Verfahren zur Herstellung von Aryl-substituierten α-Oxy-aliphatischen Carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryl-substituierten α-Oxy-alipha- tischen Carbonsäuren, welche aktive Decarboxylase- Inhibitoren für Säugetiere sind und welche Eigen schaft bei der Bildung von blutdrucksenkenden Mit teln nützlich ist.
Einige dieser Verbindungen sind als
EMI0001.0005
in welcher R1 ein niedriges Alkylradikal, R2 Wasser stoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeuten, n ist eine positive ganze Zahl, kleiner als 4, X steht für Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl oder Trifluoro-
EMI0001.0007
ausgegangen werden, worin m eine ganze Zahl, kleiner als n und grösser als -1 bedeutet.
Beispiele dieser Ausgangsmaterialien sind 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon und 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon, welche Stoffe in bekannter Weise hergestellt wer den. Ausserdem wird die Herstellung solcher Aus gangsketone in den Beispielen weiter unten beschrie ben. Nicht alle der Ringoxyradikale in den Aus gangsmaterialien müssen methyliert werden; aber solche blutdrucksenkende Mittel und können in blut drucksenkenden Zusammensetzungen verwendet wer den.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel: methyl und ist, falls es anders als Wasserstoff be deutet, in para-Stellung zu der Seitenkette.
Zur Hertellung dieser Verbindungen kann von einem Keton der allgemeinen Formel: mindestens einige sollen es, um die Möglichkeit der Oxydation auszuschalten.
Das Verfahren zur Herstellung von Aryl-substi- tuierten α-Oxyaliphatischen Carbonsäuren der oben angegebenen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der oben angegebenen Formel mit HCN reagieren lässt, das so gebildete Nitril mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure hydroly- siert, die erhaltene a-Oxy-carbonsäure durch Er hitzen bei etwa 90, C mit einem Chlor- oder Brom- wasserstoff einer grösseren als 35%igen Konzentra tion hydrolysiert.
Die freien Oxygruppen können dann durch Behandlung mit einem niedrigen alka- nolischen Anhydrid in Gegenwart einer freien Base acyliert werden.
EMI0002.0002
Die Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- propanon mit Cyanwasserstoff oder einer Quelle desselben, wie ein Alkalimetallcyanid und eine starke Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, liefert das 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-lactonitril (II). Eine solche Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa -5 bis 35 C durchgeführt.
Es kann jedes für die Reaktionsteil nehmer geeignetes Lösungsmittel, vorteilhafterweise Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Glycol, Glycerin und ähnliche, verwendet werden. Die so erhaltene Verbindung kann in einem wässrigen sauren Medium in 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-milchsäure (III) hydrolysiert werden, welche Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch Extra hieren mit einem Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen werden kann.
Durch Hydrolyse dieser 2 - (3,4 - Dimethoxy- benzyl)-milchsäure mit starker wässriger Bromwasser stoff- oder Chlorwasserstoffsäure erhält man ein rohes Reaktionsprodukt, welches die 2-(3,4-Dioxy- benzyl)-milchsäure enthält. Gewöhnlich wird zu die sem Zwecke eine hoch konzentrierte HCl von 35 bis 50 % oder eine konzentrierte HBr von 35-55 % ver wendet.
Die Reaktionstemperaturen bewegen sich im Bereiche von über 90 C bis zur Rückflusstempe ratur oder noch höher, wobei zweckmässigerweise bei der letzteren der Vorgang unter Verwendung von Druck durchgeführt wird. Das so definierte erfindungsgemässe Herstellungs verfahren kann durch die Herstellung von 2-(3,4-Di- oxybenzyl)-milchsäure (V) aus 1-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon (I), entsprechend dem folgen den Fliess-Schema veranschaulicht werden:
Das rohe Reaktionsprodukt wird meistens grob durch Acylierung und anschliessender Hydrolyse ge- reinigt. Die Reaktion dieses rohen Produktes mit einem Anhydrid einer niedrigen gesättigten alipha tischen Carbonsäure, wie Essigsäure-anhydrid, Ge mischen von Ameisensäure und Essigsäure-anhydrid, oder Propionsäure-anhdyrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Dimethylanilin, oder wässrigem Natriumhydroxyd, führt zur Bildung von 2-Acetoxy- 2 - (3,4 - diacetoxybenzyl) - propionsäure (IV) oder Homologen der 2 Acyloxy-2-(3,4-diacyloxybenzyl)- propionsäure.
Das bevorzugte Hydrolyseverfahren wird mit Hilfe von 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure und bei einer Rückflusstemperatur von etwa 126 C durchgeführt.
Höhere Homologe dieser 2-(oxylierten-Benzyl)- milchsäuren, wie 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure und 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-valeriansäure und ähnliche können aus den entsprechenden Keto nen, z. B.
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon und 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pentanon und ähnliche, entsprechend dem oben angeführten Verfahren, erzeugt werden.
Niedrige Alkylester, wie die Methyl, Äthyl und Isopropylester von 2-(3,4 Dioxybenzyl)-milchsäure und 2 Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure können ebenfalls durch Reaktion der freien Säuren mit den entsprechenden wasserfreien Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, unter den üblichen Veresterungsbedingungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind bei der Hemmung der Decarboxylase von Säugetieren wirkungsvoll, bei oraler täglicher Ver abreichung in Dosen von etwa 0,25 bis etwa 10 g, wobei vorteilhafterweise diese Mengen in kleinere tägliche Dosierungen unterteilt werden. Die bevor zugte Dosierung ist von etwa 0,5 bis etwa 5 g pro Tag.
Diese Verbindungen können in Gelatine- Kapseln, mit etwa 0,1 bis etwa 0,5 an aktivem Be standteil, oder in Tabletten, mit etwa 0,1 bis etwa 0,5 des aktiven Bestandteils, zusätzlich des üblichen Exzipienten, wie Getreidestärke, Lactose, Magne- siumstearat, sowie eines Gleitmittels, von Ge- schmackskorrigentien und ähnliche, verabreicht wer den.
Anderseits, können die erfindungsgemäss herge stellten Verbindungen parenteral in Form von Alkali- me:tallsalzen in sterilen Lösungen in geeigneten Lö sungsmitteln, wie Wasser, in täglichen Mengen von etwa 0,1 bis etwa 2 g pro Tag, vorteilhafterweise in kleinere Mengen untergeteilt, verabreicht werden. Falls diese Verbindungen mit oder im Gemisch mit Mitteln, welche aus dem Herz und den Gehirngewe- ben Catecholaminen stark entziehen, verwendet wer den, haben dieselben eine blutdrucksenkende Wir kung. Einige dieser Verbindungen sind selbst blut drucksenkend, und es ist möglich, dass sie beide Eigenschaften aufweisen.
<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 63 g (0,967 Mole) von Kaliumcyanid und 126 g (0,649 Mole) von 1-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-propanon gelöst in 145 ml Wasser und 363 ml Methanol wurden tropfenweise innerhalb von 6 Stunden 157,5 ml einer 40%igen Schwefelsäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und, während der Hinzugabe, der Schwefel säure, bei einer Temperatur von etwa 5 C auf rechterhalten. Nach Beendigung der Säurehinzugabe wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und während etwa 16 Stunden stehengelassen. Das 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-lactonitril fiel als Produkt aus. Zu der Aufschlämmung dieses Produktes wur den 485 ml Wasser hinzugesetzt.
Der Brei wurde filtriert und der Niederschlag gewaschen und ge trocknet. Man erhielt 80,9g mit 57%iger Ausbeute;
EMI0003.0018
Das Verfahren vom Beispiel 1 kann zur Herstel lung von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-butyronitril auf diese Weise benützt werden, dass man 135 g (0,649 Mole) von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon für 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon substituiert. Falls andere weiter unten angeführte Ketone in ähnlicher Weise und in gleichwertigen Mengen be nützt werden, erhält man die entsprechenden Nitrile.
Zu 47,7 g (0,215 Mole) von 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-lactonitril (II) wurden 108 ml konzentrierter, 36%iger Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss während 5 Stunden behandelt, auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit 1 g Entfärbungskohle ( Nuchar C ) aufgeschlämmt, filtriert und im Va kuum auf ein kleines Flüssigkeitsvolumen, welches Kristalle enthielt, konzentriert. Nach Hinzugabe von 100 ml Äther kristallisierte das Produkt voll aus.
Das Gemisch wurde hernach während etwa 16 Stun den stehengelassen und filtriert und das rohe Pro dukt, die 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-milchsäure, ge waschen und getrocknet. Man erhielt 24,84 g mit
EMI0003.0025
Durch Reaktion von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxy- benzyl)-butyronitril mit Chlorwasserstoffsäure ent sprechend obigem Verfahren erhält man die 2-Oxy- 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-buttersäure. Falls jedes der andern Nitrile in .ähnlicher Weise obigen Verfahren benützt werden, erhält man die entsprechenden methoxierten Benzyloxysäuren.
Zu 13,85 g (0,0627 Mole) 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-milchsäure (III) wurden 78,5 ml von 48%iger Bromwasserstoffsäure hinzugesetzt. Durch das Ge misch wurde Stickstoff durchgeblasen, während 2 Stunden bei Rückfluss behandelt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in tert.-Butanol gelöst und bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Dieser Vorgang wurde wiederholt.
Der zuletzt erhal tene Rückstand von roher 2-(3,4-Dioxy-benzyl)- milchsäure wurde in 65 ml Pyridin gelöst und her nach 65 ml Essigsäure-anhydrid hinzugefügt, wäh renddem das Reaktionsgefäss äusserlich zur Aufrecht- erhaltung einer Temperatur im Bereiche von 10 bis 20 C gekühlt wurde.
Hernach wurde das Reak tionsgemisch bei Zimmertemperatur während etwa 16 Stunden stehengelassen und anschliessend im Va kuum zu einem gummiartigen Stoff konzentriert. Dieser gummiartige Stoff wurde in Äthylacetat ge löst, nacheinander mit verdünnter 1n Chlorwasser stoffsäure:, Wasser und gesättigter Salzlösung extra hiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net, im Vakuum konzentriert und aus einer Lösung von 50% Benzol und 50% Hexan kristallisiert; man erhielt 18,28 g in 86%iger Ausbeute, die 2-Acetoxy- 2-(3,4-diacetoxybenzyl)-propionsäure. (IV), F. = 120 bis<B>123'</B> C.
EMI0003.0045
Durch mehrfaches Rekristallisieren aus Benzol erhält man ein analytisch reines kristallines Produkt mit F. = 124-126 C.
EMI0004.0000
Analyse:
EMI0004.0001
berechnet <SEP> für <SEP> C16H18O8:
<tb> C <SEP> 56,80% <SEP> H <SEP> 5,36%
<tb> gefunden: <SEP> <B>C-56,72%</B> <SEP> H <SEP> 5,66% Durch Reaktion der rohen 2-(3,4-Dioxybenzyl)- milchsäure mit Propionsäure-anhydrid erhält man die 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyloxybenzyl)-pro- pionsäure.
Eine Hydrolyse einer .äquivalenten Menge von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-buttersäure mit48 % iger Bromwasserstoffsäure liefert die rohe 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure, welche nach Acylierung mit entweder Essigsäure anhydrid oder Propionsäure-anhydrid, die 2-Acetoxy-2-(3,4-diacetoxybenzyl)-buttersäure bzw.
2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyloxybenzyl)- buttersäure liefert. Falls in ähnlicher Weise jedes der andern Produkte in den obern Verfahren benützt werden, erhält man die entsprechenden Verbindungen.
2-(3,4-Dioxybenzyl)-milchsäure.
Ein Gemisch von 7,31 g (0,0216 Mole) von, 2-Acetoxy-2-(3,4-Diacetoxybenzyl)-propionsäure, 86,3 ml von 2,5n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser wurde mit Stickstoff durchgeblasen und her nach in. einer Stickstoffatmsophäre während 2 Stun den bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Äther extra hiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und zu einem hydroskopischen Öl konzentriert.
Durch Trocknen des Öls im Vakuum bei 100 C während 1 Stunde erhielt man in Form eines amorphen Fest stoffes das Produkt, die 2-(3,4-Dioxybenzyl)-milch- säure.
EMI0004.0022
Analyse:
EMI0004.0023
berechnet <SEP> für <SEP> C10H12O5:
<tb> C <SEP> 56,60% <SEP> H <SEP> 5,7%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 56,64% <SEP> H <SEP> 5,97% Dieses Produkt wurde auf diese Weise gereinigt, dass man es in Äther löst, das Lösungsmittel langsam abdampft und lange durchsichtige Nadeln mit F. = 95-101' C (Zers.) erhält.
Hydrolyse von 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyl-oxybenzyl)- propionsäure ergibt 2-(3,4-Dioxybenzyl)-milchsäure. Hydrolyse von 2-Acetoxy-2-(3,4-diacetoxy-benzyl)-buttersäure oder 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyl-oxybenzyl)- buttersäure liefert 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure. Methyl-2-(3,4-dioxybenzyl)-lactat. Ein Gemisch von 25 g von 2-(3,4-Dioxybenzyl)- milchsäure und 250 ml Methanol wurden mit trockenem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 10-20 C gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückfluss während 3 Stunden erhitzt und bei dieser Temperatur während etwa 18 Stunden ge halten.
Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck zur Entfernung des Überschusses an Methanol und Chlorwasserstoff konzentriert und der Rück stand aus Methanol rekristallisiert; man erhielt im wesentlichen das. reine Methyl-2-(3,4-dioxybenzyl)- lactat.
Bei Benützung des Äthanols statt des Methanols und einer Rückflussdauer von 5 Stunden statt 3 Stun den liefert das Äthyl - 2 - (3,4 - dioxybenzyl) - lactat. Propanol und noch eine längere Reaktionsdauer er gibt das entsprechende Propylester.
Durch Veresterung von 2-Oxy-2-(3,4-dioxy- benzyl)-buttersäure mit entweder Methanol oder Äthanol entsprechend dem Verfahren erhält man die Methyl- bzw. die Äthylester. In ähnlicher Weise werden niedrige Alkylester der andern Produkte mit Hilfe des oben angeführten Verfahrens unter Be nützung von äquivalenten Mengen hergestellt.
Einige Ausgangsprodukte können wie folgt er halten werden:
EMI0004.0048
Zu einer Lösung von 74,3 g von 3,4,5-Tri- methoxy-benzaldehyd in 121 ml Toluol wurden 50,1g Nitroäthan, 3,03 ml von n-Butylamin und 3,,69 ml von Eisessigsäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss behandelt und das Reaktions wasser azeotropisch gleichmässig entfernt. Nachdem die theoretische Menge an Wasser abdestilliert wurde, wurde mit dem Destillieren zwecks Entfernung des Überschusses an Reaktionsmittel fortgesetzt.
Die letzten Spuren an diesem Reaktionsmittel wurden dann bei Zimmertemperatur unter einem Vakuum entfernt. Das Produkt wurde danach mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Skellysolve B, zerrieben und erhielt es in einem kristallinen Zu stand. Es wird aber im allgemeinen vorgezogen, den Rückstand direkt in Toluol zu lösen und die Lösung von 1- (2-Nitropropen-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzol, ohne Isolierung, in der nächsten Stufe zu verwenden.
Brei Befolgung des oben angeführten Verfahrens und bei Verwendung einer äquivalenten Menge von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan, wird das entsprechend substituierte Nitroalkenyl-trimethoxy- benzol, nämlich 1-(2-Nitrobuten-1-yl)-, 1-(2-Nitropenten-1-yl)- und 1-(2-Nitrohexen-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzol erhalten. In ähnlicher Weise, falls 2,3,4-Trimethoxy- benzaldehyd und 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd für das 3,4,5-Trimethoxyphenyl im oben angeführten Verfahren substituiert werden, wird das entspre chende Trimethoxyisomer erhalten.
Zu einer solchen Subtsitution gelangt man, ob nun das andere Reak tionsmittel Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan oder ähnliches ist.
EMI0005.0002
Zu einem Gemisch von 137,4 g von Eisen einer Korngrösse von 40 Maschen, 2,75 g hydratisiertem Ferrichlorid und 172 ml Wasser, gab man 96,0 g von 1-(2-Nitropropen-1-yl)-3,4.5-trimethoxybenzol, gelöst in 50 ml Toluol, hinzu. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und 248 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure tropfenweise, bei einer solchen berechneten Geschwindigkeit, dass das Gemisch bei heftigem Rückfluss gehalten wird, hinzugesetzt. Nach Hinzugabe der ganzen Menge an Chlorwasserstoff säure, wurde die Rückflussbehandlung unter Hinzu führen von Wärme während mehreren Stunden fort gesetzt.
Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch wurde danach ein Kieselsäure-Hilfsmittel hinzugegeben und das Material durch Filtrieren entfernt. Der Filter kuchen wurde mehrere Male, mit je 90 ml Benzol, gewaschen. Die organische Schicht wurde danach von dem Filtrat separiert. Die Wasserschicht wurde auf ein pH von 2 angesäuert und dreimal mit 90-ml- Portionen Benzol extrahiert. Diese Extrakte wurden, dann, mit der organischen Lösungsmittelschicht ver einigt und die vereinigte organische Phase viermal mit 100-ml-Portionen Wasser extrahiert. Danach wurde dieselbe während 1 Stunde mit 230 ml einer 10%igen Natriumbisulfitlösung gerührt.
Die orga nische Lösungsmittelphase wurde dann separiert, siebenmal mit 100-ml-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Ver dampfen des Lösungsmittels erhält man das 1-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-2-propanon in Form eines Öls.
Falls in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(2-Nitrobuten-1-yl)-, 1-(2-Nitropenten-1-yl)- oder 1-(2-Nitrohexen-1-yl)-3,4-trimethoxybenzol, unter Benützung von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan, für das 1-(2-Nitropropen-1-yl)-3,4,5- trimethoxybenzol in äquivalenten Mengen substituiert wird, erhält man das 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- 2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0005.0018
Eine Lösung von 88,5 g von 3,4-Dimethoxy- phenyl-acetonitril in 198 ml Äthylpropionat wurde zu einer frisch hergestellten Lösung von Natrium- äthoxyd in Äthanol hinzugegeben; diese Natrium- äthoxydlösung wurde auf diese Weise erzeugt, dass man 34,5 g Natriummetall in 400 ml absolutem Äthanol, welcher 2 % Benzol enthielt, löste. Die erstere Lösung wurde während 4 Stunden bei Rück fluss behandelt. Das Gemisch wurde danach gerührt, währenddem es in einem Eisbad während 2 Stunden gekühlt wurde, danach filtriert und der Niederschlag mit 200 ml Äthylacetat und 200, ml Äther gewa schen.
Das so erhaltene Natriumsalz von Propionyl- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril wurde in 200 ml. Wasser gelöst und auf einem Eisbad auf 10 C ge kühlt. Zu dieser Lösung gab man 115 ml Eisessig säure innerhalb von 30 Minuten hinzu. Das Gemisch wurde danach mit Wasser extrahiert und die Äther schicht bis neutral gewaschen. Diese Ätherschicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert und erhielt das 1- Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- butanon in Form eines viskosen, orange gefärbten Öls.
Falls in dem oben beschriebenen Verfahren Äthylbutyrat oder Äthylvalerat statt der Propion- säure verwendet wird, erhält man das entsprechende 1-Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-pentanon und 1-Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-hexanon.
EMI0005.0037
99 g des Produktes des 1-Cyano-1-(3,4-dimeth- oxyphenyl)-2-butanon (0,425 Mole) wurden unter Rühren innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 250 ml konzentrierter 98%iger Schwefelsäure und 60 ml Wasser bei einer Temperatur von 0-5 C zu gesetzt. Das Gemisch wurde anschliessend auf 80 C während 10 Minuten, erhitzt.
Danach wurde das so erhaltene Gemisch auf einem Dampfbad bei 90 C während 3 Stunden er hitzt; nach Abkühlen schied sich ein Öl ab. Dieses Gemisch wurde mit vier 200-ml-Portionen und an schliessend mit 200-ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden vereinigt und mit<B>100</B> ml einer 5 % igen wässrigen Lösung von Natriumbicarbo- nat und 100 ml Wasser gewaschen. Hernach wurde die Atherschicht getrocknet und konzentriert, bis ein flüssiges 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon er halten wurde.
Falls jedes der andern Produkte in dem oben angeführten Verfahren substituiert werden, erhält man das entsprechende: 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0003
Die obigen Verfahren wurden befolgt unter Be nützung einer äquivalenten Menge von 3,4-Dimeth- oxybenzaldehyd statt des Trimethoxybenzaldehyds und erhielt das 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon, welche Verbindung auch durch das Verfahren der Beispiele 17, 18 und 19 des USA-Patentes Nummer 2 868 818 hergestellt werden kann und wo es als Methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-keton benannt wird.
Falls 2,3-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 3-Methoxy-4-methylbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-chlorbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-brombenzaldehyd, 3-Methoxy-4-fluorbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-jodbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-trifluormethyl-benzaldehyd oder 3-Methoxy-4-äthyl-benzaldehyd für das 3,4-Isomer substituiert wird, erhält man das entsprechende 1-(2,3-, 2,4- oder 3,5-Dimethoxy-oder 3-Oxy-4-methyl-, Äthyl-, -Chlor-, -Brom-, Fluor-, -Jod- oder -Trifluormethyl-phenyl)-2-propanon. Falls äquivalente Mengen von Nitropropan, Nitrobutan und Nitropentan für das Nitroäthan substituiert wer den, erhält man in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0010
Zu 58,3 g des Produktes des 1-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon wurden unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 32,5 g Natriummethylat hinzugesetzt. Hernach wurden zu diesem Gemisch, unter Kühlen und unter Anwendung eines Rückfluss kühlers, 127,8g Methyljodid gegeben. Das Reak tionsgemisch wurde dann auf einem Dampfbad während 1 Stunde erhitzt und dann bei Zimmer temperatur über Nacht gerührt. Das Methyljodid wurde abdestilliert und 100 ml Wasser hinzugefügt.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit wässrigem Natrium- thiosulfat, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde der Äther durch Abdampfen entfernt und das. Produkt destilliert; man erhielt das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon.
Falls man Äthyljodid, Propyljodid oder Butyl- jodid statt des Methyljodids verwendet, erhält man das entsprechende 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-penta- non, -2-hexanon oder -2-heptanon.
Falls 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propanon oder dessen 3,4,5-Trimethoxyisomer für die 3,4-Di- methoxyphenylverbindung substituiert wird, erhält man in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propanon, 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon oder 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon.
EMI0006.0027
Das obige Verfahren wurde befolgt unter Be nützung einer gleichwertigen von m-Methoxy- benzaldehyd statt des Trimethoxybenzaldehyds. Das erhaltene Produkt, das 1-(3-Methoxyphenyl)-2-pro- panon, ist dasselbe wie das sich in den Beispielen 1, 2 und 3 des USA-Patentes Nr. 2 868 818 gebildete.
Falls Paramethoxy-benzaldehyd statt des Meta- methoxy-benzaldehyds benützt wird, erhält man den entsprechenden Paramethoxy - phenylaceton. Wird eine äquivalente Menge von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan für das Nitroäthan im Verfahren vom Beispiel 1 substituiert, erhält man das entspre chende 1-(Methoxyphenyl)-2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0034
Die obigen Verfahren werden befolgt unter Substitution einer äquivalenten Menge von 3,4,5-Tri- methoxyphenyl-acetonitril für das oben verwendete Dimethoxyphenly-acetonitril, und man erhielt das 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-pentanon.
In ähnlicher Weise, falls 2,4,5-Trimethoxy-phenyl-acetonitril oder dessen 2,3,4-Isomer statt des 3,4,5-Isomers verwen det wird, erhält man mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 4 das entsprechende 1-(2,4,5- oder 2,3,4- Trimethoxyphenyl)-2-butanon und mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 6 das entsprechende 2-(2,4,5- oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl)-3-pentanon.
Process for the preparation of aryl-substituted α-oxyaliphatic carboxylic acids. The present invention relates to a process for the preparation of aryl-substituted α-oxy-aliphatic carboxylic acids which are active decarboxylase inhibitors for mammals and which property in the Formation of antihypertensive agents is useful.
Some of these connections are available as
EMI0001.0005
in which R1 is a lower alkyl radical, R2 hydrogen or a lower alkyl radical, n is a positive integer, less than 4, X stands for hydrogen, halogen, lower alkyl or trifluoro
EMI0001.0007
be assumed, where m is an integer, smaller than n and larger than -1.
Examples of these starting materials are 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone and 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone, which substances are produced in a known manner. In addition, the production of such gang ketones is described below in the examples below. Not all of the ringoxy radicals in the starting materials need to be methylated; but such antihypertensive agents and may be used in antihypertensive compositions.
The compounds prepared according to the invention have the general formula: methyl and, if it means anything other than hydrogen, is in the para position to the side chain.
These compounds can be produced from a ketone of the general formula: at least some should, in order to eliminate the possibility of oxidation.
The process for the preparation of aryl-substituted α-oxyaliphatic carboxylic acids of the formula given above is characterized in that a ketone of the formula given above is allowed to react with HCN, the nitrile thus formed is hydrolyzed with a dilute solution of a mineral acid, the α-oxycarboxylic acid obtained is hydrolyzed by heating at about 90 ° C. with a hydrogen chloride or hydrogen bromide of a greater than 35% concentration.
The free oxy groups can then be acylated by treatment with a lower alkanolic anhydride in the presence of a free base.
EMI0002.0002
The reaction of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone with hydrogen cyanide or a source thereof such as an alkali metal cyanide and a strong acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid gives the 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactonitrile ( II). Such a reaction is advantageously carried out at a temperature in the range from about -5 to 35.degree.
Any solvent suitable for the reactants, advantageously mixtures of water with alcohols, such as methanol, ethanol, glycol, glycerol and the like, can be used. The compound obtained in this way can be hydrolyzed in an aqueous acidic medium in 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactic acid (III), which compound can be extracted from the reaction mixture by extracting it with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, can be won.
By hydrolysing this 2 - (3,4 - dimethoxybenzyl) lactic acid with strong aqueous hydrobromic or hydrochloric acid, a crude reaction product is obtained which contains 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid. Usually a highly concentrated HCl of 35 to 50% or a concentrated HBr of 35-55% is used for this purpose.
The reaction temperatures are in the range from over 90 ° C. to the reflux temperature or even higher, the process advantageously being carried out in the latter case using pressure. The production process according to the invention defined in this way can be followed by the production of 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid (V) from 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone (I) the flow diagram is illustrated:
The crude reaction product is mostly roughly purified by acylation and subsequent hydrolysis. The reaction of this crude product with an anhydride of a lower saturated aliphatic carboxylic acid, such as acetic anhydride, mixtures of formic acid and acetic anhydride, or propionic acid anhydride, in the presence of a base such as pyridine, dimethylaniline, or aqueous sodium hydroxide leads to Formation of 2-acetoxy- 2 - (3,4 - diacetoxybenzyl) - propionic acid (IV) or homologues of 2 acyloxy-2- (3,4-diacyloxybenzyl) - propionic acid.
The preferred hydrolysis process is carried out using 48% aqueous hydrobromic acid and at a reflux temperature of about 126 ° C.
Higher homologs of these 2- (oxylated-benzyl) -lactic acids, such as 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) butyric acid and 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) valeric acid and the like can be obtained from the corresponding keto NEN, z. B.
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone and 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pentanone and the like can be produced according to the above-mentioned method.
Lower alkyl esters such as the methyl, ethyl and isopropyl esters of 2- (3,4-dioxybenzyl) -lactic acid and 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) -butyric acid can also be prepared by reacting the free acids with the corresponding anhydrous alcohols, e.g. . B. methanol, ethanol or isopropanol, can be prepared under the usual esterification conditions.
The compounds prepared according to the invention are effective in inhibiting the decarboxylase of mammals, when administered orally daily Ver administration in doses of about 0.25 to about 10 g, these amounts advantageously being divided into smaller daily dosages. The preferred dosage is from about 0.5 to about 5 g per day.
These compounds can be in gelatin capsules, with about 0.1 to about 0.5 of the active ingredient, or in tablets, with about 0.1 to about 0.5 of the active ingredient, in addition to the usual excipients such as corn starch, lactose , Magnesium stearate, as well as a lubricant, flavor corrections and the like, are administered.
On the other hand, the compounds prepared according to the invention can be administered parenterally in the form of alkali metal salts in sterile solutions in suitable solvents, such as water, in daily amounts of about 0.1 to about 2 g per day, advantageously divided into smaller amounts will. If these compounds are used with or in admixture with agents which strongly withdraw catecholamines from the heart and brain tissues, they have an antihypertensive effect. Some of these compounds are hypotensive by themselves, and it is possible that they both have properties.
<I> Example </I> To a solution of 63 g (0.967 moles) of potassium cyanide and 126 g (0.649 moles) of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone dissolved in 145 ml of water and 363 ml of methanol 157.5 ml of 40% sulfuric acid were added dropwise over 6 hours. The mixture was stirred and, during the addition of the sulfuric acid, maintained at a temperature of about 5 ° C. After the acid addition was complete, the mixture was warmed to room temperature and allowed to stand for about 16 hours. The 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactonitrile precipitated as a product. To the slurry of this product, 485 ml of water was added.
The slurry was filtered and the precipitate washed and dried. 80.9 g were obtained with a 57% yield;
EMI0003.0018
The method of Example 1 can be used to prepare 2-oxy-2- (3,4-dimethoxybenzyl) butyronitrile in this way that 135 g (0.649 moles) of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) - 2-butanone substituted for 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone. If other ketones listed below are used in a similar manner and in equivalent amounts, the corresponding nitriles are obtained.
To 47.7 g (0.215 moles) of 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactonitrile (II) was added 108 ml of concentrated 36% hydrochloric acid. The mixture was refluxed for 5 hours, cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, slurried with 1 g of decolorizing charcoal (Nuchar C), filtered and concentrated in vacuo to a small volume of liquid which contained crystals. After adding 100 ml of ether, the product crystallized out completely.
The mixture was then left to stand for about 16 hours and filtered, and the crude product, 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactic acid, was washed and dried. 24.84 g were obtained with
EMI0003.0025
By reacting 2-oxy-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -butyronitrile with hydrochloric acid according to the above process, 2-oxy-2- (3,4-dimethoxybenzyl) butyric acid is obtained. If each of the other nitriles are used in a similar manner to the above processes, the corresponding methoxated benzyloxy acids are obtained.
To 13.85 g (0.0627 moles) of 2- (3,4-dimethoxybenzyl) lactic acid (III) was added 78.5 ml of 48% hydrobromic acid. The mixture was bubbled with nitrogen, refluxed for 2 hours, and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in tert-butanol and concentrated to dryness in vacuo. This process was repeated.
The last obtained residue of crude 2- (3,4-dioxy-benzyl) lactic acid was dissolved in 65 ml of pyridine and then added after 65 ml of acetic anhydride, while the outside of the reaction vessel was to maintain a temperature in the range of Was cooled 10 to 20 C.
The reaction mixture was then left to stand at room temperature for about 16 hours and then concentrated in vacuo to give a rubbery substance. This gummy material was dissolved in ethyl acetate, extracted successively with dilute 1N hydrochloric acid:, water and saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in vacuo and crystallized from a solution of 50% benzene and 50% hexane; 18.28 g of 2-acetoxy-2- (3,4-diacetoxybenzyl) propionic acid were obtained in 86% yield. (IV), F. = 120 to <B> 123 '</B> C.
EMI0003.0045
Repeated recrystallization from benzene gives an analytically pure crystalline product with F. = 124-126 C.
EMI0004.0000
Analysis:
EMI0004.0001
calculates <SEP> for <SEP> C16H18O8:
<tb> C <SEP> 56.80% <SEP> H <SEP> 5.36%
<tb> found: <SEP> <B> C-56.72% </B> <SEP> H <SEP> 5.66% By reaction of the crude 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid with propionic acid anhydride gives 2-propionyloxy-2- (3,4-dipropionyloxybenzyl) propionic acid.
Hydrolysis of an equivalent amount of 2-oxy-2- (3,4-dimethoxybenzyl) butyric acid with 48% hydrobromic acid yields the crude 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) butyric acid, which after acylation with either Acetic anhydride or propionic anhydride, 2-acetoxy-2- (3,4-diacetoxybenzyl) butyric acid or
Provides 2-propionyloxy-2- (3,4-dipropionyloxybenzyl) butyric acid. Similarly, if each of the other products are used in the above procedures, the corresponding compounds are obtained.
2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid.
A mixture of 7.31 g (0.0216 moles) of 2-acetoxy-2- (3,4-diacetoxybenzyl) propionic acid, 86.3 ml of 2.5N hydrochloric acid, and 30 ml of water was sparged with nitrogen and forth after in. A nitrogen atmosphere for 2 hours treated at reflux. The reaction mixture was concentrated in vacuo, extracted with ether, the ether extract washed with water and concentrated to a hydroscopic oil.
Drying the oil in vacuo at 100 ° C. for 1 hour gave the product, 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid, in the form of an amorphous solid.
EMI0004.0022
Analysis:
EMI0004.0023
calculates <SEP> for <SEP> C10H12O5:
<tb> C <SEP> 56.60% <SEP> H <SEP> 5.7%
<tb> found: <SEP> C <SEP> 56.64% <SEP> H <SEP> 5.97% This product was purified by dissolving it in ether, slowly evaporating the solvent and using long transparent needles with F. = 95-101 'C (decomp.).
Hydrolysis of 2-propionyloxy-2- (3,4-dipropionyl-oxybenzyl) propionic acid gives 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid. Hydrolysis of 2-acetoxy-2- (3,4-diacetoxy-benzyl) -butyric acid or 2-propionyloxy-2- (3,4-dipropionyl-oxybenzyl) -butyric acid gives 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) ) -butyric acid. Methyl 2- (3,4-dioxybenzyl) lactate. A mixture of 25 g of 2- (3,4-dioxybenzyl) lactic acid and 250 ml of methanol was saturated with dry hydrogen chloride at a temperature of 10-20 ° C. The reaction mixture was then heated at reflux for 3 hours and held at that temperature for about 18 hours.
The solution was then concentrated under reduced pressure to remove excess methanol and hydrogen chloride and the residue was recrystallized from methanol; essentially pure methyl 2- (3,4-dioxybenzyl) lactate was obtained.
If the ethanol is used instead of the methanol and the reflux time is 5 hours instead of 3 hours, the ethyl 2 - (3,4 - dioxybenzyl) lactate is obtained. Propanol and a longer reaction time he gives the corresponding propyl ester.
The methyl or ethyl esters are obtained by esterifying 2-oxy-2- (3,4-dioxybenzyl) butyric acid with either methanol or ethanol according to the procedure. Similarly, lower alkyl esters of the other products are prepared using the above procedure using equivalent amounts.
Some starting products can be obtained as follows:
EMI0004.0048
To a solution of 74.3 g of 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde in 121 ml of toluene, 50.1 g of nitroethane, 3.03 ml of n-butylamine and 3.69 ml of glacial acetic acid were added. The mixture was treated at reflux and the water of reaction was removed uniformly azeotropically. After the theoretical amount of water was distilled off, distillation was continued to remove the excess of the reactant.
The last traces of this reagent were then removed under vacuum at room temperature. The product was then triturated with a hydrocarbon solvent such as Skellysolve B and obtained in a crystalline state. However, it is generally preferred to dissolve the residue directly in toluene and to use the solution of 1- (2-nitropropen-1-yl) -3,4,5-trimethoxybenzene without isolation in the next step.
If the above procedure is followed and an equivalent amount of nitropropane, nitrobutane or nitropentane is used, the correspondingly substituted nitroalkenyl-trimethoxy-benzene, namely 1- (2-nitrobuten-1-yl) -, 1- (2-nitropentene- 1-yl) - and 1- (2-nitrohexen-1-yl) -3,4,5-trimethoxybenzene. Similarly, if 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde and 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde are substituted for the 3,4,5-trimethoxyphenyl in the above process, the corresponding trimethoxy isomer is obtained.
One arrives at such a substitution whether the other reac tion agent is nitroethane, nitropropane, nitrobutane or the like.
EMI0005.0002
96.0 g of 1- (2-nitropropen-1-yl) -3,4.5- were added to a mixture of 137.4 g of iron with a grain size of 40 mesh, 2.75 g of hydrated ferric chloride and 172 ml of water trimethoxybenzene, dissolved in 50 ml of toluene, is added. The mixture was heated to reflux and 248 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise at a rate calculated to maintain the mixture at vigorous reflux. After the whole amount of hydrochloric acid was added, the reflux treatment was continued with the addition of heat for several hours.
A silica auxiliary was then added to the cooled reaction mixture and the material removed by filtration. The filter cake was washed several times, each time with 90 ml of benzene. The organic layer was then separated from the filtrate. The water layer was acidified to pH 2 and extracted three times with 90 ml portions of benzene. These extracts were then combined with the organic solvent layer and the combined organic phase extracted four times with 100 ml portions of water. Thereafter, the same was stirred for 1 hour with 230 ml of a 10% sodium bisulfite solution.
The organic solvent phase was then separated, washed seven times with 100 ml portions of water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-propanone is obtained in the form of an oil.
If in a similar way the corresponding 1- (2-nitrobuten-1-yl) -, 1- (2-nitropenten-1-yl) - or 1- (2-nitrohexen-1-yl) -3,4-trimethoxybenzene, using nitropropane, nitrobutane or nitropentane, for which 1- (2-nitropropen-1-yl) -3,4,5-trimethoxybenzene is substituted in equivalent amounts, the 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) is obtained - 2-butanone, -2-pentanone and -2-hexanone.
EMI0005.0018
A solution of 88.5 g of 3,4-dimethoxyphenyl-acetonitrile in 198 ml of ethyl propionate was added to a freshly prepared solution of sodium ethoxide in ethanol; this sodium ethoxide solution was produced in this way by dissolving 34.5 g of sodium metal in 400 ml of absolute ethanol which contained 2% benzene. The former solution was refluxed for 4 hours. The mixture was then stirred while it was cooled in an ice bath for 2 hours, then filtered and the precipitate washed with 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of ether.
The sodium salt of propionyl (3,4-dimethoxyphenyl) acetonitrile thus obtained was dissolved in 200 ml of water and cooled to 10 ° C. on an ice bath. 115 ml of glacial acetic acid were added to this solution over the course of 30 minutes. The mixture was then extracted with water and the ether layer washed until neutral. This ether layer was dried and concentrated in vacuo and obtained 1-cyano-1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone in the form of a viscous, orange-colored oil.
If ethyl butyrate or ethyl valerate is used instead of propionic acid in the process described above, the corresponding 1-cyano-1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pentanone and 1-cyano-1- (3,4- dimethoxyphenyl) - 2-hexanone.
EMI0005.0037
99 g of the product of 1-cyano-1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone (0.425 moles) were added to a solution of 250 ml of concentrated 98% sulfuric acid and 60 ml of water over the course of 1 hour with stirring at a temperature of 0-5 C. The mixture was then heated to 80 ° C. for 10 minutes.
The mixture thus obtained was then heated on a steam bath at 90 ° C. for 3 hours; after cooling, an oil separated out. This mixture was extracted with four 200 ml portions and then with 200 ml portions of ether. The ether layers were combined and washed with <B> 100 </B> ml of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and 100 ml of water. The ether layer was then dried and concentrated until a liquid 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone was obtained.
If any of the other products are substituted in the above procedure, the corresponding one is obtained: 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pentanone and -2-hexanone.
EMI0006.0003
The above procedures were followed using an equivalent amount of 3,4-dimethoxybenzaldehyde in place of the trimethoxybenzaldehyde to give the 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone, which compound was also obtained by the method of Examples 17, 18 and 19 of U.S. Patent No. 2,868,818 and where it is named as methyl (3,4-dimethoxybenzyl) ketone.
If 2,3-dimethoxybenzaldehyde, 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 3,5-dimethoxybenzaldehyde, 3-methoxy-4-methylbenzaldehyde, 3-methoxy-4-chlorobenzaldehyde, 3-methoxy-4-bromobenzaldehyde, 3-methoxy-4-fluorobenzaldehyde , 3-methoxy-4-iodobenzaldehyde, 3-methoxy-4-trifluoromethylbenzaldehyde or 3-methoxy-4-ethylbenzaldehyde is substituted for the 3,4-isomer, the corresponding 1- (2,3-, 2,4- or 3,5-dimethoxy- or 3-oxy-4-methyl-, ethyl-, -chloro-, -bromo-, fluoro-, -iodo- or -trifluoromethyl-phenyl) -2-propanone. If equivalent amounts of nitropropane, nitrobutane and nitropentane are substituted for the nitroethane, the corresponding 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone, -2-pentanone and -2-hexanone are obtained in a similar manner.
EMI0006.0010
32.5 g of sodium methylate were added to 58.3 g of the product of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone with vigorous stirring in a nitrogen atmosphere. Thereafter, to this mixture, while cooling and using a reflux condenser, 127.8 g of methyl iodide was added. The reaction mixture was then heated on a steam bath for 1 hour and then stirred at room temperature overnight. The methyl iodide was distilled off and 100 ml of water was added.
The product was extracted with ether and the ether solution was washed successively with aqueous sodium thiosulphate, water and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulphate. The ether was then removed by evaporation and the product was distilled; 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-butanone was obtained.
If ethyl iodide, propyl iodide or butyl iodide is used instead of methyl iodide, the corresponding 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pentanone, -2-hexanone or -2-heptanone is obtained.
If 1- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -2-propanone or its 3,4,5-trimethoxy isomer is substituted for the 3,4-dimethoxyphenyl compound, the corresponding 1- (2,3 , 4-trimethoxyphenyl) -2-propanone, 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-propanone or 1- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -2-propanone.
EMI0006.0027
The above procedure was followed using an equivalent of m-methoxybenzaldehyde in place of the trimethoxybenzaldehyde. The product obtained, 1- (3-methoxyphenyl) -2-propanone, is the same as that formed in Examples 1, 2 and 3 of US Pat. No. 2,868,818.
If paramethoxy-benzaldehyde is used instead of meta-methoxy-benzaldehyde, the corresponding paramethoxy-phenylacetone is obtained. If an equivalent amount of nitropropane, nitrobutane or nitropentane is substituted for the nitroethane in the process of Example 1, the corresponding 1- (methoxyphenyl) -2-butanone, -2-pentanone and -2-hexanone are obtained.
EMI0006.0034
The above procedures are followed substituting an equivalent amount of 3,4,5-trimethoxyphenyl-acetonitrile for the dimethoxyphenyl-acetonitrile used above to give 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3-pentanone.
Similarly, if 2,4,5-trimethoxyphenyl-acetonitrile or its 2,3,4-isomer is used instead of the 3,4,5-isomer, the corresponding 1 is obtained with the aid of the method of Example 4 - (2,4,5- or 2,3,4-trimethoxyphenyl) -2-butanone and with the help of the method of Example 6 the corresponding 2- (2,4,5- or 2,3,4-trimethoxyphenyl) - 3-pentanone.