DE2223681A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Patentanwälte
Dipl.-Ing. P. Wirth
Dipl.-Ing. P. Wirth
SANDOZ AG Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dipl. Ing. G. Dcnner.berg
BASEL Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel Case 100-3496
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen
der Formel I (siehe Formelblatt), worin R. und R2
jeweils Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I
und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) auf das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat ein Amin
der Formel III, worin R1 und R obige Bedeutung haben, einwirken
lässt
b) die Verbindung der Formel V mit einem eine entsprechende Stickstoffgruppierung enthaltenden,reaktiven Kohlensäurederivat
umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei dem Verfahren nach Methode a) können als aprotische Lösungsmittel beispielsweise Benzol, Chloroform oder Toluol
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verwendet werden; die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von 50 - 80 °, zweckmässig arbeitet man in Chloroform
bei dessen Siedetemperatur. Auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden 1-3 Mol einer Verbindung der Formel III
eingesetzt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass man das Säureazid der Formel II in Chloroform löst. Die Lösung wird
15 Minuten am Rückfluss gekocht, mit einer Verbindung der Formel III versetzt und noch ca. 30 Minuten auf Rückflusstemperatur
gehalten. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls
in Form ihrer Salze.
Das Säureazid der Formel II kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel IV wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch mit einem Alkaliazid in das Säureazid der Formel II übergeführt.
Vorzugsweise verwendet man das bei der Umsetzung der Säure der Formel IV mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel,
wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid, und einem
N-di (nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel IV.
Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel IV eingesetzt werden, wie z. B. das Säurechlorid-hydrochlorid,
das Ädditionsprodukt mit Carbodiimid
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oder gemischte Anhydride der Säure der Formel IV mit Schwefelsäure
oder Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates der Säure der Formel IV mit einem Alkaliazid wird bei - 25
bis + 10 ° vorgenommen; als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril
oder Dimethylformamid bzw. Gemische davon geeignet.
Vorzugsweise verfährt man dabei so, dass man zu dem Feaktionsprodukt
von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, die
in einem Gemisch von Acetonitril und Methylenchlorid aufgeschlämmte Säure der Formel IV bei - 15 ° zusetzt. Grundsätzlich
ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Das resultierende Gemisch wird
1 Stunde bei 0 ° gerührt und anschliessend mit wässriger Natriumazidlösung versetzt. Es wird auf - 5 ° abgekühlt und
5 Minuten turbulent gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Methylenchlorid gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gut durchgeschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird auf bekannte Weise weiterbehandelt.
Das so erhaltene Säureazid der Formel II kann . ohne weitere Reinigung verwendet v/erden.
Das Verfahren nach Methode b) wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man als Kohlensäurederivat eine Verbindung der
Formel VI a verwendet, worin R- und R2 obige Bedeutung haben,
und diese in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen (Formel V) umsetzt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Methode wird die Verbindung der Formel V in Pyridin gelöst und bei - 20 bis
- 10 ° mit einer Lösung einer Verbindung der Formel VI a in
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Pyridin versetzt. Es wird kurze Zeit bei - 10 ° und anschliessend
noch 10 Minuten bis 1 Stunde bei 20 - 30 ° gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird mit
Methylenchlorid / Methanol und Soda geschüttelt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid / Aethanol und Reinigung des
Rohproduktes durch Chromatographie und Kristallisation werden die Verbindungen der Formel I erhalten, gegebenenfalls
in Form ihrer Salze.
Zu Verbindungen der Formel I a, worin R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann
man auch gelangen, wenn man gemäss Methode b) als Kohlensäurederivat
eine Verbindung der Formel VI b, worin R_ obige Bedeutung besitzt, auf 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen einwirken
lässt. Dabei wird vorzugsweise so vorgegangen, dass man die Verbindung der Formel V bei Raumtemperatur in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Dioxan, mit einer Verbindung der Formel VI b versetzt. Man
verwendet auf 1 Mol der Verbindung der Formel V ca. 2 Mol einer Verbindung der Formel VI b. Die Isocyansäure wird
dabei in situ durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu einer wässrigen Lösung von Kaliumcyanat gewonnen.
Das resultierende Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 10 Minuten bis 4 Stunden am Rückfluss gekocht und nach üblicher
Weise aufgearbeitet. Die Verbindungen der Formel I a werden durch Chromatographie und / oder Kristallisation des
Rohproduktes rein erhalten, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8ß-aminomethylergolen
(Formel V) ist neu und kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
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Lysergol (Formel VII) wird unter Zusatz eines säurebindenden
Mittels, wie Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, suspendiert und mit einer
Lösung von Methansulfonsäurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, versetzt. Die
Temperatur soll dabei 30 ° nicht übersteigen. Man lässt 2 Stunden bei 25 ° ausreagieren, kühlt zur Aufarbeitung auf
- 20 ° ab, versetzt mit Methanol, giesst anschliessend auf Wasser und stellt die resultierende Lösung mit 2N Ammoniaklösung
alkalisch ein. Durch Weiterbehandlung der organischen Phasen nach üblicher Weise erhält man die Verbindung
der Formel VIII als kristallines Produkt.
Die Verbindung der Formel VIII wird anschliessend durch Umsetzung mit Alkaliazid in das Alkylazid der Formel IX übergeführt.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 70 bis 100 °, vorzugsweise bei 80 ° vorgenommen. Als Lösungsmittel
sind Gemische von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid
mit Wasser geeignet.
Das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel V wird erhalten,
indem man die Azidoverbindung der Formel IX in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise
mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumstannit bei
- 10 ° bis + 40 ° erfolgen; als Lösungsmittel verwendet man je nach Methode Aether, Tetrahydrofuran, Aethanol, Dioxan,
Dimethylformamid oder deren Gemische.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit
anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
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Die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere 6-Methyl-8ß~
(3-dimethylureidomethyl)ergolen, zeigen interessante pharmakologische
Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden.
Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch ausgeprägte antihypertensive Wirkung aus, wie an der wachen
hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 - 0,5 rag pro kg Körpergewicht
des Testtieres festgestellt wurde. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist dadurch angezeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art
der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer
täglichen Dosis von 0,01 - 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen
oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 - 200 mg. Für
orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 - 100 mg der Verbindung neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen
oder Verdünnungsmitteln.
Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale
oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben
v/ird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren
herstellbar.
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CH0-NH-C-N
-CH,
H-:
CH2-NH-C-N
/"* ΎΛ*
-CH,
I a
0
Il
CH-C-N
Il
CH-C-N
-CH,
II
H-N
H-N
III
CH2-COOH
-CH.
IV
H-
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-CH-
O R
Cl-C- N<^ λ VI a R3~N
^R2
VI b
CH2-OH
-CH.
VII
H-
VIII
IX
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10,91 g (35,6 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid
werden in 200 ml abs. Chloroform gelöst und während 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 3,5 g (77,8 m Mol)
Dimethylamin in 90 ml Chloroform wird zugegeben und noch weitere 35 Minuten rückflussiert. Nach dem Verdrängen des
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der braune Schaum in 400 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen
auf kleines Volumen ergibt ein kristallines Produkt, das nach nochmaliger Kristallisation aus Aceton bei 191 192
° (Zers., HV) schmilzt, Γα]£υ = + 67,3 ° (c = 0,508 in
Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-9-ergolen-8ßessigsäureazid
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einem Gemisch von 160 ml Dimethylformamid und 80 ml Acetonitril werden bei - 15 ° 13,6 ml (0,159 Mol) Oxalylchlorid
gelöst in 20 ml Acetonitril zugetropft. Der gebildete Komplex wird noch 10 Minuten bei - 15 ° gerührt und dann
mit 40 g (0,142 Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäure versetzt, die vorher in 250 ml Methylenchlorid und 40 ml
Acetonitril aufgeschlämmt werden. Nach einer Stunde Rühren
bei 0 ° wird eine Lösung von 35,2 g (0,54 Mol) Matriumazid
gelöst in 144 ml Wasser zugegeben. Bei - 5 ° wird während 5 Minuten turbulent gerührt und dann auf 2 1 Methylenchlorid
gegossen. Zu dieser Lösnng gibt man 800 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt gut durch. Uebliches
Ausschütteln mit Methylenchlorid ergibt nach dessen Verdrängen am Wasserstrahlvakuum bei 30 ° und Trocknen am Hochvakuum
das gewünschte Azid als hellen Schaum.
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9,1 g (29,6 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid
werden in 300 ml Chloroform 15 Minuten verkocht, mit 2,95 ml (30 m Mol) n-Butylamin versetzt und während 30 Minuten rückflussiert.
Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen
werden zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Wasserstrahlvakuum
verbleibt die rohe Base, die durch Kristallisation aus Aceton rein erhalten wird, Smp. 173 °.
Das aus Aethanol kristallisierte Hydrochlorid zeigt den Smp. 274 ° (Zers.), \a]^° = + 104 ° (c = 1,0 in Methanol).
Beispiel 3: 6-Methyl-8ß-(3-methyl-3-äthyl-ureidomethyl) ergolen
18,7 g (60,9 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid
werden in 200 ml Chloroform gelöst und während 15 Minuten verkocht. Nach Zugabe von 7,1 g (120 m Mol) Methyläthylamin
wird noch 35 Minuten rückflussiert. Die flüchtigen Bestandteile werden am Wasserstrahlvakuum entfernt und die erhaltene
Rohbase aus Isopropanol kristallisiert, Smp. 98 - 99 ° (Zers.); Γα]^0 = + 57,9 ° (c = 1,061 in Methanol).
15 g (48,9 m Mol) 6-Methyl--9-ergolen-8ß-essigsäureazid in 200 ml Chloroform gelöst werden mit 10,1 ml (97,8 m Mol)
Diäthylamin wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Die Rohbase kristallisiert aus Isopropanol, Smp.
104 - 105 ° (Zers.); Γα]* = + 59,4 ° (c = 1,049 in Methanol)
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Beispiel 5; 6-Methyl-8ß-(1-pyrrolidino-carbamoy!methyl)
ergolen
10,8 g (35,2 m Mol) 6-Methyl-9-ergolen-8ß-essigsäureazid in
150 ml Chloroform gelöst werden mit 5,96 ml (70,4 m Mol) Pyrrolidin wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Kristallisation der Rohbase aus Isopropanol ergibt ein reines Produkt vom Smp. 241 - 242 ° (Zers.);
+ 59,5 ° (c = 1,154 in Methanol).
° (Zers); ^
30,8 g (121,8 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden
in 500 ml Pyridin gelöst und bei - 10 ° mit einer Lösung von 13,4 ml (146,1 m Mol) Dimethylcarbamoylchlorid in 90 ml
Pyridin versetzt. Es wird 5 Minuten bei - 10 ° und 10 Minuten bei 20 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 750 ml
Methylenchlorid / Methanol 4 : 1 und 250 ml 2N Soda versetzt und kräftig geschüttelt. Die übliche Extraktion mit Methylenchlorid
/ Aethanol 4 : 1 ergibt ein Rohprodukt, welches zur Reinigung an der 50-fachen Menge Kieselgel chromatographiert
wird. Das resultierende Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Smp. 190 - 191 ° (Zers.); Γα]^° = + 67,3 ° (c = 0,508 in
Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8ß-aminomethylergolen
kann wie folgt hergestellt werden:
25 g (98,5 m Mol) Lysergol werden in 150 ml Pyridin und 250 ml Acetonitril suspendiert und mit einer Lösung von
22,6 ml (290 m Mol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Temperatur soll bei der Zugabe
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30 c nicht übersteigen. Nach 2 Stunden Rühren bei 25 °
wird auf - 20 ° gekühlt, mit 200 ml Methanol versetzt und anschliessend auf Wasser gegossen. Es wird mit 2 N
Ammoniaklösung alkalisch gestellt und viermal mit 1 Liter
Methylenchlcrid / Methanol 3 : 1 extrahiert. Die organischen
Phasen v/erden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur
Trockene eingedampft. Entfärbung mit Aktivkohle und Kristallisation aus Methylenchlorid / Aethanol 2 : 1 ergibt
ein kristallines Produkt mit uncharakteristischer Zersetzung bei 160 bis 175 °; \a-it = + 83'6 ° (c = °'5
in Methanol / Methylenchlorid 1:1); Γα]* = + 60,1 °
(c = 1 in Dimethylformamid).
30 g (90 m Mol) 6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-ergolen werden
bei 80 ° in 300 ml Hexamethyl-phosphorsäuretrisaraid gelöst und mit einer Lösung von 29,4 g (450 m Mol) Natriumazid
in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 80 ° wird auf 25 ° gekühlt und unter starkem Rühren
auf 4 1 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterkuchen in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst.
Im Scheidetrichter wird vom vorhandenen Wasser abgetrennt
und die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet. Mit Aktivkohle wird die Lösung entfärbt und anschliessend
filtriert. Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen bei 30 ° am Vakuum kristallisiert watteartiges
Azid aus, Smp. 191 - 193 ° (Zers.); [σ] = + 86,5 ° (c = 0,5 in Dimethylformamid).
19,8 g (71 m Mol) 6-Methyl-8ß-azidomethyl-ergolen werden
in 340 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 °
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portionenweise mit einer Suspension von 160 g (710 m Mol) Zinnchlorid in 1065 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach
2 Stunden Rühren bei 25 ° wird filtriert. Das Filtrat und der Filterkuchen werden mit Methylenchlorid / Methanol
9 : 1 erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen zur Trockene ergibt einen leicht violetten Schaum, aus dem
aus Essigester / Methanol / Methylenchlorid reines Produkt kristallisiert vom Smp. 232 - 234 ° (Zers., subl. HV),
[a]p° = + 90, 5 ° (c= 0,503 in Methanol);
17,3 g (68,5 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden in
250 ml Methanol gelöst, mit 137 ml 1 N Salzsäure, 5,64 g (6*9,5 m Mol) Kaliumcyanat und 10 ml Wasser versetzt. Nach
2 Stunden Rückflussieren werden nochmals 75 ml IN Salzsäure
und 5 g Kaliumcyanat sowie 80 ml Wasser zugefügt. Die Reaktionslösung wird noch weitere 2 Stunden auf Rückflusstemperatur
gehalten, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid / Isopropanol 2 : 1 wie üblich extrahiert. Nach Verdrängen
des Lösungsmittel verbleibt ein brauner Schaum, der durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid
reines Produkt ergibt. Durch Kristallisation aus Aethanol er-
hält man die Titelverbindung vom Smp. 232 ° (Zers.), Γα] =
+ 75,8 ° (c = 1 in Methanol).
Beispiel 8; 6-Methyl-8ß-(3-methylureldomethyl)ergolen
13 g (51,7 m Mol) 6-Methyl-8ß-aminomethyl-ergolen werden in 650 ml Dioxan gelöst und mit 5,79 g (101 m Mol) Methylisocyanat
versetzt. Nach 10 Minuten Kochen am Rückfluss wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Man erhält
einen dunkelbraunen Schaum, der in 300 ml Aethanol gelöst
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und mit 59,2 ml 1 N Salzsäure versetzt wird. Das resultierende
kristalline Produkt wird nochmals aus Aethanol kristallisiert, man erhält die Titelverbindung in Form des Hydrochloride
vom Smp. 188 - 190 °, Γα] ^0 = + 116,9 ° (c = 1,02
in Methanol).
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Claims (15)
1. Heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formel-, blatt), worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen
bilden, und ihre pharraakologisch verträglichen Salze mit
Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R^ und
R2 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer
Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) auf das Säureazid der Formel II in einem aprotischen
Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat ein Amin der Formel III, worin R, und R2 obige Bedeutung
haben, einwirken lässt
oder
b) die Verbindung der Formel V mit einem eine entsprechende Stickstoffgruppierung enthaltenden ,reaktiven Kohlensäurederivat
umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2 a, dadurch gekennzeichnet, dass
man als aprotisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Chloroform verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 a, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Temperaturbereich von 50 - 80 ° arbeitet.
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ι ß P 1
/- ί. C -^ '-.J O ι
J/: 0-3 496
5. Verfahren nach Anspruch 2 a;, dadurch gekennzeichnet, dass
man die Reaktion in Chloroform bei dessen Siedetemperatur vornimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 2 h, dadurch gekennzeichnet, dass
man als Kohlensäurederivat eine Verbindung der Formel VI a, worin R1 und R~ obige Bedeutung haben, verwendet und diese
in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit 6-Methyl-80-aminomethyl-ergolen
(Formel V) umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 2 b und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei - 20 ° - + 30 ° vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 2 b und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 2 b zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlensäurederivat eine Verbindung
der Formel VI b, worin R obige Bedeutung hat, auf 6-Methyl~8ß-aminometnyl-ergol
'Formel V) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel einwirken lässt.
10. Verfahren nach Anspruch 2 b und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol oder Dioxan verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 2 b, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels vornimmt.
12. Verbindung der Formel V.
13. Verfahren zur Herstellung von 6-i'*ethyl-8ß~aminomethylercfolen
(Formel V)1 dadurch gekennzeichnet, dass man
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Lysergol (Formel VII) unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise Acetonitril, mit Methansulfonsäurechlorid bei max. 30 ° zu der Verbindung der Formel VIII
umsetzt, diese bei 70 bis 100 °, vorzugsweise 80 °, mit
Alkaliazid in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch v/ie beispielsweise Gemische von Methanol, Dimethylformamid
oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid mit Wasser in die Azidoverbindung der Formel IX überführt, aus der durch
Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel die Verbindung der Formel V erhalten wird.
14. 6-Methyl-8ß-(3-dimethylureidomethyl)ergolen und seine
Säureadditionssalze.
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen der Formel I, worin R,
und R jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine
Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, oder deren Säureadditionssalzen.
SANDOZ AG
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CH1826271A CH564556A5 (en) | 1971-12-15 | 1971-12-15 | Antihypertensive substd ergoline derivs - prepd converting an acid azide to the isocyanate and reacting with amine |
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Publication Number | Publication Date |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982002892A1 (en) * | 1981-02-24 | 1982-09-02 | Ag Sandoz | New ergoline derivatives,preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof |
WO2000004018A1 (de) * | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Cybio Screening Gmbh | Ergolinamin-derivate mit blutdrucksenkender wirkung |
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