is dried and evaporated. Crystallization of the residue from alcohol gives 0.2 g of 7-chloro-1,3-dihydro-) -hydroxy-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of mp. 136-138 °.

Beispiel »6Example »6

Zu einer auf -10° gekUhlten Lösung von 28 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid werden 10,8 g Natriumnethoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten gerührt und darauf auf -40° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 29,7 g Chlormethyltrichloräthyl-äther zugetropft. Man lässt nach der Zugabe innerhalb 30 Minuten auf 0° ansteigen und giesst das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Wasser. Man dekantiert von ausgeschiedenen Harz ab. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung ^ mit Wasser gewaschen« über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird In Aether aufgenommen,wobei Ausgangsmaterial auskristallisiert. Die eingedampfte Mutterlauge wird an 300 g Kieselgel mit 5% Essigester In Methylenchlorid chromatographiert. Durch Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Alkohol erhält man 10,6 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-l-[(2,2,2-trichloräthoxy)methyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. II3-II8⁰.10.8 g of sodium methoxide are added to a solution, cooled to -10 °, of 28 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 150 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 5 minutes and then cooled to -40 °. At this temperature, 29.7 g of chloromethyltrichloroethyl ether are added dropwise. After the addition, it is allowed to rise to 0 ° within 30 minutes and the reaction mixture is poured into 1 liter of water. Separated resin is decanted off. This is taken up in methylene chloride, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is taken up in ether, the starting material crystallizing out. The evaporated mother liquor is chromatographed on 300 g of silica gel with 5% ethyl acetate in methylene chloride. Crystallization of the uniform fractions from alcohol gives 10.6 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l - [(2,2,2-trichloroethoxy) methyl] -2H-l, 4-benzodiazepine- 2-one of m.p. II3-II8 ⁰ .

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Beispiel 47Example 47

Eine Lösung von }6,4 g 7-Chlor-l-[(2-ohlor-l-methoxy)-äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ^_n 200 ml Methylenehlorid wird mit 50 ml 400-iger Peressigsäure versetzt. Die Lösung wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen und darauf mit 10£-iger Sodalösung ausgewaschen. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und nach Zusatz von Aether kristallisiert. Man erhält }6,5 β 7-Chlor-l-((2-chlor-l-methoxy-)äthyl]-l,>dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid vom Smp. 213-215°. Das aus Essigester-Alkohol umkrlstallislerte Produkt schmilzt bei 214-215°.A solution of 6.4 g of 7-chloro-1- [(2-chloro-1-methoxy) ethyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ^ _n Methylenehlorid 200 ml is mixed with 50 ml 400 peracetic acid. The solution is left to stand for 2 days at room temperature and then washed out with 10 l sodium carbonate solution. The dried methylene chloride phase is evaporated and, after the addition of ether, crystallized. This gives} 6.5 β 7-chloro-l - ((2-chloro-l-methoxy) ethyl] -l,> dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4- oxide with a melting point of 213 ° -215 °. The product, which is crystallized from ethyl acetate-alcohol, melts at 214 ° -215 °.

Beispiel 48Example 48

Ein Gemisch von J>0 g 7-Chlor-l-[2-chlor-l-methoxy)-äthyl]-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, 200 ml Acetanhydrid und 250 ml Toluol werden während 4 Stunden erhitzt, sodaes Toluol langsam destilliert. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Methylenchlorld-Aether kristallisiert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 21,5 g >Acetoxy-7-chlor-l-[ (2-chlor-l-methoxy)äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 193-195°A mixture of J> 0 g of 7-chloro-l- [2-chloro-l-methoxy) ethyl] -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4- oxide, 200 ml of acetic anhydride and 250 ml of toluene are heated for 4 hours, sodaes toluene slowly distilled. After evaporation in vacuo, the residue is crystallized from methylene chloride and recrystallized from alcohol. 21.5 g of> acetoxy-7-chloro-1- [(2-chloro-1-methoxy) ethyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from M.p. 193-195 °

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Beispiel 49Example 49

Ein Gemisch von 18 g 3-Acetoxy-7-chlor-l-[(2-chlorl-methoxy)äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on , 200 ml Methanol und 2 ml Triäthylamin wird während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird bis zur einsetzenden Kristallisation eingeengt und dann abgekühlt. Man erhält 10,5 g 7-Chlor-l-[(2-chlor-l-methoxy>äthyl]-l,3-dihydro-> hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das aus Essigester umkristallisiert bei 191-193° schmilzt.A mixture of 18 g of 3-acetoxy-7-chloro-l - [(2-chloro-methoxy) ethyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one , 200 ml of methanol and 2 ml of triethylamine is added for 7 hours refluxed. The solution is up to the onset Crystallization concentrated and then cooled. 10.5 g of 7-chloro-l - [(2-chloro-l-methoxy> ethyl] -l, 3-dihydro-> are obtained hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which is made from ethyl acetate recrystallized at 191-193 ° melts.

Beispiel 50Example 50

Ein Gemisch von 10 g 7-Chlor-l-[(2-chlor-äthoxy)methyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 20 ml Pyrrolidin, 2 g Natriumjodid und 100 ml Dioxan wird während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Eindampfen im VakuumA mixture of 10 g of 7-chloro-l - [(2-chloro-ethoxy) methyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, 20 ml of pyrrolidine, 2 g of sodium iodide and 100 ml of dioxane are added for 5 hours refluxed. The one after evaporation in vacuo

erhaltene Rückstand wird zwischen Aether und lOJfc-iger Sodalösung verteilt. Die Aetherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Benzol:Aceton:Triäthylamin l6:j5:l chromatographiert. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen (7j 2 g) werden vereinigt und mit alkoholischer Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 6,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-l-£[2-(l-pyrrolidinyl)-obtained residue is between ether and 10Jfc-iger soda solution distributed. The ether phase is separated off, dried and evaporated. The residue is added to 150 g of silica gel the solvent system benzene: acetone: triethylamine l6: j5: l chromatographed. The pure ones according to thin-layer chromatography Fractions (7j 2 g) are combined and treated with alcoholic hydrochloric acid adjusted to pH 6. After evaporation in vacuo, the residue is crystallized from acetone-ether. You get 6.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-l- £ [2- (l-pyrrolidinyl) -

*thoxy]methyl}-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom Smp. 165-166⁰. 009835/1957 * thoxy] methyl} -2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride of m.p. 165-166 ⁰ . 009835/1957

Beispiel 51Example 51

1 g l-((2-Amino-äthoxy)methyl-7-chlor-l,5-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepln-2-on-hydrochlorid wir* in 5 ml 300-iger Pormaldehydlöaung gelöst und während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird mit 20 al Methanol verdünnt und In Gegenwart von 1 g Raney-Nlekel während 3 Stunden hydriert.Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird Im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Aether und lOjf-iger Sodalösung verteilt. Die Aetherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, zuletzt nach Zusatz von Benzol. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit methanolischer Salzsäure auf pH 6 gebracht. Nach erneutem Eindampfen wird der Rückstand aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 0,4 g 7-Chlor-1,3-dihydro-l{[2-(dimethylamine)äthoxy]-methy1-} 5-phenyl-2H-l,4 -benzodiazepin-2-on-hydrochlorid, das nach Umlösen aus Aceton-Aether bei 175-177° schmilzt.1 g of l - ((2-amino-ethoxy) methyl-7-chloro-l, 5-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepln-2-one hydrochloride we * in 5 ml 300 iger Pormaldehydlöaung dissolved and for 2 hours at Left to stand at room temperature. Then it is with 20 al of methanol diluted and in the presence of 1 g of Raney-Nlekel during Hydrogenated for 3 hours. After filtering off the catalyst, it is Evaporated in vacuo and the residue between ether and lOjf-iger soda solution distributed. The ether phase is separated, dried and evaporated, finally after the addition of benzene. The residue is dissolved in ether and brought to pH 6 with methanolic hydrochloric acid. After renewed evaporation, the residue is crystallized from acetone-ether. 0.4 g of 7-chloro-1,3-dihydro-l {[2- (dimethylamine) ethoxy] -methy1-} 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride is obtained Dissolve from acetone-ether at 175-177 ° melts.

Beispiel 52Example 52 Ein Gemisch von 14 g l,3-Dihydro-7-nltro-5-phenyl-«-l,4-A mixture of 14 g of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl - «- 1,4

benzodlazepin-2-on, 50 ml Eisessig und 20 ml Aethylvinylatherbenzodlazepin-2-one, 50 ml of glacial acetic acid and 20 ml of ethyl vinyl ether

wirdwill

während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktions- 'refluxed for 5 hours. The reaction '

gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand In Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit 10£-lger Sodalösung ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether liefert 10 g Ausgangsmaterial zurüok. Die Mutterlauge wird eingedampft und dermixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. This solution is washed out with 10 pounds of soda solution, dried and evaporated. Crystallization of the Residue from methylene chloride ether yields 10 g of starting material back. The mother liquor is evaporated and the

RUokstand an 100 κ Kieselgel mit 200 Bsslgester in Methylen-RUokstand on 100 κ silica gel with 200 Bsslgester in methylene

009835/1957009835/1957

ohlorid chromatographiert. Durch Kristallisation aus Aether erhält man 0,65 g l-Ul-Aethoxy)a*thyl]-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 170-173°.·Chloride chromatographed. By crystallization from ether one receives 0.65 g of l-Ul-ethoxy) a * thyl] -l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 170 ° -173 °. ·

Beispiel 53Example 53

Ein Gemisch von 10 g 7-Chlor-l-[(2-chloräthoxy)-methylJ-l^-dihydro^-phenyl^H-l^-benzodiazepin^-on, 2 g Natriumiodid, 20 ml Dinetnylamin und 100 ml Dioxan wird Im IA mixture of 10 g of 7-chloro-l - [(2-chloroethoxy) -methyl]-l ^ -dihydro ^ -phenyl ^ H-l ^ -benzodiazepin ^ -one, 2 g Sodium iodide, 20 ml of Dinetnylamin and 100 ml of dioxane is Im I.

Autoklaven während 4 Stunden auf 110-115° erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zwischen 10£-iger Sodalösung und Aether verteilt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt nach Zusatz von Benzol. Der Rückstand wird In Alkohol gelöst. Mit alkoholischer Salzsäure wird der pH-Wert der Lösung auf 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 9,5 g 7-Chlor-l-{l2-(dimethylamino)äthoxy]methyl}-l,3- . | dihydro-5-phenyl-2H-l,4-bβnzodiazepin-2-on-hydΓochlorid, das nach Unkristallisation aus Aceton-Aether bei 174-176° schmilzt.Autoclave heated to 110-115 ° for 4 hours. After evaporation in vacuo, the residue is partitioned between 10% soda solution and ether. The ether phase becomes with water washed. Dried over sodium sulfate and evaporated, finally after the addition of benzene. The residue is in alcohol solved. The pH of the solution is adjusted to 6 with alcoholic hydrochloric acid. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from acetone-ether. Man receives 9.5 g of 7-chloro-1- {12- (dimethylamino) ethoxy] methyl} -l, 3-. | dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-bβnzodiazepin-2-one hydΓochlorid, the after recrystallization from acetone-ether melts at 174-176 °.

Beispiel 54Example 54

Eine Mischung von 10 g 7-Chlor-l-[(2-chloräthoxy)methyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2 g Natriumjodid, 20 ml Methylamin und 100 ml Dioxan wird während 4 StundenA mixture of 10 g of 7-chloro-l - [(2-chloroethoxy) methyl] -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, 2 g of sodium iodide, 20 ml of methylamine and 100 ml of dioxane is used for 4 hours

Im Autoklaven auf 110-115° erwärmt. Nach dem Abdampfen derHeated to 110-115 ° in the autoclave. After the evaporation

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flüchtigen Anteile im Vakuum wird der Rückstand zwischen 10£-iger Sodalösung und Aether-Benzol Gemisch verteilt. Die organische Phase wird dreimal mit 2N Essigsäure ausgezogen. Die Extrakte werden mit Aether gewaschen, mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol-Aether Gemisch extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Auszüge liefert! nach dem Eindampfen 5 g eines gelben OeIs. Durch Chromatographie an 120 g Kieselgel (Merck 0,05-0,2 mm) mit dem Lösungsmittelsystem Benzol: Aethanol: Triäthylamin 7:2:1 erhält man 2,8 g dünnschichtchromatographlsch reines Produkt. Beim Versetzen einer alkoholischen Lösung der Base mit einem Aequivalent Oxalsäure in Alkohol fällt kristallines 7-Chlorl,3-dihydro-l-{[2-(methylamino)äthoxy]methyl}-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-oxalat vom Smp. 208-210° an.volatile components in vacuo, the residue is between 10 £ -iger soda solution and ether-benzene mixture distributed. the organic phase is extracted three times with 2N acetic acid. The extracts are washed with ether, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with a benzene-ether mixture. The extracts dried over sodium sulphate deliver! after evaporation, 5 g of a yellow oil. By chromatography on 120 g of silica gel (Merck 0.05-0.2 mm) with the Solvent system benzene: ethanol: triethylamine 7: 2: 1 gives 2.8 g of thin-layer chromatographically pure product. At the If an alcoholic solution of the base is mixed with an equivalent of oxalic acid in alcohol, crystalline 7-chloro, 3-dihydro-l - {[2- (methylamino) ethoxy] methyl} -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepine-2- on-oxalate from m.p. 208-210 °.

Beispiel 55Example 55

2 g 4-Acetoxy-7-chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyll,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Alkohol und 5 ml Triäthylamin während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Eindampfen im Vakuum anfallende Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit 10$ Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Zuerst werden 1,3 g 7-Chlor-1,5-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eluiert. Diese Verbindung zeigt nach Kristallisation aus Aether-Hexan einen Smp. von 126-129°. Darnach werden 0,4 g des isomeren 7-ChIor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-2 g of 4-acetoxy-7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are in 30 ml Alcohol and 5 ml of triethylamine boiled under reflux for 30 minutes. The one obtained after evaporation in vacuo The residue is chromatographed on 50 g of silica gel with 10 $ ethyl acetate in methylene chloride. First 1.3 g of 7-chloro-1,5-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are eluted. This compound shows off after crystallization Ether-hexane has a melting point of 126-129 °. After that, 0.4 g of the isomeric 7-chloro-1,3-dihydro-l- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-

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l,4-benzodiazepin-2-on eluiert.1,4-benzodiazepin-2-one eluted.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

Eine Lösung von 3,3 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-4-hydroxy-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Pyridin wird mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum verteilt man den Rückstand zwischen ™ Aether und 2N Salzsäure. Die Aetherphase wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether-Hexan liefert 3,1 g 4-Acetoxy-7-chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 95-103°. Durch Umkristallisation aus Methanol verbessert sich der Schmelzpunkt auf 103-106°.A solution of 3.3 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -4-hydroxy-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 10 ml of acetic anhydride are added to 20 ml of pyridine and the mixture is left to stand at room temperature for 48 hours. To after evaporation in vacuo, the residue is partitioned between ™ Ether and 2N hydrochloric acid. The ether phase is washed with bicarbonate solution and water, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ether-hexane yields 3.1 g 4-Acetoxy-7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of m.p. 95-103 °. The melting point is improved by recrystallization from methanol to 103-106 °.

Beispiel 56 ' Example 56 '

0,3 g 7-Chlor-l,5-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in einer Lösung von 0,1 g Natrium in 10 ml Alkohol während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 10#-iger Sodalösung und Methylenchlorid verteilt. Der nach dem Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösung erhaltene Ruckstand wird an 20 g Kieselgel mit0.3 g of 7-chloro-1,5-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are in a solution of 0.1 g of sodium in 10 ml of alcohol for 30 minutes at room temperature ditched. The reaction mixture is neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is distributed between 10 # soda solution and methylene chloride. That after evaporation of the dried methylene chloride solution The residue obtained is added to 20 g of silica gel

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Essigester in Methylenchlald chromatographlert. Nan erhält 0,23 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.Ethyl acetate chromatographed in methylene chloride. Nan receives 0.23 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 57Example 57

0,4 g Natriummethoxid werden zu einer Lösung von 1 g 7-Chlor-l-{methoxymethyl)-5-phenyl-4-(p-toluolsulfonyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Unter Stickstoffatmosphäre wird während 30 Minuten gerührt, dann mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und dreimal mit 2N Salzsäure extrahiert. Die mit Aether gewaschenen Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Methylenchloridauszüge hinterlassen nach dem Eindampfen 0,6 g gelbes OeI, das nach Chromatographie an 20 g Kieselgel mit 10$ Essigester in Methylenchlorid 0,4 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethy1)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1ie fert.0.4 g of sodium methoxide are added to a solution of 1 g of 7-chloro-l- {methoxymethyl) -5-phenyl-4- (p-toluenesulfonyl) -l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l, 4- benzodiazepin-2-one in 20 ml of dimethylformamide given. The mixture is stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere, then neutralized with glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether and three times extracted with 2N hydrochloric acid. The extracts washed with ether are made alkaline with concentrated ammonia and extracted three times with methylene chloride. The dried methylene chloride extracts leave 0.6 g after evaporation yellow oil, which after chromatography on 20 g of silica gel with 10 $ Ethyl acetate in methylene chloride 0.4 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1ie fert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ,The starting material can be produced as follows:,

Eine Lösung von 3,2 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyll,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Pyridin wird mit 2,3 g Tosylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Entfernen des Pyridine im Vakuum wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2N Salzsäure verteilt. Die Methylenchloridphase wird darauf mitA solution of 3.2 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 20 ml of pyridine 2.3 g of tosyl chloride are added and the mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. After removing the pyridine the residue is partitioned between methylene chloride and 2N hydrochloric acid in vacuo. The methylene chloride phase is then with

009835/19E7009835 / 19E7

lOjf-lger Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkrifltallisiert. Man erhält 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-4-(p-toluol8ulfcnyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 218-220°.Washed 110 gallons of soda solution and water, dried and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from methanol-methylene chloride. 7-Chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-4- (p-toluenesulfcnyl) -l, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of melting point 218 is obtained. 220 °.

Beispiel 58Example 58

Eine Lösung von 10,3 g 7-Chlor-l,3-dihydro-ll-inethoxy^HthylJ^-phenyl^H-l^-benzodiazepin-^-on in 125 «1 Pyridin wird tropfenweise bei 30-35° mit 9,6 g Pivaloylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemische noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Hexan und liefert ein Rohprodukt vom Smp. 95-100°. Umkrlstallisation aus einem Oemlsch von Aether-Hexan ergibt 7-Chlor-l, 3-dihydro-l- (l-methoxy-2-p±raloyloxy-tlthy])-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 101-103°.A solution of 10.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-ll-ynethoxy ^ HthylJ ^ -phenyl ^ H-l ^ -benzodiazepin - ^ - one in 125 «1 Pyridine is added dropwise at 30-35 ° with 9.6 g of pivaloyl chloride offset. After the addition, the reaction mixture is 1 hour stirred at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride, the solution was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining oil crystallizes on trituration with hexane and gives a crude product with a melting point of 95-100 °. Recrystallization from an Oemlsch of ether-hexane results 7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxy-2-p ± raloyloxy-tlthy]) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of m.p. 101-103 °.

Beispiel 59Example 59

Oem&ss der in Beispiel 58 beschriebenen Weise erhält man aus 10,3 S 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy-)-äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 18,4 g 3*4,5-Oem & ss in the manner described in Example 58 is obtained from 10.3 S 7-chloro-l, 3-dihydro-l - [(2-hydroxy-l-methoxy -) - ethyl] -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one and 18 , 4 g 3 * 4.5-

Trimethoxy-benzoylchlorid 19,9 g Rohprodukt. Dieses wird anTrimethoxy-benzoyl chloride 19.9 g of crude product. This will be on

009835/1957009835/1957

600 g Kieeelgel mit 20$ Aethylacetat in Mttahylenchlorld600 g of Kieeelgel with 20 $ ethyl acetate in Mttahylenchlorld chromatographlert. Die einheitlichen Fraktionen wetrden vereinigt,chromatographed. The unified parliamentary groups will be united, eingeengt und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallieiert.concentrated and recrystallized from methylene chloride-hexane.

Es werden 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(l-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxy-There are 7-chloro-l, 3-dihydro-l- (l-methoxy-2- (3,4,5-trimethoxy-

benzoyloxy)-äthyl]-5-phenyl-lH-l,^«»benzodiazepin-2-on vombenzoyloxy) ethyl] -5-phenyl-1H-1, ^ «» benzodiazepin-2-one from

Smp. 146-148° erhalten.M.p. 146-148 ° obtained. Beispiel 60Example 60

In analoger Weise wie in Beispiel 59 erhält man duroh Reaktion von 10,3 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-lmethoxy)-äthy])-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on mit 7,8 g Cyolopropancarbonsäurechlorid nach Chromatographie des Rohproduktes an 450 g Kieselgel mit 20£ Aethylacetat in Methylenchlorid 7-Chlor-l-(2-cyclopropancarbonyloxy-l-methyloxy-äthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on , das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 113-115° schmilzt.Duroh is obtained in a manner analogous to Example 59 Reaction of 10.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1,3-dihydro-1,3-[(2-hydroxy-imethoxy) -ethy]) -5-phenyl-2H-1,4-benzodlazepin-2-one with 7,8 G Cyolopropanecarboxylic acid chloride after chromatography of the crude product on 450 g of silica gel with ethyl acetate in methylene chloride 7-chloro-1- (2-cyclopropanecarbonyloxy-1-methyloxy-ethyl) -l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine -2-one, which melts after recrystallization from ethanol at 113-115 °.

Beispiel 6lExample 6l

Eine Aufschlämmung von 8,0 g N,N'-Carbonyl-di-imidazol in 4o ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 7*8 g p-Methoxyphenylessigsäure 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt; man erhält eine klare Lösung von p-Methoxyphenylesslgsäure-imidazolld. Inzwischen wird eine Lösung von Imidazolnatrlum aus 0,16 g Natrium mit 1,6 g Imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran durch Erhitzen unter Rückfluss bei Peuohtlgkeits-A slurry of 8.0 g of N, N'-carbonyl-di-imidazole in 40 ml of tetrahydrofuran is after the addition of 7 * 8 g of p-methoxyphenylacetic acid for 2 hours under nitrogen at room temperature touched; a clear solution of p-methoxyphenylesslgsäure-imidazolld is obtained. In the meantime, a solution of imidazole sodium is made from 0.16 g sodium with 1.6 g imidazole in 20 ml tetrahydrofuran by heating under reflux at peuohtlgkeit-

009835/1957009835/1957

ausschluss bereitet und nach dem Abkühlen auf Baumteiiiperatur mit einer Suspension von 8,1 g 7~Chlor-l,3-dihydro-l.~[ (2*hydroxyl-methoxy)äthyl]-5-phenyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Dann gibt man bei Raumtemperatur die hergestellte Lösung des Imidazolids zu und rührt weiter über Nacht. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende OeI wird durch Chromatographie an 200 g Kieselgel mit 30# Aethylacetat in Methylenchlorid gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Umkristallisation aus Aether-Hexan 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[l-methoxy-2-(p-methoxyphenylacetoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 95-97°.Exclusion prepares and after cooling down to tree temperature with a suspension of 8.1 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1,3-dihydro-1,3 [(2 * hydroxyl-methoxy) ethyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one added in 50 ml of methylene chloride. The solution of the imidazolide which has been prepared is then added at room temperature and stirring is continued Night. The precipitate is then filtered off and the filtrate evaporated in vacuo. The oily residue is taken up in methylene chloride, the solution with bicarbonate solution and Washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining oil is chromatographed on 200 g Purified silica gel with 30 # ethyl acetate in methylene chloride. the After recrystallization from ether-hexane, uniform fractions yield 7-chloro-1,3-dihydro-1- [l-methoxy-2- (p-methoxyphenylacetoxy) ethyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2 -on of m.p. 95-97 °.

Beispiel 62Example 62

1,6 g (0,03 Mol) Natriummethylat werden unter Rühren zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 6,4· g (0,02 Mol) 1,3-Dihydro-7-brom-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Naohdem während 5 Minuten bei -20° gerührt wurde, wird auf -4o^e abgekühlt und 2,6 g (0,032 Mol) Chlormethyl-methylather zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Wasser gegossen und geschüttelt, die wässrige Phase wird abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und1.6 g (0.03 mol) of sodium methylate are added with stirring to a solution, cooled to -20 °, of 6.4 g (0.02 mol) of 1,3-dihydro-7-bromo-5- (2-pyridyl ) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one given in 30 ml of dimethylformamide. After stirring for 5 minutes at -20 °, the mixture is ^{cooled to -4o e} and 2.6 g (0.032 mol) of chloromethyl methyl ether are added dropwise. The reaction mixture is then poured into water and shaken, the aqueous phase is separated off and taken up in methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and

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eingedampft. Der Rückstand wird über 200 g Kieselgel ehromatographiert (Methylenchlorid/Aethylaoetat 4:1) wobei nan 1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl) -T-brom-5- (2-pyridyl) -2H-1,4-t? üzodiazepin-2-on erhält, das die folgenden spektroskopischen Daten aufweist: Massenspektrum: 359/361, 314/316, 28o, 208, 45evaporated. The residue is chromatographed over 200 g of silica gel (methylene chloride / ethyl acetate 4: 1) whereby 1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -T-bromo-5- (2-pyridyl) -2H-1,4-t? üzodiazepin-2-one receives the following spectroscopic Data has: Mass spectrum: 359/361, 314/316, 28o, 208, 45

Kernresonanzspektrum: 6OMHz in CDCl,:Nuclear magnetic resonance spectrum: 6OMHz in CDCl ,:

1) -OCH₃: (s,3H) 3^3 ppm1) -OCH ₃ : (s, 3H) 3 ^ 3 ppm

2) -N-CH₂*-: (AB.2H) 3,92 ppmj _Igeffl 2) -N-CH ₂ * -: (AB.2H) 3.92 ppmj _Igeffl

3) -N-CH₂-O: (AB,2H) 4,80 ppm) _τ^^ 3) -N-CH ₂ -O: (AB, 2H) 4.80 ppm) _τ ^^

** t y ( ppmj ** ty ( ppmj

4) H arom (m,6H) ca 7,25-8,25 ppm4) H arom (m, 6H) approx 7.25-8.25 ppm

5) H_ (Pyridin) 8,67 ppm5) H_ (pyridine) 8.67 ppm

Beispiel 63Example 63 Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:Tablets are made with the following composition:

pro Tabletteper tablet

1,3-Dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 10 mg

Maisstärke 53 ngCorn starch 53 ng Milchzucker 150 mgMilk sugar 150 mg Gelatine (10$ Lösung) 6 mgGelatin ($ 10 solution) 6 mg

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit einer 10#-igen Oelatine-Lösung angedickt. Di- Paste wird zerkleinerv, die Granulate in eine geeignete Pfanne gebrachtThe active ingredient, the corn starch and the lactose are thickened with a 10 # oelatine solution. Di- paste will Shredded, put the granules in a suitable pan

009835/1957 BAD009835/1957 BAD

und bei 43° getrocknet. Das getrocknete Granulat wirdand dried at 43 °. The dried granules will durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixerpassed through a crusher and in a blender mit den folgenden Ingredienzien vermischt:mixed with the following ingredients:

Talk 6 mgTalc 6 mg

Magnesiumstearat 6 mgMagnesium stearate 6 mg Maisstärke 9 mgCorn starch 9 mg

und sodann zu Tabletten von 240 mg verpresst.and then compressed into tablets of 240 mg.

Beispiel 64Example 64

Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her:Suppositories are made with the following ingredients:

pro 1 g Suppositoriumper 1 g of suppository

1,3-Dihydro-l-(nethoxymethyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10*0 mg1,3-Dihydro-1- (nethoxymethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 10 * 0 mg

Vfecobee M(hydriertes Kokosnussöl) 97*5 mgVfecobee M (hydrogenated coconut oil) 97 * 5 mg Carnauba Wachs 1,5 mg % Carnauba wax 1.5 mg %

Das Wecobee M und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Qefäss geschmolzen und auf 45° abgekühlt. Der Wirkstoff wird unter Rühren zugefügt und bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird darauf in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositorien-Oewicht von 1 g gewährleisten.The Wecobee M and the carnauba wax are made in one a suitable vessel with a glass insert melted and cooled to 45 °. The active ingredient is added with stirring and stirred until completely dispersed. The mixture is then poured into suppository molds which ensure a suppository weight of 1 g.

009835/1957009835/1957

Beispiel 65Example 65

Eine parenteral« Oebrauohsform wird mit den folgenden Beetandteilen hergestellttA parenteral brewing form is made with the following Beetandteile produced

pro mlper ml

1,3-Dlhydro-l-(methoxymethyl)-T-nltro-S-phenyl-SH-l.^-benzodlazepin-2-on 5 ng1,3-Dlhydro-1- (methoxymethyl) -T-nltro-S-phenyl-SH-l. ^ - benzodlazepin-2-one 5 ng

DlmethylaoetanldDlmethylaoetanld PropylenglykolPropylene glycol BenzylalkoholBenzyl alcohol

AethanOlAethanOl

Wasser für Injektionszwecke ad 1 nlWater for injections ad 1 nl

Der Wirkstoff wird In Dinethylaoetamld gelöst und mit Benzylalkohol, Propylenglykol, Aethanol und Wasser versetzt. Man filtriert durch ein Kerzenfilter, füllt In geeignete Ampullen, verschlisset und sterilisiert.The active ingredient is dissolved in Dinethylaoetamld and mixed with benzyl alcohol, propylene glycol, ethanol and water. Filter through a candle filter, fill in suitable Ampoules, worn and sterilized.

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Claims (1)

PatentansprücheClaims 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 1. Process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula CH-R₄ CH-R ₄ worin R, Halogen oder Nitro, R_g Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Haloalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carbalkoxy, R₁, Alkoxy, Haloalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R_ Wasserstoff oder Hydroxy und Rg Wasserstoff oder λ wherein R, halogen or nitro, R _g phenyl, halophenyl or pyridyl, R, hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxy alkyl, haloalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or carbalkoxy, R ₁ , alkoxy, haloalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkyloxy, alkyl, alkoxy , Alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, R_ hydrogen or hydroxy and Rg hydrogen or λ Carbalkoxy bedeuten, und wobei, im Falle R- Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,Carbalkoxy mean, and where, in the case of R is hydrogen means that the nitrogen atom in the 4-position can carry an oxygen atom, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Forms Iand salts of these compounds, characterized in that a) a compound of the general form I 009835/1957009835/1957 IIII worin R., Rp und Rg obige Bedeutung haben, oder ein 4-Oxyd davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwhere R., Rp and Rg have the above meaning, or a 4-oxide thereof, with a compound of the general formula X—CH-Rg IIIX-CH-Rg III worin R₇ Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Carboalkoxy oder Acyloxyalkyl, Rq Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten,wherein R _{7 is} hydrogen, alkyl, haloalkyl, carboalkoxy or acyloxyalkyl, Rq is alkoxy, haloalkoxy, alkylthio or alkoxyalkoxy and X is halogen, umsetzt,implements, oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that one b) a compound of the general formula 009835/1957009835/1957 IVIV worin R₁ und Rp obige Bedeutung haben, mit einen Vinyläther der allgemeinen Formelwherein R ₁ and Rp have the above meaning, with a vinyl ether of the general formula worin Rg Alkyl bedeutet, umsetzt, oder dass man c) eine Verbindung der allgemeinen Formelwhere Rg is alkyl, implements, or that c) a compound of the general formula VIVI worin R₁, R₀ und R_ obige Bedeutung haben und R₁₀ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, oder Acyloxyalkyl bedeutet und R₁₁ die für R₁^ angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch mindestens eine* der Substituenten where R ₁ , R ₀ and R_ have the above meaning and R _{10 is} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, or acyloxyalkyl and R _{11 has} the meaning given for R ₁ ^, but at least one of the substituents 009835/1957009835/1957 R₁₀ und R₁₁ eine Monohaloalkyl bzw. Monohaloalkoxygruppe bedeutet und wobei im Falle R₁. Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann R ₁₀ and R ₁₁ denote a monohaloalkyl or monohaloalkoxy group, and in the case of R ₁ . Hydrogen, carrying the nitrogen atom in position 4 an oxygen atom can mit einem Monoalkylamin oder Dialkylamin umsetzt,Reacts with a monoalkylamine or dialkylamine , oder dass man d) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that one d) a compound of the general formula VIIVII worin R₁ und R- obige Bedeutung haben, R₁₂ Alkoxy, Monoalky1aminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy , Alkoxyalkoxy, Alkylthio oder Aminoalkoxy, R₁- Wasserstoff, Alkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dlalkylaninoalkyl, oder Aminoalkyl bedeuten, jedoch mindestens einer der Substituenten R₁₂ und R₁- eine Aminoalkoxy, Monoalky 1 aminoalkoxy, Aminoalkyl oder Monoalkylaminoalkyl· gruppe bedeutÄfwhere R ₁ and R- have the above meaning, R _{12 is} alkoxy, monoalky1aminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio or aminoalkoxy, R ₁ - is hydrogen, alkyl, monoalkylaminoalkyl, Dlalkylaninoalkyl, or aminoalkyl, but at least one of the substituents R ₁₂ and R ₁ - an aminoalkoxy, monoalky 1 aminoalkoxy, aminoalkyl or monoalkylaminoalkyl group oder ein entsprechendes 4-Oxyd alkyliert, oder dass man e) von einer Verbindung der allgemeinen Formelor a corresponding 4-oxide alkylated, or that one e) from a compound of the general formula 009835/1957009835/1957 VIIIVIII worin R₁ und R_g obige Bedeutung haben, R₁₄ Alkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio oder eine geschlitzte Monoalkylaminoalkoxy gruppe,R₁,- Wasserstoff, Alkyl, Monoalkylaminoalky 1, Dialkylaminoalkyl, Acyloxyalkyl oder eine geschützte Monoalkylaminoalkylgruppe ,bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R₁₄ undwherein R ₁ and R _{g have the} above meaning, R ₁₄ alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio or a slotted monoalkylaminoalkoxy group, R ₁ , - hydrogen, alkyl, monoalkylaminoalky 1, dialkylaminoalkyl, acyloxyalkyl or a protected monoalkylaminoalkyl group, where at least one of the substituents R ₁₄ and R₁₁- eine geschlitzte Monoalkylaminoalkoxy bzw. JOR ₁₁ - a slotted monoalkylaminoalkoxy or JO Monoalkylaminoalkylgruppe bedeutetMeans monoalkylaminoalkyl group oder von einem entsprechenden 4-Oxyd die Schutzgruppe abspaltet oder dass man f) in einer Verbindung der allgemeinen Formelor splits off the protective group from a corresponding 4-oxide or that one f) in a compound of the general formula IXIX 009835/1957009835/1957 worin R₁, R₃, R₅ und Rg obige Bedeutung haben,undwherein R ₁ , R ₃ , R ₅ and Rg have the above meaning, and wobei, Im Falle R_c Wasserstoff bedeutet, das Stickigwhere, in the case of R _{c is} hydrogen, the sticky Stoffatom In 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R,/- Alkoxy, Monohaloalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylamlnoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthlo und R₁₇ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Monohaloalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylanlnoalkyl, Dlalkylamlnoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der beiden Substituenten R,g und R₁₇ Monohaloalkoxy bzw. Monohaloalkyl bedeutet,Substance atom in the 4-position can carry an oxygen atom, R, / - alkoxy, monohaloalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthlo and R _{17 is} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, monohaloalkyl, carbalkoxy, monoalkylaninoalkyl, dialkylaminoalkyl or at least a alkylaminoalkyl one of the two substituents R, g and R _{17 is} monohaloalkoxy or monohaloalkyl, die aliphatisch gebundenen Haioatome durch Hydroxygruppen ersetzt, oder dass man g) in einer Verbindung der allgemeinen Formelthe aliphatically bound halo atoms through hydroxyl groups replaces, or that one g) in a compound of the general formula worin R,, Rp, R- und R^ obige Bedeutung haben, R^ Alkylthio und R.g Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Carbalkoxy oder Acyloxyalkyl bedeuten und wobei im Falle R_c Wasserstoff bedeutet, daswherein R ,, Rp, R- and R ^ have the above meanings, R ^ alkylthio and Rg are hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, carbalkoxy or acyloxyalkyl and in the case of R _{c is} hydrogen, that Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom 009835/1957Nitrogen atom in position 4 is an oxygen atom 009835/1957 tragen kann, can carry die Alkylthiogruppe zur Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylgruppe oxydiert» oder dass man h) eine Verbindung der allgemeinen Formel the alkylthio group is oxidized to the alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, or that h) a compound of the general formula -*4 ^R - * 4 ^rows *4 ^R6 -CO-CH-NH* 4 ^R 6 -CO-CH-NH XIXI C=OC = O worin R₁, Rg, R,, R^ und Rg obige Bedeutung haben, cyclisiert, oder dass man i) eine VerbinJ.t;~ der allgemeinen Formel wherein R _1, Rg, R ,, R ^ and Rg have the above meaning, is cyclized, or in that i) a VerbinJ.t; ~ of the general formula XIIXII worin R,, Rp, R,, R₁. und Rg obige Bedeutung habenwherein R ,, Rp, R ,, R ₁ . and Rg have the above meaning und R₂₀ eine Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert,
oder dass man j) eine Verbindung der allgemeinen Formeland R _{20 is} an acyl group, hydrolyzed,
or that one j) a compound of the general formula 009835/1957009835/1957 worin R., R₃, R, und Rg obige Bedeutung haben und R₂₁ Alkoxy, Haloalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthio bedeuten_; in which R., R ₃ , R and Rg have the above meanings and R _{21 is} alkoxy, haloalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthio _; desoxydiert,deoxidized, oder dass man k) eine Verbindung der allgemeinen Formel or that one k) a compound of the general formula XIVXIV worin R,, R_ und R,- obige Bedeutung haben, R_p Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy , Alkoxyalkoxy oder Alkylthio und R₂-, Wasserstoff, Alkyl, Carbalkoxy, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten, dehydratisiert,where R ,, R_ and R, - have the above meaning, R_p is alkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthio and R ₂ -, hydrogen, alkyl, carbalkoxy, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl, dehydrated, oder dass man 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel or that 1) a compound of the general formula 009835/1957009835/1957 worin R-, R₂ und Rg obige Bedeutung haben und R₂₂, Alkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy oder Alkoxyalkoxy und R₂- Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten, an der 4,5-Bindung oxydiert bzw. dehydriert, oder dass man m) eine Verbindung der allgemeinen Formelwhere R-, R ₂ and Rg have the above meaning and R ₂₂ , alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy or alkoxyalkoxy and R ₂ - hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl, on the 4,5 bond oxidized or dehydrated, or that m) a compound of the general formula OOROOR worinwherein , R₂,, R ₂ , und R₅ obige Bedeutung haben,and R _{5 have the} above meaning, Alkyl und R₃₇ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Monoalkylaminoalkyl, DialkylaminoalkylAlkyl and R _{37 are} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl bedeuten und wobei im Falle Rj. 009835/1957 ^D or acyloxyalkyl and where in the case of Rj. 009835/1957 ^D Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-StellungHydrogen means the nitrogen atom in the 4-position ein Sauerstoffatom tragen kann,
verseift und decarboxyliert,
oder dass man n) eine Verbindung der allgemeinen Formelcan carry an oxygen atom,
saponified and decarboxylated,
or that n) a compound of the general formula COORCOOR XVIIXVII worin R,, R₃, R,, R^ und R₃^ obige Bedeutung haben zur 3-Hydroxyverbindung oxydiert,
oder dass man o) eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein R ,, R ₃ , R ,, R ^ and R ₃ ^ have the above meaning oxidizes to the 3-hydroxy compound,
or that o) a compound of the general formula CH-R,CH-R, OR₂₈ OR ₂₈ XVIIIXVIII worin R,,where R ,, und R₃₅ obige Bedeutung haben ,and R _{35 have the} above meaning, R₂D Acyl und R₃₉ Alkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkylthio bedeuten,
mit einer Base in die entsprechende '. R ₂ D is acyl and R _{39 is} alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy or alkylthio,
with a base in the corresponding '. 009835/1957009835/1957 4,5-Dehydroverbindung Überführt,4,5-dehydro compound transferred, oder dass man ρ) eine Verbindung der allgemeinen Formelor that ρ) is a compound of the general formula XIXXIX worin R, , Rp und Rg obige Bedeutung haben, R,_Q eine Mesyl- oder Tosylgruppe, R,, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Dialkylamino- alkyl oder Acyloxyalkyl und R,₂ Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten,wherein, R, Rp and Rg have the above meanings, R, alkyl _{Q represents} a mesyl or tosyl group, R ,, is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, dialkylamino or acyloxyalkyl and R, ₂ alkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, Mean alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, mit einer starken Base in diewith a strong base in the entsprechende 4,5-Dehydroverbindung überführt, oder dass man q) eine Verbindung der allgemeinen Formelcorresponding 4,5-dehydro compound transferred, or that q) a compound of the general formula R ·=—CH-RR · = -CH-R 009835/1957009835/1957 worin R₁, R-, R-, R₄ und Rg obige Bedeutung haben, in die entsprechende 4,5-Dehydro-Verblndung ualagert, oder dass nan r) eine Verbindung der allgemeinen Pornelwherein R ₁ , R-, R-, R ₄ and Rg have the above meaning, stored in the corresponding 4,5-dehydro-connection, or that nan r) a compound of the general Pornel CH-RCH-R XXIXXI worin R₁* R₂ und Rg obige Bedeutung haben und R₄-Hydroxyalkyl, R₄₁ Alkoxy, Haloalkoxy, Dlalkylaainoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulflnyl oder Alkylsulfonyl bedeuten, oder ein 4-Qxyd davonwhere R ₁ * R ₂ and Rg have the above meanings and R _{4 is} hydroxyalkyl, R _{41 is} alkoxy, haloalkoxy, alkylalkoxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl or alkylsulphonyl, or a 4-hydroxy thereof ■it eines) Aeyllerungsnlttel behandelt,■ treated with a) training aid, oder dass «an s) in einer Verbindung der allgemeinen Fornelor that «an s) in a combination of the general formula XXIIXXII worin R₁, R₂ und Rg obige Bedeutung haben und R₄₂ Haloalkyl und R₄, Alkoxy, Dlalkylanlnoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulflnyl oder Alkylsulfonyl bedeuten,in which R ₁ , R ₂ and Rg have the above meaning and R _{42 is} haloalkyl and R _{4 is} alkoxy, dialkylanolalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl or alkylsulphonyl, oder einem entsprechenden 4-0xydor a corresponding 4-oxide das aliphatisch gebundene Halogenatom in eine Acyloxygruppethe aliphatically bonded halogen atom into an acyloxy group überführt,convicted, und dass man t) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung Inand that t) if desired, a compound In ein Salz überführt.a salt transferred. . 009835/1957. 009835/1957 2. Verfahren nach Varianten a) bis q) und t) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Phenyl oder 2-Halophenyl bedeutet.2. The method according to variants a) to q) and t) in claim 1, characterized in that R _{2 is} phenyl or 2-halophenyl. 3. Verfahren nach Anspruoh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Chlor oder Nitro bedeutet.3. The method according to claims 1 or 2, characterized in that R _{1 is} chlorine or nitro. 4. Verfahren naoh Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl ^ öder Phenyl bedeutet.4. The method naoh claim 1, 2 or 3, characterized in that R _{2 is} 2-chlorophenyl, 2-fluorophenyl ^ or phenyl. 5. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R_e Wasserstoff bedeutet.5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that R _{e is} hydrogen. 6. Verfahren nach einen der Ansprüohe 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass Rg Wasserstoff bedeutet.6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that Rg is hydrogen. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass Rb Alkoxy bedeutet.7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that Rb is alkoxy. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that R is hydrogen or alkyl. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R, Acyloxyalkyl bedeutet.9. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that R, denotes acyloxyalkyl. 009835/1957009835/1957 10. Verfahren nach Anspruch 9» daduroh gekennzeichnet, dass R, Aoyloxynethyl bedeutet.10. The method according to claim 9 »daduroh characterized, that R, denotes aoyloxynethyl. 11. Verfahren nach Anspruch 10, daduroh gekennzeichnet, dass R, Alkanoyloxymethyl, Aroyloxymethyl oder Cycloälkanoarbonyloxynethyl bedeutet.11. The method according to claim 10, characterized in that R, alkanoyloxymethyl, aroyloxymethyl or Cycloälkanoarbonyloxynethyl means. 12. Verfahren nach eines der Ansprüche 1-8, daduroh gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-l-Bethoxyeethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepln-2-on herstellt.12. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that 7-nitro-5-phenyl-1-bethoxyeethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodlazepln-2-one is prepared. 13· Verfahren nach eines der Ansprüche 1-8, daduroh gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-l-Ithoxymethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.13. Process according to one of Claims 1-8, characterized in that 7-nitro-5-phenyl-1-ithoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is produced. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Witro-5-phenyl-l-i(2-chloräthoxy)methyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.14. The method according to any one of claims 1-6, and 8, characterized in that 7-Witro-5-phenyl-li (2-chloroethoxy) methyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepine 2-on manufactures. 15. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-methoxymethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.15. The method naoh one of claims 1-8, characterized in that 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -l-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is prepared . 16. Verfahren nach einera der Ansprüche 1?7 und 9-11, dadurnh gekennzeichnet, dass man 2~(7~Chlor-2,3-dih7dro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-bensodiR3sepin-l-yl) /»-s16. The method according to any one of claims 1-7 and 9-11, characterized in that 2 ~ (7 ~ chloro-2,3-dih7dro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-bensodiR3sepin-l -yl) / »- s propanoarboxyl&t herstellt.propanoarboxyl & t manufactures. 009835/ * 957 BAD ORIGINAL009835 / * 957 BAD ORIGINAL 17· Verfahren cur Herstellung von Präparaten nit antikonvulsiven, sedativen« muikelrelaxlerenden und anxiolytlachen Eigenschaften, daduroh gekennzeichnet, dass nan ein Benzodiazepin-Derlvat gealss Anspruph 1 oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil alt zur therapeutischen Verabreichung geeigneten« nloht-toxlsohen« inerten« an sich In solohen Präparaten Üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exoiplsntlen venslsoht. |17 · Process cur Production of preparations with anticonvulsant, sedative, muscle relaxant and anxiolytic pools Properties, daduroh characterized that nan a benzodiazepine Derlvat gealss claim 1 or a salt thereof as active component old "non-toxic" inert "ones suitable for therapeutic administration per se. Solid and liquid carriers and / or exoiplsntlen customary in solo preparations. | 18. Präprate alt antikonvulsiven» euskelrelaxierenden, sedativen und anxiolytlaohen Eigenschaften, daduroh gekennzeichnet, dass sie ein Benzodlazepin-Derlrat geaäss Anspruoh 1 oder ein SaIs davon und ein TrägeraaterMl enthalten.18. Preparations of old anticonvulsant »muscle relaxants, sedative and anxiolytic properties, characterized in that they contain a benzodlazepine derivative according to claim 1 or a salt thereof and a carrier material. 009835/1957009835/1957 19· Benzodiazepin-Derivat· der allgemeinen Forael19 · Benzodiazepine derivative · the general Forael worin R₁ Halogen oder Nitro, R₂ Phenyl» Halophenyl oder Pyridyl, R, Wasserstoff, Alkyl Hydroxyalkyl, Aoyloxyalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylamftnoalkyl, Haloalkyl oder Carbalkoxy, R^ Alkoxy, HaIoalkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dl alkylaninoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkyleulfinyl oder Alkylsulfonyl, R. Wasserstoff oder Hydroxy und Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten, und wobei Ib Falle R. Wasserstoff bedeutet, das StlokstoffatoM Ι,η 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Salze dieser Verbindungen.wherein R _{1 is} halogen or nitro, R _{2 is} phenyl, halophenyl or pyridyl, R, hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, aoyloxyalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, haloalkyl or carbalkoxy, R 1 is alkoxy, haloalkoxy, monoalkylaminoalkoxy, Dlalkylaninoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkylthioalkoxy, alkylthioalkoxy or alkylsulfonyl, R. hydrogen or hydroxy and R. 20. Benzodlazepin-Derivate genäse Anspruch 10, wort* Rg Phenyl oder 2-Halophenyl bedeutet.20. Benzodlazepine derivatives according to claim 10, word * Rg denotes phenyl or 2-halophenyl. 21. Benzodlazepin-Derivate genttss einem der Ansprüche und 20 worin R-, Chlor oder Nitro bedeutet.21. Benzodlazepine derivatives genttss one of the claims and 20 wherein R-, chlorine or nitro. 009835/1957009835/1957 22. Benzodiazepin-Derivate genäss einen der Ansprüche 19-21 worin R_g Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet.22. Benzodiazepine derivatives according to one of claims 19-21 in which R _g denotes phenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. 23· Benzodiazepin-Derivate genäse einen der Ansprüche 19-22, worin R₅ Wasserstoff bedeutet.23 · Benzodiazepine derivatives according to one of claims 19-22, wherein R _{5 is} hydrogen. 24. Benzodiazepin-Derivate genXss einem der Ansprüche , 19-23» worin Rg Wasserstoff bedeutet.24. benzodiazepine derivatives genXss a 19-23 »wherein Rg is hydrogen of the claims. 25. Benzodiazepin-Derivate gemüse einem der Ansprüche 19-24, worin R^ Alkoxy bedeutet.25. Benzodiazepine derivatives vegetable one of the claims 19-24, wherein R 1 is alkoxy. 2$. Benzodiazepin-Derivat gemäss einem der Ansprüche 19-25, woxjb R, Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.$ 2. Benzodiazepine derivative according to one of the claims 19-25, where R is hydrogen or alkyl. 2f. Benzodiazepin-Derivate genäss einen der Ansprüche 19-25, worin R, Acyloxyalkyl bedeutet.2f. Benzodiazepine derivatives according to one of the claims 19-25, in which R 1 is acyloxyalkyl. 28. Benzodiazepin-Derivate genKss Anspruch 27, worin R, Aoyloxynethyl bedeutet.28. Benzodiazepine derivatives genKss claim 27, wherein R, denotes aoyloxyethyl. 29. Benzodiazepin-Derivate gemüse Anspruch 28, worin R, Alkanoyloxynethyl, Aroyloxynethyl oder Cycloalkancarbonyloxymethyl bedeutet.29. Benzodiazepine derivatives vegetables claim 28, wherein R, Alkanoyloxyethyl, aroyloxyethyl or cycloalkanecarbonyloxymethyl means. 009835/19B7009835 / 19B7 30. T-l,4-benzodiazepin-2-on.30. T-1,4-benzodiazepin-2-one. 31. 7-Nitro-5-phenyl-l-äthoxyaethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.31. 7-Nitro-5-phenyl-1-ethoxyethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. 32. 7-Mitro-5-phenyl-l-[(2-chloräthoxy)methyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.32. 7-Mitro-5-phenyl-l - [(2-chloroethoxy) methyl] -1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. 33. 7-ChIOr-S-(2-fluorphenyl)-l-methoxynwthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.33. 7-ChIor-S- (2-fluorophenyl) -l-methoxynewthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. 34. 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln-l-yl)-2-methoxyXthyl-cyclopropancarboxylat.34. 2- (7-Chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepln-1-yl) -2-methoxyXthyl-cyclopropanecarboxylate. 009835/1957009835/1957 35· Beneophenon-Derivate der allgemeinen Formel35 · Beneophenone derivatives of the general formula CO—CH^-NH,CO-CH ^ -NH, worin R₁ Halogen oder Nitro, Rg Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl,R, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Monoalkylaalnoalkyl, Dialkyla»ino*ls*l, Haloalky 1 oder Carbalkoxy, R^ Klkoxy, Haloalkoxy, Monoalkylamlnoalkoxy, Dlalkylaalnoalkoxy, Hydroxyalkyl oxy,where R _{1 is} halogen or nitro, Rg is phenyl, halophenyl or pyridyl, R, is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, monoalkylaalnoalkyl, dialkylino * ls * l, haloalky 1 or carbalkoxy, R ^ is alkoxy, haloalkoxy, monoalkylalkoxyalkoxy, dialkylaalnoalkyl oxy, Alkoxy-alkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfinyl. Oder Alkyl-Alkoxy-alkoxy, alkylthlo, alkylsulfinyl. Or alkyl .und R_c Wasserstoff oder Carbalkoxy sulfonyl/bedeuten..and R _{c is} hydrogen or carbalkoxy sulfonyl /. 36. Benrodlazepin-Derirate der allgemeinen Formel36. Benrodlazepine derivatives of the general formula worin R. Halogen oder Nitro, R₂ Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy, R₂₂ Alkoxy, Dialkylasdnoalkoxy. Alkoxyalkoxy oder Alkyl-009835/1957wherein R. is halogen or nitro, R _{2 is} phenyl, halophenyl or pyridyl, Rg is hydrogen or carbalkoxy, R _{22 is} alkoxy, dialkyl alkoxy. Alkoxyalkoxy or alkyl-009835/1957 thlo und R₂, Wasserstoff, Alkyl, Carbalkoxy, Dlalkylaminoalkyl oder Aoylmxyalkyl bedeuten.thlo and R ₂ , hydrogen, alkyl, carbalkoxy, Dlalkylaminoalkyl or Aoylmxyalkyl. 37· Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel37 · Benzodiazepine derivatives of the general formula CH-R₆ CH-R ₆ worin R₁ Halog« oder Nitro, R₂ Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy, R.l Alkoxy, Monoalkylaminoalkoxy, Dlalkylamlnoalkoxy, Hydroxyalkoxy oder Alkoxyalkoxy und R₂,. Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylamlnoalkyl oder Aoyloxyalkyl bedeuten.wherein R _{1 is} halogen or nitro, R _{2 is} phenyl, halophenyl or pyridyl, Rg is hydrogen or carbalkoxy, Rl is alkoxy, monoalkylaminoalkoxy, Dlalkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy or alkoxyalkoxy and R _2,. Mean hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or aoyloxyalkyl. 36. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel36. Benzodiazepine derivatives of the general formula worin R₁ Halogen oder Nitro, R₂ Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R^ Wasserstoff oder Carbalkoxy, R₂,.wherein R _{1 is} halogen or nitro, R _{2 is} phenyl, halophenyl or pyridyl, R ^ is hydrogen or carbalkoxy, R _2,. , 009835/1957, 009835/1957 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Monealjcylanlnoalkyl, Dlalkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl, R₂Q Aoyl tuld R₃₉ Alkoxy, Nonoalkylamlnoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy. Hydroxy alkoxy, Alkoxyalkoxy, oder Alkylthlo bedeuten.Hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl, R ₂ Q aoyl to R ₃₉ alkoxy, nonoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy. Hydroxy alkoxy, alkoxyalkoxy, or alkylthlo mean. 39· Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel39 · Benzodiazepine derivatives of the general formula worin R₁ Halogen oder Nitro, R₂ Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy, R₅₀ eine Mesyl- oder Tosylgruppe, R_, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Dialkylaminoalkyl oder Acyloxyalkyl und R,₂ Alkoxy, Dialkylanlnoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten.where R _{1 is} halogen or nitro, R _{2 is} phenyl, halophenyl or pyridyl, Rg is hydrogen or carbalkoxy, R _{50 is} a mesyl or tosyl group, R_, hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, dialkylaminoalkyl or acyloxyalkyl and R, _{2 is} alkoxy, dialkylanlnoalkoxy, hydroxyalkoxy , Alkoxyalkoxy, alkylthlo, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl. 009835/1957009835/1957 4O. Benzodlazepln-Derlvate der allgemeinen Formel 4O. Benzodlazepln derivatives of the general formula worin R, Halogen oder Nitro, Rp Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, Rg Wasserstoff oder Carbalkoxy, R, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl, Dlalkylaminoalkyl, Acyloxyalkyl oder Haloaikyl, R^ Alkoxy, Haloalkoxy, Mono-wherein R, halogen or nitro, Rp phenyl, halophenyl or pyridyl, Rg hydrogen or carbalkoxy, R, Hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl, Dlalkylaminoalkyl, acyloxyalkyl or haloalkyl, R ^ alkoxy, haloalkoxy, mono- alkylaminoalkoxy, Dlalkylamlnoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthlo, Alkylsulflnyl oder Alkylsulfonyl bedeuten.alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, alkylthlo, alkylsulfonyl or alkylsulfonyl mean. 009835/1957009835/1957