CH569707A5 - Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents - Google Patents

Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents

Info

Publication number
CH569707A5
CH569707A5 CH1073875A CH1073875A CH569707A5 CH 569707 A5 CH569707 A5 CH 569707A5 CH 1073875 A CH1073875 A CH 1073875A CH 1073875 A CH1073875 A CH 1073875A CH 569707 A5 CH569707 A5 CH 569707A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
alkyl
methyl
alkoxy
fluoro
acid
Prior art date
Application number
CH1073875A
Other languages
German (de)
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH569707A5 publication Critical patent/CH569707A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C07C209/365—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst by reduction with preservation of halogen-atoms in compounds containing nitro groups and halogen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/32—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with molecular oxygen
    • C07C45/37—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with molecular oxygen of >C—O—functional groups to >C=O groups
    • C07C45/38—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with molecular oxygen of >C—O—functional groups to >C=O groups being a primary hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/02—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Anti-inflammatory indenylacetic acid derivatives. Compds. of formula:- (where Ar = aryl or heteroaryl; R1 = H, 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl; R2 = H or 1-6C alkyl; R3, R4, R5, R6 = H, halo, alkyl, acyloxy, alkoxy, nitro, amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, sulphamyl, alkylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalkyl, alkylsulphonyl, cyano, carboxyl, carbalkoxy, carbamido, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkoxy where all alkyl, acyloxy and alkoxy groups have 1-6C; R7 = 1-6C alkylsulphonyl, 1-6C alkylsulphonyl; R8 = H, halo 1-6C alkoxy, 1-6C haloalkyl; M = hydroxy, opt. substd. alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, N-morpholino, hydroxyalkylamino, polyhydroxyalkylamino, dialkylaminoalkylamino, aminoalkylamino or a group OMe where Me is a cation, where all alkyl and alkoxy gps. are 1-6C. The compounds may be as or transisomers or a racemate or optically active form) also exhibit analgesic and antipyretic activity.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methylsulfinylbenzyli   den)-3-indenyl-essigsiiure    der Formel I
EMI1.1     

Diese Verbindung weist   entzündungshemmende    und fiebersenkende sowie analgetische   Aktivitiit    auf und diese Verbindung ist zur Behandlung derartiger Krankheiten geeignet, welche sich dadurch   äussern,    dass sie Symptome wie z. B.



  Schmerzen, Fieber oder   Entziindungsprozesse    zeigen. Bei der Behandlung derartiger Krankheiten kann 5-Fluor-2-methyl-1   (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure    topisch, oral. rektal oder parenteral verabreicht werden, und zwar in Dosierungsbereichen, welche von etwa 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag erreichen und insbesondere von etwa 1 mg bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.



   Es sei festgestellt, dass die   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -me-      thylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure    nach an sich bekannten Verfahren in die cis- bzw. trans-isomere Form umgewandelt werden kann. Das cis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Es sei somit festgestellt, dass dieses cis-Isomere sowohl chemisch stabiler ist und auch biologisch wirksamer als das entsprechende trans Isomere.



   Des weiteren sei festgestellt, dass das in der oben angefiihrten   5 -Fluor-2-methyl-1 -(4' -methylsulfinylbenzyliden)-      3-indenylessigsäure    enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt und dass die Verbindung mittels Verfahren, die   wohi bekannt    sind, in Form einer (+) und in Form einer (-) Form erhalten werden kann.



   Es sei dariiber hinaus festgestellt, dass diese Verbindung polymorph ist und mehr als eine kristalline Struktur aufweist, womit es gegeben ist, dass diese Verbindung je nach ihrem Herstellungsverfahren in festem Zustand verschiedene Schmelzpunkte aufweisen kann.



   Bisher wurden andere   1 -Benzyliden-3 4ndenylessigsiuren    hergestellt, und zwar indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten   Essigsiiureestern    in einer Claisen-Reaktion kondensierte; ein anderes Herstellungsverfahren   fir    derartige Verbindungen beruhte darauf, dass man einen a -halogenierten   Propionsäureester    mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzte. Der erhaltene unge   slttigte    Ester wurde reduziert und hydrolysiert, wobei sich   einess-Arylpropionsäure    ergab, welche einem Ringschluss unterworfen wurde, worauf man ein Indanon erhielt.

  Die aliphatische   Säure-Seitenkette    wurde mittels einer Reformatsky- oder einer Wittig-Reaktion   eingefiihrt    und sodann wurde der   1 -Substituent    in die resultierende   Indenylessigsiure    oder deren Ester durch Umsetzung des jeweiligen   Säure-    derivates mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton der   erwiinschten    Formel und anschliessendes Dehydratisieren   eingefiigt,    um die   erwiinschte      Indenylessigslure    zu erhalten.



   Ziel der Erfindung ist also ein neues Verfahren zur Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-l -(4' -methylsulfinylbenzyli-      den)-3-indenyl-essigsäure,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formeln
EMI1.2     
 in   uelchen    n = Null oder 1 ist, mit einem Alkalimetallhypohalogenit behandelt.



   Nachfolgend werden bevorzugte   Ausfiihrungsformen    zur Herstellung von im   erfindungsgemiissen    Verfahren einsetzbaren Ausgangsverbindungen sowie des   erfindungsgemässen    Verfahrens beschrieben:
Die Kondensation einer Verbindung der Formel II  
EMI2.1     
 in welcher X Wasserstoff bedeutet und n = 1 ist, mit Chloraceton unter üblichen Bedingungen ergibt das Indenyl(2propanon). Dieses Propanon geht eine   tibliche    Haloformreaktion unter Behandlung mit Natriumhypochlorit, Hypobromit oder Hypojodit ein, und zwar in einem Lösungsmittel wie z. B.

  Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd, wobei die   erwünschte    Indenylessigsäure gemäss des folgenden Formelschemas gebildet wird:
EMI2.2     

Die folgenden Beispiele sollen   Ausfuhrungsformen    des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens   niter    erläutern.



   Beispiel 1
Schritt A
Herstellung von   a -Methyl -3 -nitrozimtsiure   
Eine Mischung von 150 g (1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 200 g   Propionsiureanhydrid    und 96 g (1 Mol) Natriumpropionat werden bei   1700    C während 5 Stunden mit gelegentlichem   Rfihren    belassen. Das Produkt wird   abgekiihlt    und in 1 Liter Wasser eingegossen und durch portionsweise Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren stark alkalisch gemacht.

  Die dunkle   Flussigkeit    wird mit Aktivkohle gekocht bis eine abzentrifugierte Probe eine farblose   aberstehende      Lösung    ergibt, sodann wird filtriert und mit Chlorwasserstoff   siure      angesiuert.    Der erhaltene Niederschlag an a-Methyl-3   nitrozimtslure    wird gesammelt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.



   Schritt B
Herstellung von   a -Methyl-3 -aminohydrozimtsHure   
Das Produkt aus Schritt A wird in 2500 ml absolutem   Äthanol gelöst    und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 Atmosphären Wasserstoff reduziert, wobei ein Katalysator von Palladium auf Aktivkohle angewandt wird, und die Reduktion wird so lange   fortgefiihrt,    bis ein Aquivalent von 4 Molen Wasserstoff absorbiert ist. Nach Entfernung des Katalysators wird das   Athanol    unter vermindertem Druck abgedampft, wonach die   Aminosiure    kristallisiert.

 

   Schritt C
Herstellung von   α-Methyl-3-fluor-hydrozimtsäure   
179 g (1 Mol) von   a-Methyl-3-aminohydrozimtsiure    werden in   2 1 4normaler      Chlorwasserstoffsiure    suspendiert und sodann wird auf 50 C gekiihlt. Es schliesst sich nun die Diazotierung unter Riihren an und sie wird mit einer   L5-    sung von 88 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser   ausgefiihrt,     wobei das Reagens in einem derartigen Mass zugesetzt wird, dass jede Temperaturerhöhung vermieden wird. Zu der   kla-    ren Lösung von -5  C Temperatur werden 350 ml Hexafluor   phosphorsaure    zugegeben, und zwar in einem Zuge, und gleichzeitig etwas Trockeneis, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten.

  Der Niederschlag an Diazoniumhexafluorphosphat wird in einem Filter gesammelt und gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Salz wird in Portionen von 20 bis 30 g in 200 ml Xylol bei   125    C pyrolysiert, bis die Gasentwicklung aufhört. Die   gekühlte    Mischung wird sodann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die a-Methyl-3-fluor   hydrozimtsäure    von neutralen Nebenprodukten abzutren   nen,    und der Extrakt wird mit Aktivkohle   entfirbt.    Aus dem farblosen Filtrat wird die niedrigschmelzende angestrebte   Sauce    durch   Ansäuern    bei 0  C und Kratzen der   Gefiisswande,    bis der anfänglich   align    Niederschlag kristallisiert, gewonnen.



   Schritt D
Herstellung von 5-Fluor-2-methylindanon
Das Produkt aus Schritt C wird mit einem lOfachen seines Gewichtes an Polyphosphorsäure bei   80     bis   90" C    während 2 Stunden erhitzt. Die   Fliissigkeit    wird sodann in 1 Liter Eiswasser eingegossen und während 1/2 Stunde   geruhrt    und sodann mit drei Portionen von je 100 ml   anther    extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Natrium   bicarbonatlösung    gewaschen bis die   Atherphase    neutral ist und sodann wird der Extrakt iiber Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 5-Fluor-2-methylindanon als gelbliches   ijl      zurtickbleibt.   



   Schritt E
Herstellung von 5-Fluor-2-methyl -1 -(4'-methylthio-    benzyl)-1 -indanol   
Eine Lösung von   4-Methylthiobenzyl-magnesiumbromid    wird aus 45,8 g 4-Methylthiobenzylbromid (0,2 Mol) in 500 ml   anther    hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer intensiv   geruhrten    Lösung von 32,8 g (0,2 Mol) von 5-Fluor-2-methylindanon in 1 Liter wasserfreiem   ither    bei   0     C zugesetzt, wobei die Zusatzgeschwindigkeit eine derartige ist, dass der Gilman Test auf freies Grignardreagens niemals positiv ist.

  Schliesslich wird die kalte Mischung in 500 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung abgelöscht, die   Atherphase    wird abgetrennt und so lang mit Wasser gewaschen, bis sie frei von Ammoniumchlorid ist; sodann wird diese Phase   tiber    Magnesiumsulfat getrocknet und beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man das Indanol als   Ruckstand.   



   Schritt F
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    thiobenzyl) -inden
Das Produkt aus Schritt E wird in einer Mischung von 600 ml wasserfreiem   anther    und 60 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen. Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird die   Lösung    auf -10" C   gekühlt    und tropfenweise mit 31 g Thionylchlorid behandelt. Sobald die Reaktion voll   shindig    ist,   lisst    man die Mischung unter   Rtihren    sofort auf Raumtemperatur erwirmen und giesst sie sodann in 1 Liter Wasser ein. Nach innigem Vermischen wird   die Atherphase    abgetrennt. mit Wasser gewaschen,   tiber    Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

  Der   Riickstand    wird aus Hexan umkristallisiert.



   Schritt G
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsiure   
Eine Lösung von 7,61 g (0,1 Mol) kristalliner   Glycolsiure    in 120 ml Pyridin wird durch Zugabe einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) in Pyridin (ca. 42 ml) neutralisiert. Sodann wird 1 ml Triton B im   Überschuss    zugegeben und schliesslich werden 50 ml Benzol hinzugefügt. Die   Lösung    befindet sich in einem Reaktions   gefiss,    das mit einer Fraktionierkolonne und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, und die erhaltene Lösung wird mit reinem Stickstoff sorgflätig von Luft befreit und schliesslich werden 33,04 g (0,1 Mol) an   5-Fluor-2-methyl-1-(4'-me-    thylthiobenzyl)-inden zugegeben.

  Während man das Spülen mit Stickstoff   aufrechterhilt,    wird die Mischung so weit er   wirmt,    dass eine sehr langsame Destillation auftritt. Das Heteroazeotrop, das Benzol, Wasser und Pyridin enthält, kondensiert und scheidet sich in Phasen; das Erhitzen wird so lang aufrecht erhalten, bis kein Wasser mehr erscheint.



  Sodann wird das Benzol abgetrennt.



  etrennt.



   Die obige Lösung wird sodann auf Raumtemperatur   abkiihlen    gelassen, der Stickstoffzustrom wird unterbrochen und die Lösung wird unter Luftzutritt gerührt. Die Bildung von 3-Indenyl-peroxyd   ftihrt    sowohl zur Dehydrierung zu Fulven als auch zur Oxydation des Thioithers zu Sulfoxyd.



  Die Exponierung wird so lange fortschreiten gelassen, bis eine Testprobe unter   Stickstoffatmosphire    kein restliches Peroxyd mehr zeigt, wenn man den   Jodstirketest    anwendet. Das Pyridin wird sodann unter Vakuum entfernt und der   Rtickstand    wird mit 200 ml/einnormaler Essigsäure behandelt, wodurch rohe   5-Fluor-2-methyl-1 -(4'-methylsulfinylbenzyli-      den) -3 -indenylessigsiure    als Niederschlag gebildet wird, welche sodann durch Umkristallisierung gereinigt wird. Das gereinigte Produkt weist einen Schmelzpunkt von 184 bis 186"C auf.



   Beispiel 2
Schritt A
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyl)-inden
Zu einer Lösung von 0,1 Mol von 1-(4'-Methylthiobenzyl)-2-methyl-5-fluorinden in 100 ml Benzol werden tropfenweise unter Rühren 1086 g (0,1 Mol) von tert.-Butylhypochlorit zugesetzt. Wenn die   anfinglich    gelbe Färbung verschwunden ist, werden die   Ldsungsmittel    unter vermindertem Druck entfernt und der   Sulfoxydriickstand    wird direkt im nächsten Reaktionsschritt weiterverwendet.



   Schritt B
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsäure   
Es wird das in Beispiel 1 Schritt G angegebene Verfahren angewandt, jedoch ersetzt man die dortige Thiokomponente durch das Sulfoxyd, welches aus Beispiel 2 Schritt A erhalten worden ist, und behält im iibrigen die Arbeitsweise aus Beispiel 1 Schritt G bei. Auf diese Weise wird 5-Fluor   2 -methyl -1      -(4' -methylsulfinylbenzyliden)    -3 -indenylessig   siure    hergestellt, und das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 184 bis   186"Cauf.   

 

   Beispiel 3
Schritt A
Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methyl sulfinylbenzyl) -3 -(2' -propanon) -inden
Die Kondensation von Chloraceton mit dem Produkt aus Beispiel 2 Schritt A in Gegenwart einer Base führt zum er   wünschten    Idenylpropanon.



   Schritt B
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsiure.   

 

   11,9 g (0,033 Mol) des Methylketons aus Schritt A werden in 100 ml Dioxah aufgenommen und mit einem  10 %igen   Überschuss    einer Hypochloritlösung, die 2,0 g Natriumhydroxyd enthalt, während 1 Stunde bei 35  C behandelt.



  Das   ilberschtlssige    Oxydationsmittel wird mit 10 %iger Na   triumbisulfitlösung    zerstört und die freie 3-Indenylessig   sgure    wird bei pH 2 mit Salzäure   ausgefiillt.    Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelsystem, welches aus Essigsäureäthylester und   Petrolliffier    besteht, ergibt die   Sure,    welche einen Schmelzpunkt von 184 bis   186     C aufweist. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzyli den) -3-indenyl-acetic acid of the formula I.
EMI1.1

This compound has anti-inflammatory and antipyretic as well as analgesic activity and this compound is suitable for the treatment of such diseases which manifest themselves in that they cause symptoms such as e.g. B.



  Show pain, fever or inflammation. In the treatment of such diseases, 5-fluoro-2-methyl-1 (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid can be used topically, orally. can be administered rectally or parenterally, specifically in dosage ranges which reach from about 0.1 mg to 50 mg / kg body weight per day and in particular from about 1 mg to about 15 mg / kg body weight per day.



   It should be noted that the 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid can be converted into the cis- or trans-isomeric form by processes known per se. The cis isomer is the isomeric form in which the benzylidene function is located below the phenyl ring of the indene nucleus. It should thus be noted that this cis isomer is both chemically more stable and also more biologically effective than the corresponding trans isomer.



   Furthermore, it should be noted that the sulfur atom contained in the above-mentioned 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid represents an asymmetric center and that the compound can be converted into an asymmetric center by means of processes which are well known Form of (+) and form of (-) form can be obtained.



   In addition, it should be noted that this compound is polymorphic and has more than one crystalline structure, which means that this compound can have different melting points in the solid state depending on its method of preparation.



   So far, other 1-benzylidene-34denyl acetic acids have been prepared by condensing substituted benzaldehydes with substituted acetic acid esters in a Claisen reaction; Another preparation process for such compounds was based on the reaction of an α-halogenated propionic acid ester with a substituted benzaldehyde in a Reformatsky reaction. The obtained unsaturated ester was reduced and hydrolyzed to give an ß-arylpropionic acid, which was cyclized to give an indanone.

  The aliphatic acid side chain was introduced by means of a Reformatsky or a Wittig reaction and then the 1 -substituent was incorporated into the resulting indenylacetic acid or its ester by reacting the respective acid derivative with an aromatic aldehyde or ketone of the desired formula and subsequent dehydration to obtain the desired indenyl acetic acid.



   The aim of the invention is therefore a new process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid, which is characterized in that a compound of the formulas is used
EMI1.2
 in uelchen n = zero or 1, treated with an alkali metal hypohalite.



   Preferred embodiments for the production of starting compounds which can be used in the process according to the invention and the process according to the invention are described below:
The condensation of a compound of formula II
EMI2.1
 in which X is hydrogen and n = 1, with chloroacetone under conventional conditions gives the indenyl (2propanone). This propanone enters into a common haloform reaction under treatment with sodium hypochlorite, hypobromite or hypojodite, in a solvent such as. B.

  Dioxane, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide, whereby the desired indenyl acetic acid is formed according to the following equation:
EMI2.2

The following examples are intended to explain embodiments of the present process according to the invention.



   example 1
Step A.
Production of α-methyl -3-nitrocinnamic acid
A mixture of 150 g (1 mol) 3-nitrobenzaldehyde, 200 g propionic anhydride and 96 g (1 mol) sodium propionate are left at 1700 ° C. for 5 hours with occasional stirring. The product is cooled and poured into 1 liter of water and made strongly alkaline by adding sodium carbonate in portions while stirring.

  The dark liquid is boiled with activated charcoal until a centrifuged sample results in a colorless supernatant solution, then it is filtered and acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate of α-methyl-3-nitrocinnamic acid is collected, dried and recrystallized from ethanol.



   Step B.
Production of α-methyl-3-aminohydrocinnamic acid
The product from step A is dissolved in 2500 ml of absolute ethanol and reduced at room temperature under a pressure of 2.8 atmospheres of hydrogen using a catalyst of palladium on charcoal, and the reduction is continued until an equivalent of 4 moles Hydrogen is absorbed. After removing the catalyst, the ethanol is evaporated off under reduced pressure, after which the amino acid crystallizes.

 

   Step c
Preparation of α-methyl-3-fluoro-hydrocinnamic acid
179 g (1 mol) of α-methyl-3-aminohydrocinnamic acid are suspended in 2 liters of normal hydrochloric acid and the mixture is then cooled to 50.degree. The diazotization then follows, with stirring, and it is carried out with a solution of 88 g of sodium nitrite in 250 ml of water, the reagent being added in such an amount that any increase in temperature is avoided. 350 ml of hexafluorophosphoric acid are added to the clear solution at a temperature of -5 C, in one go, and a little dry ice at the same time to keep the temperature at the desired level.

  The precipitate of diazonium hexafluorophosphate is collected in a filter and washed well with water and dried in vacuo at room temperature. The salt is pyrolyzed in portions of 20 to 30 g in 200 ml of xylene at 125 ° C. until the evolution of gas ceases. The cooled mixture is then extracted with sodium bicarbonate solution to separate the α-methyl-3-fluoro hydrocinnamic acid from neutral by-products, and the extract is decolorized with activated charcoal. The desired low-melting sauce is obtained from the colorless filtrate by acidification at 0 ° C. and scratching the walls of the vessel until the precipitate initially crystallizes.



   Step D.
Production of 5-fluoro-2-methylindanone
The product from step C is heated with ten times its weight of polyphosphoric acid at 80 to 90 ° C for 2 hours. The liquid is then poured into 1 liter of ice water and stirred for 1/2 hour and then with three portions of 100 ml each extracted.



  The combined extracts are washed with water and sodium bicarbonate solution until the ether phase is neutral, and the extract is then dried over sodium sulfate and concentrated, 5-fluoro-2-methylindanone remaining as a yellowish oil.



   Steps
Preparation of 5-fluoro-2-methyl -1 - (4'-methylthiobenzyl) -1-indanol
A solution of 4-methylthiobenzyl magnesium bromide is prepared from 45.8 g of 4-methylthiobenzyl bromide (0.2 mol) in 500 ml of anther. This solution is added dropwise to a vigorously stirred solution of 32.8 g (0.2 mol) of 5-fluoro-2-methylindanone in 1 liter of anhydrous ither at 0 C, the rate of addition being such that the Gilman test on free Grignard reagent is never positive.

  Finally, the cold mixture is quenched in 500 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution, the ether phase is separated off and washed with water until it is free of ammonium chloride; this phase is then dried over magnesium sulphate and, on concentration under reduced pressure, the indanol is obtained as a residue.



   Step F.
Production of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4 '-methyl-thiobenzyl) -indene
The product from step E is taken up in a mixture of 600 ml of anhydrous anther and 60 ml of anhydrous pyridine. While stirring and excluding moisture, the solution is cooled to -10 ° C. and treated dropwise with 31 g of thionyl chloride. As soon as the reaction is complete, the mixture is immediately warmed to room temperature with stirring and then poured into 1 liter of water Mixing, the ether phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.

  The residue is recrystallized from hexane.



   Step G
Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl acetic acid
A solution of 7.61 g (0.1 mol) of crystalline glycolic acid in 120 ml of pyridine is neutralized by adding a 40% solution of benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B) in pyridine (approx. 42 ml). Then 1 ml of Triton B is added in excess and finally 50 ml of benzene are added. The solution is located in a reaction vessel which is equipped with a fractionation column and a nitrogen inlet, and the resulting solution is carefully freed from air with pure nitrogen and finally 33.04 g (0.1 mol) of 5-fluoro-2 -methyl-1- (4'-methylthiobenzyl) -indene added.

  While maintaining the nitrogen purge, the mixture becomes heated to the point where a very slow distillation occurs. The heteroazeotrope, which contains benzene, water and pyridine, condenses and separates into phases; the heating is maintained until no more water appears.



  The benzene is then separated off.



  separated.



   The above solution is then allowed to cool to room temperature, the nitrogen flow is interrupted and the solution is stirred with admission of air. The formation of 3-indenyl peroxide leads both to dehydration to fulvene and to oxidation of the thioether to sulfoxide.



  The exposure is allowed to proceed until a test sample under a nitrogen atmosphere shows no more residual peroxide when using the iodine impact test. The pyridine is then removed under vacuum and the residue is treated with 200 ml / one normal acetic acid, whereby crude 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3 -indenyl acetic acid is formed as a precipitate, which then is purified by recrystallization. The purified product has a melting point of 184 to 186 "C.



   Example 2
Step A.
Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4 '-methylsulfinylbenzyl) -indene
To a solution of 0.1 mol of 1- (4'-methylthiobenzyl) -2-methyl-5-fluoroindene in 100 ml of benzene, 1086 g (0.1 mol) of tert-butyl hypochlorite are added dropwise with stirring. When the initially yellow color has disappeared, the solvents are removed under reduced pressure and the sulphoxide residue is used directly in the next reaction step.



   Step B.
Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl acetic acid
The procedure given in Example 1, Step G is used, but the thio component there is replaced by the sulfoxide obtained from Example 2, Step A, and the procedure from Example 1, Step G, is otherwise retained. In this way, 5-fluoro-2 -methyl -1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3 -indenyl acetic acid is prepared and the product has a melting point of 184-186 "C.

 

   Example 3
Step A.
Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methyl sulfinylbenzyl) -3 - (2 '-propanone) -indene
The condensation of chloroacetone with the product from Example 2, step A in the presence of a base leads to the desired idenylpropanone.



   Step B.
Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl acetic acid.

 

   11.9 g (0.033 mol) of the methyl ketone from step A are taken up in 100 ml of dioxah and treated with a 10% excess of a hypochlorite solution containing 2.0 g of sodium hydroxide at 35 ° C. for 1 hour.



  The excess oxidizing agent is destroyed with 10% sodium bisulfite solution and the free 3-indenyl acetic acid is precipitated with hydrochloric acid at pH 2. Recrystallization from a solvent system consisting of ethyl acetate and Petrol diffuse gives the acid, which has a melting point of 184 to 186 ° C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI4.2 in welchen n = Null oder 1 ist, mit einem Alkalimetallhypohalogenit behandelt. Process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (pmethylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid of the formula EMI4.1 characterized in that there is a compound of the formulas EMI4.2 in which n = zero or 1, treated with an alkali metal hypohalite. Anmerkung des Eidg. Amtes fir geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist. Note from the Federal Office for Intellectual Property: If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
CH1073875A 1969-11-19 1975-08-18 Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents CH569707A5 (en)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87821069A 1969-11-19 1969-11-19
US88232769A 1969-12-04 1969-12-04
US3397470A 1970-05-01 1970-05-01
US3389070A 1970-05-01 1970-05-01
US3397170A 1970-05-01 1970-05-01
US3397670A 1970-05-01 1970-05-01
US3389270A 1970-05-01 1970-05-01
US3397570A 1970-05-01 1970-05-01
US3397270A 1970-05-01 1970-05-01
US3389370A 1970-05-01 1970-05-01
US3397370A 1970-05-01 1970-05-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH569707A5 true CH569707A5 (en) 1975-11-28

Family

ID=27582501

Family Applications (13)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1656370D CH583691A5 (en) 1969-11-19 1970-07-13
CH1074675A CH575387A5 (en) 1969-11-19 1970-11-09
CH1074775A CH587809A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1073875A CH569707A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18 Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents
CH1074175A CH569710A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1073975A CH569708A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074275A CH569711A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074575A CH570370A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074075A CH569709A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074375A CH576436A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074475A CH587238A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH619876A CH586671A5 (en) 1969-11-19 1976-05-18
CH1565176A CH596160A5 (en) 1969-11-19 1976-12-13

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1656370D CH583691A5 (en) 1969-11-19 1970-07-13
CH1074675A CH575387A5 (en) 1969-11-19 1970-11-09
CH1074775A CH587809A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18

Family Applications After (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1074175A CH569710A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1073975A CH569708A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074275A CH569711A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074575A CH570370A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074075A CH569709A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074375A CH576436A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH1074475A CH587238A5 (en) 1969-11-19 1975-08-18
CH619876A CH586671A5 (en) 1969-11-19 1976-05-18
CH1565176A CH596160A5 (en) 1969-11-19 1976-12-13

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS5727107B1 (en)
AR (1) AR193345A1 (en)
CH (13) CH583691A5 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005054181A1 (en) * 2003-12-01 2007-12-06 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 Novel target protein of anticancer drug and corresponding new anticancer drug (Spnal)

Also Published As

Publication number Publication date
CH569711A5 (en) 1975-11-28
CH569708A5 (en) 1975-11-28
JPS5727107B1 (en) 1982-06-08
CH570370A5 (en) 1975-12-15
CH596160A5 (en) 1978-02-28
CH575387A5 (en) 1976-05-14
CH586671A5 (en) 1977-04-15
CH583691A5 (en) 1977-01-14
CH569710A5 (en) 1975-11-28
CH587809A5 (en) 1977-05-13
CH569709A5 (en) 1975-11-28
AR193345A1 (en) 1973-04-23
CH576436A5 (en) 1976-06-15
CH587238A5 (en) 1977-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2314636C2 (en) Indane derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE1568036A1 (en) Process for the preparation of 11-deoxyprostaglandins
DE2315355A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING OXIMES
DE2714041A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-MERCAPTOPYRIDINE-1-OXIDES AND THEIR SALTS
CH569707A5 (en) Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents
DE1927452C3 (en) 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carboxylic acids and their salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases and processes for their preparation, as well as medicaments containing these compounds
DE2543150A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WHICH HAVE ULTRA-HEALING PROPERTIES
AT333741B (en) PROCESS FOR PREPARING THE NEW 5-FLUORO-2-METHYL-1- (4'-METHYLSULFINYLBENZYLIDEN) -3-INDENYL-VINEGAR ACID
AT241706B (en) Process for the production of 18, 20 lactones of the pregnan series
CH532005A (en) Phenoxyacetic acids - useful for treating congestive heart failure
AT354432B (en) METHOD FOR PRODUCING 3-INDOLYLESSIC ACIDS
AT324314B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 4- (M-BENZOYLPHENYL) -BUTANE (OR -BUTEN-2) ACIDS
DE2314676C3 (en) Process for the preparation of 2-phenyl-5-benzothiazolylacetic acid and its salts
DE892447C (en) Process for the preparation of dicyclohexyl ethane compounds
AT234919B (en) Process for the preparation of 6, 16α-dialkyl-3β-hydroxy-17α, 20, 20, 21-bismethylenedioxy-5-pregnen
AT329047B (en) PROCESS FOR PREPARING THE NEW CIS-5-FLUORINE -2-METHYL-1- (4'-METHYLSULFINYLBENZYLIDEN) -3- INDENYL ACID ACID
AT330164B (en) PROCESS FOR MANUFACTURING THE NEW 3-INDENYL ACID ACID
AT253704B (en) Process for the preparation of the new 7α-methyl-16α-hydroxy-estrone and its 3,16-diacetate
AT264725B (en) Process for the preparation of polyene compounds
AT160572B (en) Process for the preparation of unsaturated oxyketones of the cyclopentanopolydrophenanthrene series or their derivatives.
DE1793212A1 (en) Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-butyryl-phenoxyacetic acid
DE2337120A1 (en) 4,5,6 OR 7-INDENYL ACIDS
CH638206A5 (en) 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation
CH420102A (en) Process for the preparation of aryl-substituted α-oxy-aliphatic carboxylic acids
DE1493990A1 (en) Organosulfinyl acetic acids and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased