Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der Formel
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worin Rt Halogen oder Nitro, R2 Phenyl oder Halogenphenyl, Ra Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carbalkoxy oder Dialkylaminoalkyl, Ro Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und R5 Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten, wobei Ro eine andere Bedeutung als Dialkylaminoalkoxy hat, im Falle R3 für Carbalkoxy steht, bzw.
Salze dieser Verbindungen.
Der Ausdruck Alkyl allein oder in Kombination wie Alkoxy umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck Acyl umfasst Acylgruppen wie Alkanoylreste, z.B. Acetyl, Propionyl, tert. Butyryl und dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyclopropancarbonyl und dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl und dgl., die gegebenenfalls auch Methoxysubstituenten tragen können. Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R1 Chlor oder Nitro bedeutet. Weiters ist R bevorzugt Wasserstoff.
Wenn R Halogenphenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Wenn R3 Acyloxyalkyl bedeutet, dann ist Acyloxymethyl bevorzugt, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert. Butyryl als Acylreste be- vorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen worin R1 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl, R5 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Alkyl, und R4 Alkoxy bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind 7-Nitro-5- -phenyl-l -methoxymethyl-l ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin- -2-on, 7-Nitro-5-phenyl-l-äthoxymethyl-l .3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 1 -methoxy methyl- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2.on, 7-Chlor-1-(2 -cyclopropionyloxy- 1 -methoxy-äthyl)- 1,3 -dihydro-5-phenyl- -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Rj, R2, Ra, R und R5 obige Bedeutung haben und R6 eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet.
mit einer starken Base in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung übergeführt. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt.
Die Sulfonsäureabspaltung aus einer Verbindung der Formel II kann mit einer starken Base, wie Alkalihydriden, z.B.
Natriumhydrid, Alkalialkoxyden wie Natriummethoxyd, Tri äthylamin und Alkaliamiden wie Natriumamid und dgl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äthern, Alkoholen wie Äthanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0" - 1200C. Eine isomere Verbindung der Formel I, welche die Doppelbindung in 3,4-Stellung anstatt in der 4,5-Stellung aufweist, kann in dieser Reaktion isomerisiert werden. Isomerisierung in die letztere kann durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalialkoholaten, z.B.
Natriummethoxid, Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Tri äthylamin und dgl. erreicht werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, Äthern, Alkoholen und dgl.
und bei Temperaturen zwischen 400 bis 120"C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und R5 obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R, Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Carboalkoxy oder Acyloxyalkyl, R5 Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten, hergestellt werden, wobei anschliessend ein aliphatisch gebundenes Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe (ausser R7 bedeutet Carboalkoxy) ausgetauscht wird und/oder eine Alkylthiogruppe erwünschtenfalls zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxydiert wird, wobei die so erhaltenen Verbindungen tosyliert oder mesyliert werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., Dimethylformamid, Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -50"C und 1200C. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe oder dgl. eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung der Formel III vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV zuerst in ein l-Alkalimetallderivat umzuwandeln.
Dieses 1-Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen Alkalialkoholats wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid und ähnlichen Mitteln hergestellt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann jedoch auch in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Tri äthylamin erfolgen.
Der Ersatz von aliphatischen gebundenen Halogenatomen durch Dialkylaminoalkylgruppen kann durch Umsetzung mit einem Dialkylamin durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon und dgl. durchgeführt werden. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht von Belang und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden.
Der Austausch der aliphatisch gebundenen Halogenatome durch Hydroxygruppen kann z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit katalytischen Mengen einer Base des entsprechenden Acetats erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, Ketonen, z.B. Aceton, Äthern z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dgl. und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Oxydation von Alkylthiogruppen in Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonylgruppen kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure und dgl.
oder Wasserstoffperoxyd erfolgen. Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff; Essigsäure und dgl. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -50"C und 80"C.
Tosylierung oder Mesylierung kann durch Acylierung der entsprechenden 4,5-Dihydro-Verbindung, z.B. mit einem Tosyl- oder Mesylhalogenid, durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen und dgl. und in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verfahrensprodukte der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxioly tica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität wird de monstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylen tetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das
7-Nitro-5-phenyl-l -methoxymethyl-l ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo diazepin-2-on, das eine LDso von 600-1200 mg/kg (p.o.) auf weist bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im
Pentatetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. 70 254-257 1949) eine APR 2,0 von 0,5 mg/kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige
Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppel ten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kon trollgruppe bewirkt], und das 7-Nitro-5-phenyl-l -äthoxyme- thyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (LDso 1200-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 0,2 mg/kg (p.o.)
Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.
Zum Beispiel zeigt das oben genannte 7-Nitro-5-phenyl- 1 -methoxymethyl- 1,3 -dihydro-2H- 1,4-benzo- diazepin-2-on eine HD50 von 2 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro -5-phenyl- 1 -äthoxymethyl-l,3-dihydro-2H-l 4-benzodiazepin- -2-on eine HD50 von 5 mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B.
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/kg/Tag bevorzugt.
Beispiel I
0,4 g Natriummethoxid werden zu einer Lösung von 1 g 7-Chlor-l -(methoxymethyl)-5-phenyl-4-(p-toluolsulfonyl) -1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Unter Stickstoffatmosphäre wird während 30 Minuten gerührt, dann mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und dreimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Die mit Äther gewaschenen Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die getrockneten Methylenchloridauszüge hinterlassen nach dem Eindampfen 0,6 g gelbes öl, das nach Chromatographie an 20 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid 0,4 g 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5- -phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on liefert und die folgenden spektroskopischen Daten zeigt: Massenspektrum: m
M -314 e m 0+ Hauptfragmente bei -286 (M -CO) 269 (M -CH2OCH8) e NMR-spektrum [CDCl3]:
7,8-7,1 ppm (multiplet), 8 aromatische Protonen;
5,40 ppm (doublet) und 4,88 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10 cps, N-CH2-O;
4,84 ppm (doublet) und 3,83 ppm (doublet),
AB-system mit J = 10,5 cps, Cs-Protonen;
3,37 ppm (singlet), NOCH.
Eine Lösung von 28,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H -1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in 200 ml Dimethylformamid wird bei -200 mit 8,1 g Natriummethoxid versetzt und während 5 Minuten gerührt. Bei -20" werden unter Rühren
12 ml Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man ohne Kühlung während 30 Minuten weiterrühren. Das Reaktionsgemisch wird aUf 1 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Kristallisation des Rohproduktes durch
Animpfen aus Methanol-Äther ergibt 11,5 g 7-Chlor-1,3-di hydro- 1 -(methoxvmethyl)-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2- -on-4-oxid, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 164
1660C schmilzt. Impfkristalle werden durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid: Äthylacetat 1:1 erhalten.
4,5 g Zinkstaub werden portionenweise in eine Lösung von
3,3 g 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in 40 ml Methylenchlorid und
10 ml Eisessig eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird wäh rend 30 Minuten gerührt, abfiltriert und das Filtrat mit wässe rigem Ammoniak und mit Wasser gewaschen, die Methylen chloridlösung getrocknet und eingedampft. Kristallisation des
Rückstandes aus Alkohol ergibt 2,4 g 7-Chlor-1,3,4,5-tetra hydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- -on vom Smp. 135-1360. Der Schmelzpunkt steigt durch Umkristallisation aus Alkohol auf 136-138".
Eine Lösung von 3,2 g 7-Chlor-l-(methoxymethyl)-5-phe nyl-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-b enzodiazepin-Zon in 20 ml Pyridin wird mit 2,3 g Tosylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Entfernen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2n Salzsäure verteilt. Die Methylenchloridphase wird darauf mit l0%iger Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert.
Man erhält 7-Chlor-l- (methoxymethyl)-5-phenyl-4-(p-toluol- sulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 218-2200.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im vorherstehenden Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1,3-Dihydro-1-(methoxymethyl-7-niko-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 139-141 (aus Benzol-Alkohol).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)- 1,3-dihydro-1 -(methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 139-1400 (aus Methanol).
5-(o-Chlorphenyl)- 1,3 -dihydro- 1 -(methoxymethyl)-7-nitro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 136-1370 (aus Methanol).
7-Chlor- 1 ,3-dihydro -5- (o-fluor-phenyl)- 1 -(methoxvmethyl)- -2H-l ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113-1140 (aus Methanol).
1-Äthoxymethyl)-1 ,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 105-107 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-(1 -methoxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 131-132 (aus Methylenchlorid/ Hexan).
1 ,3-Dihydro-l -(1 -methoxyäthyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 189-1900 (aus Methanol).
l-(l-Äthoxyäthyl)-l ,3 -dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 172-174" (aus Alkohol).
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1-(propoxvmethyl)-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 73-760 (aus Alkohol).
1,3-Dihydro-1-(hexyloxy-methyl)-7-niero-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 108-1090 (aus Äther).
1,3 -Dihydro- 1 -[(2-methoxyäthoxy)-methyl]-7-nitro-5-phe- nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 120-121 (aus Methanol).
1 -(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-1,3-dihydro-7-nitro -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 157-159" (aus Methanol).
1 -(Carbomethoxy-methyl) -7-chlor- 1,3 -dihydro-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 195-1960 (aus Methanol/Methylenchlorid).
7-Chlor- 1,3 -dihydro- 1 -[(2-hydroxyäthoxy)-methyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 129-1310 (aus Äther).
1-[(2-Acetoxy-l-methoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 110-1110 (aus Alkohol).
7-Chlor-l 3 -dihydro- 1 - [(2-hydroxy- 1 -methoxy)-äthyl-5- -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 157-159" (aus Alko hol).
1,3 -Dihydro - 1 - [(methylthio)-methyl]-7-nitro-5-phenyl-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 142-1430 (aus Alkohol).
il-Chlor-l ,3-dihydro-l- [(methylthio)-methyl]-5-phenyl-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 115-1170 (aus Äther/Hexan).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl) -1,3 -dihydro- 1 -[(methylthio)-me thyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 127-129" (aus Äthylacetat/Hexan)
1,3 -Dihydro- 1 -((methylsulphinyl) -methylj-7-nitro-5.phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 190-1920 (aus Äthylacetat).
7-Chlor-1,3 -dihydro-l -[(methylsulfinyl)-methyl]-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 158-1590 (aus Äthylacetat/ Hexan).
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-[methylsulfinyl)- -methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 150-1520 (aus Äthylacetat-Äther).
1,3-Dihydro-1-[(methylsulfonyl)-methyl]-7-nitro-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 190-1920 (aus Alkohol-Methylenchlorid).
7-Chlor-1,3-dihydro-1 -[(methylsulfonyl)-methyl]-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 162-1640 (aus Äthylacetat/ Äther).
7-Chlor-5- (o-chlorphenyl)-1,3 -dihydro-l- [(methylsulfonyl)- -methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 110-115 (aus Alkohol).
7-Chlor-1,3-dihydro-1 -(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on-3-carboxylsäure-äthyl-ester; Sp. 161-1640 (aus Methylenchlorid/Äther).
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-{[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy] -methyl} -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid; Sp. 163-166" (aus Aceton/Äther).
7-Chlor-1,3-dihydro-1-{[2-(dimethylamino)äthoxy]-me- thyl}.5.phenyl.2H.l ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid; Sp.
175-177" (aus Aceton/Äther).
1-[(1 -Äthoxy)-äthyl]-1,3 -dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l ,4- -benzodiazepin-2-on; Sp. 170-1730 (aus Äther).
7-Chlor-1,3-dihydro-1 -(1-methoxy-2-pivaloyloxy-äthyl)- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 101-1030 (aus Äther/Hexan).
7-Chlor-1,3 -dihydro-l-[l -methoxy-2-(3 ,4,5-trimethoxy- benzoyloxy)-äthyl]-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 146-148".
7-Chlor- 1 -(2-cyclopropancarbonyloxy- 1 -methoxy-äthyl)- -l ,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 113 115 (aus Äthanol).
7-Chlor-1 ,3-dihydro- 1 - [1 -methoxy-2-(p-methoxyphenyl -acetoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 9597" (aus Äther/Hexan).
The invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula
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where Rt is halogen or nitro, R2 is phenyl or halophenyl, Ra is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, carbalkoxy or dialkylaminoalkyl, Ro is alkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl and R5 is hydrogen or carbalkoxy, where Ro is another meaning as dialkylaminoalkoxy, in the case of R3 is carbalkoxy, or
Salts of these compounds.
The term alkyl alone or in combination such as alkoxy includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-6, preferably with 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The term acyl includes acyl groups such as alkanoyl radicals, e.g. Acetyl, propionyl, tert. Butyryl and the like, cycloalkanecarbonyl radicals, such as cyclopropanecarbonyl and the like, aroyl or aralkanoyl radicals, such as benzoyl, phenacetyl, phenylpropionyl and the like, which can optionally also carry methoxy substituents. The term halogen includes all 4 halogens, i. Fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Preferred compounds are those in which R1 is chlorine or nitro. Furthermore, R is preferably hydrogen.
If R is halophenyl, then the substituent is preferably in the 2-position of the 5-phenyl ring.
Further preferred compounds are those in which R2 is phenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. If R3 is acyloxyalkyl, then acyloxymethyl is preferred, with acetyl, cyclopropionyl, tert. Butyryl are preferred as acyl radicals. Particular preference is given to compounds in which R1 is chlorine or nitro, R2 is phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl, R5 is hydrogen, R3 is hydrogen or alkyl, and R4 is alkoxy.
7-Nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1 are very particularly preferred. 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1-methoxy methyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepine-2.on , 7-chloro-1- (2-cyclopropionyloxy-1-methoxy-ethyl) -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein Rj, R2, Ra, R and R5 have the above meaning and R6 is a mesyl or tosyl group.
converted with a strong base into the corresponding 4,5-dehydro compound. If desired, a compound obtained is converted into a salt.
The sulfonic acid cleavage from a compound of formula II can be carried out with a strong base, such as alkali hydrides, e.g.
Sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, tri ethylamine and alkali metal amides such as sodium amide and the like. Can be achieved in an anhydrous medium. It is expedient to work in an inert organic solvent such as ethers, alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, dimethylformamide and the like and at temperatures between 0 "-1200C. Position instead of the 4,5-position can be isomerized in this reaction, Isomerization to the latter can be achieved by treatment with a base such as alkali alcoholates, e.g.
Sodium methoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, triethylamine and the like. Can be achieved. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as hydrocarbons, ethers, alcohols and the like.
and at temperatures between 400 to 120 "C.
The starting compounds of the formula II can be prepared by reacting a compound of the formula
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wherein R1, R2 and R5 have the above meanings with a compound of the formula
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where R, hydrogen, alkyl, haloalkyl, carboalkoxy or acyloxyalkyl, R5 is alkoxy, haloalkoxy, alkylthio or alkoxyalkoxy and X is halogen, an aliphatically bonded halogen atom is then replaced by a hydroxy group or a dialkylamino group (except R7 is carboalkoxy) / or an alkylthio group is, if desired, oxidized to an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, the compounds thus obtained being tosylated or mesylated.
The reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can be carried out in an inert organic solvent or mixtures thereof such as hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene and the like., Dimethylformamide, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, alcohols such as tert. Butanol and the like. Be carried out. Suitable temperatures are e.g. between -50 "C and 1200C. Instead of X meaning halogen, any equivalent leaving group such as a mesyloxy, tosyloxy group or the like can be used. It is advantageous to use a compound of the formula III before the reaction with a compound of the formula IV first to convert to an 1-alkali metal derivative.
This 1-alkali metal derivative can e.g. with the aid of a lower alkali alcoholate such as sodium methylate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide and the like. However, the reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV can also be carried out in the presence of a base, such as alkali hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or triethylamine take place.
The replacement of aliphatic bonded halogen atoms by dialkylaminoalkyl groups can be carried out by reaction with a dialkylamine. This reaction can be carried out in one or more inert organic solvents such as ethers, e.g. Dioxane, dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like. Be carried out. The temperatures and pressures to be used are not important and the reaction can be carried out at room temperature or elevated temperature and / or under pressure.
The replacement of the aliphatically bonded halogen atoms by hydroxyl groups can e.g. carried out by hydrolysis or alcoholysis with catalytic amounts of a base of the corresponding acetate. It is expedient to work in an organic solvent, such as alcohols, ketones, e.g. Acetone, ethers e.g. Dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. And at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
The oxidation of alkylthio groups to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups can be carried out with the aid of an oxidizing agent such as peracids, e.g. Peracetic acid, perbenzoic acid and the like.
or hydrogen peroxide. Here, too, it is expedient to work in an inert organic solvent such as halogenated hydrocarbons, e.g. Carbon tetrachloride; Acetic acid and the like. Suitable temperatures are e.g. between -50 "C and 80" C.
Tosylation or mesylation can be carried out by acylation of the corresponding 4,5-dihydro compound, e.g. with a tosyl or mesyl halide. It is expedient to work in an inert organic solvent, such as hydrocarbons, e.g. Benzene, chlorinated hydrocarbons and the like. And in the presence of an acid acceptor such as pyridine and the like. And at temperatures between 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture.
The process products of the formula I which are basic in character form acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can be used as anticonvulsants, muscle relaxants, sedatives and anxiety drugs. The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example this shows
7-Nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, which has an LD 50 of 600-1200 mg / kg (po) in the test anticonvulsant effectiveness im
Pentatetrazole test based on the method of Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. 70 254-257 1949) an APR 2.0 of 0.5 mg / kg (p.o.) [under APR 2.0 one understands that
Dose in mg / kg of an anticonvulsant which causes twice the consumption of pentetrazole compared to the untreated control group], and the 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine -2-on (LDso 1200-2500 mg / kg po) an APR 2.0 of 0.2 mg / kg (po)
In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in the test on the rotating rod.
For example, the above-mentioned 7-nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one shows an HD50 of 2 mg / kg (po) and the 7th -Nitro -5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- -2-one an HD50 of 5 mg / kg (po).
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g.
as solutions, suspensions or emulsions. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The dosage is based on individual requirements, but a dosage of 0.1 mg / kg-10 mg / kg / day is preferred.
Example I.
0.4 g of sodium methoxide are added to a solution of 1 g of 7-chloro-l - (methoxymethyl) -5-phenyl-4- (p-toluenesulfonyl) -1,3, 4,5-tetrahydro-2H-1, 4- benzodiazepin-2-one in 20 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere, then neutralized with glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether and extracted three times with 2N hydrochloric acid. The extracts, washed with ether, are made alkaline with concentrated ammonia and extracted three times with methylene chloride.
The dried methylene chloride extracts leave behind after evaporation 0.6 g of yellow oil, which after chromatography on 20 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride 0.4 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5- - phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and shows the following spectroscopic data: mass spectrum: m
M -314 e m 0+ main fragments at -286 (M -CO) 269 (M -CH2OCH8) e NMR spectrum [CDCl3]:
7.8-7.1 ppm (multiplet), 8 aromatic protons;
5.40 ppm (doublet) and 4.88 ppm (doublet),
AB system with J = 10 cps, N-CH2-O;
4.84 ppm (doublet) and 3.83 ppm (doublet),
AB system with J = 10.5 cps, Cs protons;
3.37 ppm (singlet), STILL.
A solution of 28.7 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 200 ml of dimethylformamide is mixed with 8.1 g of sodium methoxide at -200 added and stirred for 5 minutes. At -20 "be stirring
12 ml of chlorodimethyl ether were added dropwise. After the addition, stirring is continued for 30 minutes without cooling. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and worked up as usual. Crystallization of the crude product through
Inoculation from methanol-ether gives 11.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro- 1 - (methoxvmethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one-4-oxide, which after Recrystallization from alcohol at 164
1660C melts. Seed crystals are obtained by chromatography on silica gel with the solvent system methylene chloride: ethyl acetate 1: 1.
4.5 g of zinc dust are poured into a solution of
3.3 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H- -1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 40 ml of methylene chloride and
10 ml of glacial acetic acid entered. After the addition is complete, the mixture is stirred for 30 minutes, filtered off and the filtrate is washed with aqueous ammonia and with water, and the methylene chloride solution is dried and evaporated. Crystallization of the
Residue from alcohol gives 2.4 g of 7-chloro-1,3,4,5-tetra hydro-l- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- -one with a melting point of 135- 1360. The melting point rises to 136-138 "by recrystallization from alcohol.
A solution of 3.2 g of 7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-1,3, 4,5-tetrahydro-2H-1,4-b enzodiazepine-Zon in 20 ml of pyridine is mixed with 2, 3 g of tosyl chloride are added and the mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. After removing the pyridine in vacuo, the residue is partitioned between methylene chloride and 2N hydrochloric acid. The methylene chloride phase is then washed with 10% sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from methanol-methylene chloride.
7-chloro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-4- (p-toluenesulfonyl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of mp. 218-2200.
Example 2
The following compounds can be prepared in a manner analogous to the preceding Example 1: 1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl-7-niko-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139 -141 (from benzene-alcohol).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-1400 (from methanol).
5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -7-nitro--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 136-1370 (from methanol).
7-chloro-1, 3-dihydro -5- (o-fluorophenyl) -1 - (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113-1140 (from methanol).
1-ethoxymethyl) -1, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 105-107 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxyethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 131-132 (from methylene chloride / hexane).
1,3-Dihydro-l - (1-methoxyethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 189-1900 (from methanol).
l- (l-ethoxyethyl) -l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 172-174 "(from alcohol).
1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1- (propoxymethyl) -2H-1,4- benzodiazepin-2-one; Sp. 73-760 (from alcohol).
1,3-dihydro-1- (hexyloxy-methyl) -7-niero-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 108-1090 (from ether).
1,3-dihydro-1 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 120-121 (from methanol).
1 - (carbomethoxy-methoxy-methyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-159 "(from methanol).
1 - (carbomethoxymethyl) -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 195-1960 (from methanol / methylene chloride).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 129-1310 (from ether).
1 - [(2-acetoxy-1-methoxy) ethyl] -7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-1110 (from alcohol).
7-chloro-l 3 -dihydro-1 - [(2-hydroxy-1-methoxy) -ethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-159 "(from alcohol).
1,3-Dihydro-1 - [(methylthio) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 142-1430 (from alcohol).
il-chloro-1,3-dihydro-1- [(methylthio) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 115-1170 (from ether / hexane).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - [(methylthio) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 127-129 "(from ethyl acetate / hexane)
1,3-Dihydro-1 - ((methylsulphinyl) -methylj-7-nitro-5.phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; col. 190-1920 (from ethyl acetate).
7-chloro-1,3-dihydro-1- [(methylsulfinyl) methyl] -5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 158-1590 (from ethyl acetate / hexane).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- [methylsulfinyl) - methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 150-1520 (from ethyl acetate-ether).
1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 190-1920 (from alcohol-methylene chloride).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 162-1640 (from ethyl acetate / ether).
7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- [(methylsulfonyl) - methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-115 (from alcohol).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester; Sp. 161-1640 (from methylene chloride / ether).
7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1 - {[2- (1-pyrrolidinyl) - ethoxy] methyl} -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp. 163-166 "(from acetone / ether).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - {[2- (dimethylamino) ethoxy] methyl} .5.phenyl.2H.l, 4-benzodiazepin-2-one hydrochloride; Sp.
175-177 "(from acetone / ether).
1 - [(1-ethoxy) ethyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 170-1730 (from ether).
7-chloro-1,3-dihydro-1 - (1-methoxy-2-pivaloyloxy-ethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 101-1030 (from ether / hexane).
7-chloro-1,3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (3, 4,5-trimethoxy-benzoyloxy) -ethyl] -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 146-148 ".
7-chloro-1 - (2-cyclopropanecarbonyloxy-1-methoxy-ethyl) -1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113 115 (from ethanol).
7-chloro-1, 3-dihydro-1 - [1-methoxy-2- (p-methoxyphenyl-acetoxy) -ethyl] -5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one; Sp. 9597 "(from ether / hexane).