CH569707A5 - Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents - Google Patents

Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents

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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methylsulfinylbenzyli   den)-3-indenyl-essigsiiure    der Formel I
EMI1.1     

Diese Verbindung weist   entzündungshemmende    und fiebersenkende sowie analgetische   Aktivitiit    auf und diese Verbindung ist zur Behandlung derartiger Krankheiten geeignet, welche sich dadurch   äussern,    dass sie Symptome wie z. B.



  Schmerzen, Fieber oder   Entziindungsprozesse    zeigen. Bei der Behandlung derartiger Krankheiten kann 5-Fluor-2-methyl-1   (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure    topisch, oral. rektal oder parenteral verabreicht werden, und zwar in Dosierungsbereichen, welche von etwa 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag erreichen und insbesondere von etwa 1 mg bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.



   Es sei festgestellt, dass die   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -me-      thylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure    nach an sich bekannten Verfahren in die cis- bzw. trans-isomere Form umgewandelt werden kann. Das cis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Es sei somit festgestellt, dass dieses cis-Isomere sowohl chemisch stabiler ist und auch biologisch wirksamer als das entsprechende trans Isomere.



   Des weiteren sei festgestellt, dass das in der oben angefiihrten   5 -Fluor-2-methyl-1 -(4' -methylsulfinylbenzyliden)-      3-indenylessigsäure    enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt und dass die Verbindung mittels Verfahren, die   wohi bekannt    sind, in Form einer (+) und in Form einer (-) Form erhalten werden kann.



   Es sei dariiber hinaus festgestellt, dass diese Verbindung polymorph ist und mehr als eine kristalline Struktur aufweist, womit es gegeben ist, dass diese Verbindung je nach ihrem Herstellungsverfahren in festem Zustand verschiedene Schmelzpunkte aufweisen kann.



   Bisher wurden andere   1 -Benzyliden-3 4ndenylessigsiuren    hergestellt, und zwar indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten   Essigsiiureestern    in einer Claisen-Reaktion kondensierte; ein anderes Herstellungsverfahren   fir    derartige Verbindungen beruhte darauf, dass man einen a -halogenierten   Propionsäureester    mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzte. Der erhaltene unge   slttigte    Ester wurde reduziert und hydrolysiert, wobei sich   einess-Arylpropionsäure    ergab, welche einem Ringschluss unterworfen wurde, worauf man ein Indanon erhielt.

  Die aliphatische   Säure-Seitenkette    wurde mittels einer Reformatsky- oder einer Wittig-Reaktion   eingefiihrt    und sodann wurde der   1 -Substituent    in die resultierende   Indenylessigsiure    oder deren Ester durch Umsetzung des jeweiligen   Säure-    derivates mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton der   erwiinschten    Formel und anschliessendes Dehydratisieren   eingefiigt,    um die   erwiinschte      Indenylessigslure    zu erhalten.



   Ziel der Erfindung ist also ein neues Verfahren zur Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-l -(4' -methylsulfinylbenzyli-      den)-3-indenyl-essigsäure,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formeln
EMI1.2     
 in   uelchen    n = Null oder 1 ist, mit einem Alkalimetallhypohalogenit behandelt.



   Nachfolgend werden bevorzugte   Ausfiihrungsformen    zur Herstellung von im   erfindungsgemiissen    Verfahren einsetzbaren Ausgangsverbindungen sowie des   erfindungsgemässen    Verfahrens beschrieben:
Die Kondensation einer Verbindung der Formel II  
EMI2.1     
 in welcher X Wasserstoff bedeutet und n = 1 ist, mit Chloraceton unter üblichen Bedingungen ergibt das Indenyl(2propanon). Dieses Propanon geht eine   tibliche    Haloformreaktion unter Behandlung mit Natriumhypochlorit, Hypobromit oder Hypojodit ein, und zwar in einem Lösungsmittel wie z. B.

  Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd, wobei die   erwünschte    Indenylessigsäure gemäss des folgenden Formelschemas gebildet wird:
EMI2.2     

Die folgenden Beispiele sollen   Ausfuhrungsformen    des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens   niter    erläutern.



   Beispiel 1
Schritt A
Herstellung von   a -Methyl -3 -nitrozimtsiure   
Eine Mischung von 150 g (1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 200 g   Propionsiureanhydrid    und 96 g (1 Mol) Natriumpropionat werden bei   1700    C während 5 Stunden mit gelegentlichem   Rfihren    belassen. Das Produkt wird   abgekiihlt    und in 1 Liter Wasser eingegossen und durch portionsweise Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren stark alkalisch gemacht.

  Die dunkle   Flussigkeit    wird mit Aktivkohle gekocht bis eine abzentrifugierte Probe eine farblose   aberstehende      Lösung    ergibt, sodann wird filtriert und mit Chlorwasserstoff   siure      angesiuert.    Der erhaltene Niederschlag an a-Methyl-3   nitrozimtslure    wird gesammelt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.



   Schritt B
Herstellung von   a -Methyl-3 -aminohydrozimtsHure   
Das Produkt aus Schritt A wird in 2500 ml absolutem   Äthanol gelöst    und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 Atmosphären Wasserstoff reduziert, wobei ein Katalysator von Palladium auf Aktivkohle angewandt wird, und die Reduktion wird so lange   fortgefiihrt,    bis ein Aquivalent von 4 Molen Wasserstoff absorbiert ist. Nach Entfernung des Katalysators wird das   Athanol    unter vermindertem Druck abgedampft, wonach die   Aminosiure    kristallisiert.

 

   Schritt C
Herstellung von   α-Methyl-3-fluor-hydrozimtsäure   
179 g (1 Mol) von   a-Methyl-3-aminohydrozimtsiure    werden in   2 1 4normaler      Chlorwasserstoffsiure    suspendiert und sodann wird auf 50 C gekiihlt. Es schliesst sich nun die Diazotierung unter Riihren an und sie wird mit einer   L5-    sung von 88 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser   ausgefiihrt,     wobei das Reagens in einem derartigen Mass zugesetzt wird, dass jede Temperaturerhöhung vermieden wird. Zu der   kla-    ren Lösung von -5  C Temperatur werden 350 ml Hexafluor   phosphorsaure    zugegeben, und zwar in einem Zuge, und gleichzeitig etwas Trockeneis, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten.

  Der Niederschlag an Diazoniumhexafluorphosphat wird in einem Filter gesammelt und gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Salz wird in Portionen von 20 bis 30 g in 200 ml Xylol bei   125    C pyrolysiert, bis die Gasentwicklung aufhört. Die   gekühlte    Mischung wird sodann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die a-Methyl-3-fluor   hydrozimtsäure    von neutralen Nebenprodukten abzutren   nen,    und der Extrakt wird mit Aktivkohle   entfirbt.    Aus dem farblosen Filtrat wird die niedrigschmelzende angestrebte   Sauce    durch   Ansäuern    bei 0  C und Kratzen der   Gefiisswande,    bis der anfänglich   align    Niederschlag kristallisiert, gewonnen.



   Schritt D
Herstellung von 5-Fluor-2-methylindanon
Das Produkt aus Schritt C wird mit einem lOfachen seines Gewichtes an Polyphosphorsäure bei   80     bis   90" C    während 2 Stunden erhitzt. Die   Fliissigkeit    wird sodann in 1 Liter Eiswasser eingegossen und während 1/2 Stunde   geruhrt    und sodann mit drei Portionen von je 100 ml   anther    extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Natrium   bicarbonatlösung    gewaschen bis die   Atherphase    neutral ist und sodann wird der Extrakt iiber Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 5-Fluor-2-methylindanon als gelbliches   ijl      zurtickbleibt.   



   Schritt E
Herstellung von 5-Fluor-2-methyl -1 -(4'-methylthio-    benzyl)-1 -indanol   
Eine Lösung von   4-Methylthiobenzyl-magnesiumbromid    wird aus 45,8 g 4-Methylthiobenzylbromid (0,2 Mol) in 500 ml   anther    hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer intensiv   geruhrten    Lösung von 32,8 g (0,2 Mol) von 5-Fluor-2-methylindanon in 1 Liter wasserfreiem   ither    bei   0     C zugesetzt, wobei die Zusatzgeschwindigkeit eine derartige ist, dass der Gilman Test auf freies Grignardreagens niemals positiv ist.

  Schliesslich wird die kalte Mischung in 500 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung abgelöscht, die   Atherphase    wird abgetrennt und so lang mit Wasser gewaschen, bis sie frei von Ammoniumchlorid ist; sodann wird diese Phase   tiber    Magnesiumsulfat getrocknet und beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man das Indanol als   Ruckstand.   



   Schritt F
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    thiobenzyl) -inden
Das Produkt aus Schritt E wird in einer Mischung von 600 ml wasserfreiem   anther    und 60 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen. Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird die   Lösung    auf -10" C   gekühlt    und tropfenweise mit 31 g Thionylchlorid behandelt. Sobald die Reaktion voll   shindig    ist,   lisst    man die Mischung unter   Rtihren    sofort auf Raumtemperatur erwirmen und giesst sie sodann in 1 Liter Wasser ein. Nach innigem Vermischen wird   die Atherphase    abgetrennt. mit Wasser gewaschen,   tiber    Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

  Der   Riickstand    wird aus Hexan umkristallisiert.



   Schritt G
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsiure   
Eine Lösung von 7,61 g (0,1 Mol) kristalliner   Glycolsiure    in 120 ml Pyridin wird durch Zugabe einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) in Pyridin (ca. 42 ml) neutralisiert. Sodann wird 1 ml Triton B im   Überschuss    zugegeben und schliesslich werden 50 ml Benzol hinzugefügt. Die   Lösung    befindet sich in einem Reaktions   gefiss,    das mit einer Fraktionierkolonne und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, und die erhaltene Lösung wird mit reinem Stickstoff sorgflätig von Luft befreit und schliesslich werden 33,04 g (0,1 Mol) an   5-Fluor-2-methyl-1-(4'-me-    thylthiobenzyl)-inden zugegeben.

  Während man das Spülen mit Stickstoff   aufrechterhilt,    wird die Mischung so weit er   wirmt,    dass eine sehr langsame Destillation auftritt. Das Heteroazeotrop, das Benzol, Wasser und Pyridin enthält, kondensiert und scheidet sich in Phasen; das Erhitzen wird so lang aufrecht erhalten, bis kein Wasser mehr erscheint.



  Sodann wird das Benzol abgetrennt.



  etrennt.



   Die obige Lösung wird sodann auf Raumtemperatur   abkiihlen    gelassen, der Stickstoffzustrom wird unterbrochen und die Lösung wird unter Luftzutritt gerührt. Die Bildung von 3-Indenyl-peroxyd   ftihrt    sowohl zur Dehydrierung zu Fulven als auch zur Oxydation des Thioithers zu Sulfoxyd.



  Die Exponierung wird so lange fortschreiten gelassen, bis eine Testprobe unter   Stickstoffatmosphire    kein restliches Peroxyd mehr zeigt, wenn man den   Jodstirketest    anwendet. Das Pyridin wird sodann unter Vakuum entfernt und der   Rtickstand    wird mit 200 ml/einnormaler Essigsäure behandelt, wodurch rohe   5-Fluor-2-methyl-1 -(4'-methylsulfinylbenzyli-      den) -3 -indenylessigsiure    als Niederschlag gebildet wird, welche sodann durch Umkristallisierung gereinigt wird. Das gereinigte Produkt weist einen Schmelzpunkt von 184 bis 186"C auf.



   Beispiel 2
Schritt A
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyl)-inden
Zu einer Lösung von 0,1 Mol von 1-(4'-Methylthiobenzyl)-2-methyl-5-fluorinden in 100 ml Benzol werden tropfenweise unter Rühren 1086 g (0,1 Mol) von tert.-Butylhypochlorit zugesetzt. Wenn die   anfinglich    gelbe Färbung verschwunden ist, werden die   Ldsungsmittel    unter vermindertem Druck entfernt und der   Sulfoxydriickstand    wird direkt im nächsten Reaktionsschritt weiterverwendet.



   Schritt B
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsäure   
Es wird das in Beispiel 1 Schritt G angegebene Verfahren angewandt, jedoch ersetzt man die dortige Thiokomponente durch das Sulfoxyd, welches aus Beispiel 2 Schritt A erhalten worden ist, und behält im iibrigen die Arbeitsweise aus Beispiel 1 Schritt G bei. Auf diese Weise wird 5-Fluor   2 -methyl -1      -(4' -methylsulfinylbenzyliden)    -3 -indenylessig   siure    hergestellt, und das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 184 bis   186"Cauf.   

 

   Beispiel 3
Schritt A
Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methyl sulfinylbenzyl) -3 -(2' -propanon) -inden
Die Kondensation von Chloraceton mit dem Produkt aus Beispiel 2 Schritt A in Gegenwart einer Base führt zum er   wünschten    Idenylpropanon.



   Schritt B
Herstellung von   5-Fluor-2-methyl-1 -(4' -methyl-    sulfinylbenzyliden) -3   -indenylessigsiure.   

 

   11,9 g (0,033 Mol) des Methylketons aus Schritt A werden in 100 ml Dioxah aufgenommen und mit einem  10 %igen   Überschuss    einer Hypochloritlösung, die 2,0 g Natriumhydroxyd enthalt, während 1 Stunde bei 35  C behandelt.



  Das   ilberschtlssige    Oxydationsmittel wird mit 10 %iger Na   triumbisulfitlösung    zerstört und die freie 3-Indenylessig   sgure    wird bei pH 2 mit Salzäure   ausgefiillt.    Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelsystem, welches aus Essigsäureäthylester und   Petrolliffier    besteht, ergibt die   Sure,    welche einen Schmelzpunkt von 184 bis   186     C aufweist.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI4.2 in welchen n = Null oder 1 ist, mit einem Alkalimetallhypohalogenit behandelt.
    Anmerkung des Eidg. Amtes fir geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH1073875A 1969-11-19 1975-08-18 Indenylacetic acid derivs - useful as antiinflammatory agents CH569707A5 (en)

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