DE2223681A1

DE2223681A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2223681A1
Application number: DE19722223681
Authority: DE
Inventors: Theodor Fehr; Paul Stadler; Peter Stuetz
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-05-19
Filing date: 1972-05-16
Publication date: 1972-11-30
Also published as: BG19158A3; BE783625A; SE393615B; DK140596C; FR2137992A1; IL39464A; US3821226A; NL7206459A; DK140596B; DD99373A5; FR2137992B1; GB1392551A; HU164319B; FI52726B; IL39464A0; FI52726C

Description

Patentanwälte
Dipl.-Ing. P. Wirth

SANDOZ AG Dr. V. Schmied-Kowarzik

Dipl. Ing. G. Dcnner.berg

BASEL Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel Case 100-3496

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R. und R₂ jeweils Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) auf das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat ein Amin der Formel III, worin R₁ und R obige Bedeutung haben, einwirken lässt

b) die Verbindung der Formel V mit einem eine entsprechende Stickstoffgruppierung enthaltenden,reaktiven Kohlensäurederivat umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Bei dem Verfahren nach Methode a) können als aprotische Lösungsmittel beispielsweise Benzol, Chloroform oder Toluol

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verwendet werden; die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von 50 - 80 °, zweckmässig arbeitet man in Chloroform bei dessen Siedetemperatur. Auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden 1-3 Mol einer Verbindung der Formel III eingesetzt.

Eine vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass man das Säureazid der Formel II in Chloroform löst. Die Lösung wird 15 Minuten am Rückfluss gekocht, mit einer Verbindung der Formel III versetzt und noch ca. 30 Minuten auf Rückflusstemperatur gehalten. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Das Säureazid der Formel II kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel IV wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch mit einem Alkaliazid in das Säureazid der Formel II übergeführt.

Vorzugsweise verwendet man das bei der Umsetzung der Säure der Formel IV mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid, und einem N-di (nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel IV.

Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel IV eingesetzt werden, wie z. B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Ädditionsprodukt mit Carbodiimid

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oder gemischte Anhydride der Säure der Formel IV mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates der Säure der Formel IV mit einem Alkaliazid wird bei - 25 bis + 10 ° vorgenommen; als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid bzw. Gemische davon geeignet.

Vorzugsweise verfährt man dabei so, dass man zu dem Feaktionsprodukt von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, die in einem Gemisch von Acetonitril und Methylenchlorid aufgeschlämmte Säure der Formel IV bei - 15 ° zusetzt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 0 ° gerührt und anschliessend mit wässriger Natriumazidlösung versetzt. Es wird auf - 5 ° abgekühlt und 5 Minuten turbulent gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Methylenchlorid gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gut durchgeschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird auf bekannte Weise weiterbehandelt. Das so erhaltene Säureazid der Formel II kann . ohne weitere Reinigung verwendet v/erden.

Das Verfahren nach Methode b) wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man als Kohlensäurederivat eine Verbindung der Formel VI a verwendet, worin R- und R₂ obige Bedeutung haben, und diese in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen (Formel V) umsetzt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Methode wird die Verbindung der Formel V in Pyridin gelöst und bei - 20 bis - 10 ° mit einer Lösung einer Verbindung der Formel VI a in

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Pyridin versetzt. Es wird kurze Zeit bei - 10 ° und anschliessend noch 10 Minuten bis 1 Stunde bei 20 - 30 ° gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird mit Methylenchlorid / Methanol und Soda geschüttelt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid / Aethanol und Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie und Kristallisation werden die Verbindungen der Formel I erhalten, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Zu Verbindungen der Formel I a, worin R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann man auch gelangen, wenn man gemäss Methode b) als Kohlensäurederivat eine Verbindung der Formel VI b, worin R_ obige Bedeutung besitzt, auf 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen einwirken lässt. Dabei wird vorzugsweise so vorgegangen, dass man die Verbindung der Formel V bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Dioxan, mit einer Verbindung der Formel VI b versetzt. Man verwendet auf 1 Mol der Verbindung der Formel V ca. 2 Mol einer Verbindung der Formel VI b. Die Isocyansäure wird dabei in situ durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu einer wässrigen Lösung von Kaliumcyanat gewonnen.

Das resultierende Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 10 Minuten bis 4 Stunden am Rückfluss gekocht und nach üblicher Weise aufgearbeitet. Die Verbindungen der Formel I a werden durch Chromatographie und / oder Kristallisation des Rohproduktes rein erhalten, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8ß-aminomethylergolen (Formel V) ist neu und kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

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Lysergol (Formel VII) wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, suspendiert und mit einer Lösung von Methansulfonsäurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, versetzt. Die Temperatur soll dabei 30 ° nicht übersteigen. Man lässt 2 Stunden bei 25 ° ausreagieren, kühlt zur Aufarbeitung auf

- 20 ° ab, versetzt mit Methanol, giesst anschliessend auf Wasser und stellt die resultierende Lösung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch ein. Durch Weiterbehandlung der organischen Phasen nach üblicher Weise erhält man die Verbindung der Formel VIII als kristallines Produkt.

Die Verbindung der Formel VIII wird anschliessend durch Umsetzung mit Alkaliazid in das Alkylazid der Formel IX übergeführt. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 70 bis 100 °, vorzugsweise bei 80 ° vorgenommen. Als Lösungsmittel sind Gemische von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid mit Wasser geeignet.

Das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel V wird erhalten, indem man die Azidoverbindung der Formel IX in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumstannit bei

- 10 ° bis + 40 ° erfolgen; als Lösungsmittel verwendet man je nach Methode Aether, Tetrahydrofuran, Aethanol, Dioxan, Dimethylformamid oder deren Gemische.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

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Die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere 6-Methyl-8ß~ (3-dimethylureidomethyl)ergolen, zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden.

Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch ausgeprägte antihypertensive Wirkung aus, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 - 0,5 rag pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt wurde. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist dadurch angezeigt.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer täglichen Dosis von 0,01 - 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 - 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 - 100 mg der Verbindung neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben v/ird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

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CH₀-NH-C-N

-CH,

H-:

CH₂-NH-C-N

/"* ΎΛ*

-CH,

I a

0
Il
CH-C-N

-CH,

II

H-N

III

CH₂-COOH

-CH.

IV

H-

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-CH-

O _R

Cl-C- N<^ ^λ VI a ^R3~N ^^R2

VI b

CH₂-OH

-CH.

VII

H-

VIII

IX

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Beispiel 1; 6-Methyl-8ß-(3-dimethylureidomethyl)erqolen

10,91 g (35,6 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid werden in 200 ml abs. Chloroform gelöst und während 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 3,5 g (77,8 m Mol) Dimethylamin in 90 ml Chloroform wird zugegeben und noch weitere 35 Minuten rückflussiert. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der braune Schaum in 400 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen auf kleines Volumen ergibt ein kristallines Produkt, das nach nochmaliger Kristallisation aus Aceton bei 191 192 ° (Zers., HV) schmilzt, Γα]£^υ = + 67,3 ° (c = 0,508 in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-9-ergolen-8ßessigsäureazid kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einem Gemisch von 160 ml Dimethylformamid und 80 ml Acetonitril werden bei - 15 ° 13,6 ml (0,159 Mol) Oxalylchlorid gelöst in 20 ml Acetonitril zugetropft. Der gebildete Komplex wird noch 10 Minuten bei - 15 ° gerührt und dann mit 40 g (0,142 Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäure versetzt, die vorher in 250 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril aufgeschlämmt werden. Nach einer Stunde Rühren bei 0 ° wird eine Lösung von 35,2 g (0,54 Mol) Matriumazid gelöst in 144 ml Wasser zugegeben. Bei - 5 ° wird während 5 Minuten turbulent gerührt und dann auf 2 1 Methylenchlorid gegossen. Zu dieser Lösnng gibt man 800 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt gut durch. Uebliches Ausschütteln mit Methylenchlorid ergibt nach dessen Verdrängen am Wasserstrahlvakuum bei 30 ° und Trocknen am Hochvakuum das gewünschte Azid als hellen Schaum.

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Beispiel 2: 6-Methyl-8ß-(n-butyl-ureidomethyl)ergolen

9,1 g (29,6 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid werden in 300 ml Chloroform 15 Minuten verkocht, mit 2,95 ml (30 m Mol) n-Butylamin versetzt und während 30 Minuten rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Wasserstrahlvakuum verbleibt die rohe Base, die durch Kristallisation aus Aceton rein erhalten wird, Smp. 173 °.

Das aus Aethanol kristallisierte Hydrochlorid zeigt den Smp. 274 ° (Zers.), \a]^° = + 104 ° (c = 1,0 in Methanol).

Beispiel 3: 6-Methyl-8ß-(3-methyl-3-äthyl-ureidomethyl) ergolen

18,7 g (60,9 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid werden in 200 ml Chloroform gelöst und während 15 Minuten verkocht. Nach Zugabe von 7,1 g (120 m Mol) Methyläthylamin wird noch 35 Minuten rückflussiert. Die flüchtigen Bestandteile werden am Wasserstrahlvakuum entfernt und die erhaltene Rohbase aus Isopropanol kristallisiert, Smp. 98 - 99 ° (Zers.); Γα]^⁰ = + 57,9 ° (c = 1,061 in Methanol).

Beispiel 4; 6-Methyl-8ß-(3-diäthyl-ureidomethyl)ergolen

15 g (48,9 m Mol) 6-Methyl--9-ergolen-8ß-essigsäureazid in 200 ml Chloroform gelöst werden mit 10,1 ml (97,8 m Mol) Diäthylamin wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Die Rohbase kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 104 - 105 ° (Zers.); Γα]* = + 59,4 ° (c = 1,049 in Methanol)

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Beispiel 5; 6-Methyl-8ß-(1-pyrrolidino-carbamoy!methyl) ergolen

10,8 g (35,2 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid in 150 ml Chloroform gelöst werden mit 5,96 ml (70,4 m Mol) Pyrrolidin wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Kristallisation der Rohbase aus Isopropanol ergibt ein reines Produkt vom Smp. 241 - 242 ° (Zers.); + 59,5 ° (c = 1,154 in Methanol).

° (Zers); ^

Beispiel 6: 6-Methyl-8ß-(3-dimethylureidomethyl)ergolen

30,8 g (121,8 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden in 500 ml Pyridin gelöst und bei - 10 ° mit einer Lösung von 13,4 ml (146,1 m Mol) Dimethylcarbamoylchlorid in 90 ml Pyridin versetzt. Es wird 5 Minuten bei - 10 ° und 10 Minuten bei 20 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 750 ml Methylenchlorid / Methanol 4 : 1 und 250 ml 2N Soda versetzt und kräftig geschüttelt. Die übliche Extraktion mit Methylenchlorid / Aethanol 4 : 1 ergibt ein Rohprodukt, welches zur Reinigung an der 50-fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Das resultierende Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Smp. 190 - 191 ° (Zers.); Γα]^° = + 67,3 ° (c = 0,508 in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8ß-aminomethylergolen kann wie folgt hergestellt werden:

25 g (98,5 m Mol) Lysergol werden in 150 ml Pyridin und 250 ml Acetonitril suspendiert und mit einer Lösung von 22,6 ml (290 m Mol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Temperatur soll bei der Zugabe

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30 ^c nicht übersteigen. Nach 2 Stunden Rühren bei 25 ° wird auf - 20 ° gekühlt, mit 200 ml Methanol versetzt und anschliessend auf Wasser gegossen. Es wird mit 2 N Ammoniaklösung alkalisch gestellt und viermal mit 1 Liter Methylenchlcrid / Methanol 3 : 1 extrahiert. Die organischen Phasen v/erden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Entfärbung mit Aktivkohle und Kristallisation aus Methylenchlorid / Aethanol 2 : 1 ergibt ein kristallines Produkt mit uncharakteristischer Zersetzung bei 160 bis 175 °; \a-it ⁼ ^{+ 83}'⁶ ° ^{(c =} °'⁵ in Methanol / Methylenchlorid 1:1); Γα]* = + 60,1 ° (c = 1 in Dimethylformamid).

30 g (90 m Mol) 6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-ergolen werden bei 80 ° in 300 ml Hexamethyl-phosphorsäuretrisaraid gelöst und mit einer Lösung von 29,4 g (450 m Mol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 80 ° wird auf 25 ° gekühlt und unter starkem Rühren auf 4 1 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterkuchen in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst. Im Scheidetrichter wird vom vorhandenen Wasser abgetrennt und die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet. Mit Aktivkohle wird die Lösung entfärbt und anschliessend filtriert. Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen bei 30 ° am Vakuum kristallisiert watteartiges Azid aus, Smp. 191 - 193 ° (Zers.); [σ] = + 86,5 ° (c = 0,5 in Dimethylformamid).

19,8 g (71 m Mol) 6-Methyl-8ß-azidomethyl-ergolen werden in 340 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 °

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portionenweise mit einer Suspension von 160 g (710 m Mol) Zinnchlorid in 1065 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 25 ° wird filtriert. Das Filtrat und der Filterkuchen werden mit Methylenchlorid / Methanol 9 : 1 erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen zur Trockene ergibt einen leicht violetten Schaum, aus dem aus Essigester / Methanol / Methylenchlorid reines Produkt kristallisiert vom Smp. 232 - 234 ° (Zers., subl. HV), [a]p° = + 90, 5 ° (c= 0,503 in Methanol);

Beispiel 7; 6-Methyl-8ß-(ureidomethyl)ergolen

17,3 g (68,5 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 137 ml 1 N Salzsäure, 5,64 g (6*9,5 m Mol) Kaliumcyanat und 10 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden Rückflussieren werden nochmals 75 ml IN Salzsäure und 5 g Kaliumcyanat sowie 80 ml Wasser zugefügt. Die Reaktionslösung wird noch weitere 2 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid / Isopropanol 2 : 1 wie üblich extrahiert. Nach Verdrängen des Lösungsmittel verbleibt ein brauner Schaum, der durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid reines Produkt ergibt. Durch Kristallisation aus Aethanol er-

hält man die Titelverbindung vom Smp. 232 ° (Zers.), Γα] = + 75,8 ° (c = 1 in Methanol).

Beispiel 8; 6-Methyl-8ß-(3-methylureldomethyl)ergolen

13 g (51,7 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden in 650 ml Dioxan gelöst und mit 5,79 g (101 m Mol) Methylisocyanat versetzt. Nach 10 Minuten Kochen am Rückfluss wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Man erhält einen dunkelbraunen Schaum, der in 300 ml Aethanol gelöst

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und mit 59,2 ml 1 N Salzsäure versetzt wird. Das resultierende kristalline Produkt wird nochmals aus Aethanol kristallisiert, man erhält die Titelverbindung in Form des Hydrochloride vom Smp. 188 - 190 °, Γα] ^⁰ = + 116,9 ° (c = 1,02 in Methanol).

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Claims

100-3496 Patentansprüche:

1. Heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formel-, blatt), worin R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und ihre pharraakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R^ und R₂ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) auf das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat ein Amin der Formel III, worin R, und R₂ obige Bedeutung haben, einwirken lässt

oder

b) die Verbindung der Formel V mit einem eine entsprechende Stickstoffgruppierung enthaltenden ,reaktiven Kohlensäurederivat umsetzt

3. Verfahren nach Anspruch 2 a, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Chloroform verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 a, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Temperaturbereich von 50 - 80 ° arbeitet.

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5. Verfahren nach Anspruch 2 a_;, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Chloroform bei dessen Siedetemperatur vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 2 h, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlensäurederivat eine Verbindung der Formel VI a, worin R₁ und R~ obige Bedeutung haben, verwendet und diese in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit 6-Methyl-80-aminomethyl-ergolen (Formel V) umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 2 b und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei - 20 ° - + 30 ° vornimmt.

8. Verfahren nach Anspruch 2 b und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 2 b zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlensäurederivat eine Verbindung der Formel VI b, worin R obige Bedeutung hat, auf 6-Methyl~8ß-aminometnyl-ergol 'Formel V) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel einwirken lässt.

10. Verfahren nach Anspruch 2 b und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol oder Dioxan verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 2 b, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels vornimmt.

12. Verbindung der Formel V.

13. Verfahren zur Herstellung von 6-i'*ethyl-8ß~aminomethylercfolen (Formel V)₁ dadurch gekennzeichnet, dass man

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Lysergol (Formel VII) unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, mit Methansulfonsäurechlorid bei max. 30 ° zu der Verbindung der Formel VIII umsetzt, diese bei 70 bis 100 °, vorzugsweise 80 °, mit Alkaliazid in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch v/ie beispielsweise Gemische von Methanol, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid mit Wasser in die Azidoverbindung der Formel IX überführt, aus der durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel die Verbindung der Formel V erhalten wird.

14. 6-Methyl-8ß-(3-dimethylureidomethyl)ergolen und seine Säureadditionssalze.

15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen der Formel I, worin R, und R jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, oder deren Säureadditionssalzen.

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