CH507894A - Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost-14-en-säure-methylester und dessen Homologen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost-14-en-säure-methylester und dessen HomologenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost-14-en-säure-methylester und dessen Homologen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost14-en-säure-methylester und dessen Homologen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können dazu verwendet werden, um 9,15-Dihydroxyprost-13-ensäure, auch 11-Desoxyprostaglandin genannt, herzustellen, eine Verbindung, die hochwertige pharmakologi- sche Eigenschaften besizt und insbesondere als hypotonisches und antihypertonisches Mittel brauchbar ist. Die erfindunggsgemäss herstelbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf EMI1.1 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 mit einem #-Alkin mit 4 bis 9 C-Atomen in Gegenwart einer Lewis-Säure kondensiert. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel II können dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel EMI1.3 herzustellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel, gelöst in Methanol, behandeit, anschliessend Wasser zufügt, wodurch man einen Enoläther der Formel EMI1.4 erhält, den man durch Behandein mit einem Alkaliborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, das mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, reduziert, wobei die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogruppen reduziert werden, und durch anschliessendes Ansäuern, zwecks Hydrolysieren der Enoläthergruppe in Stellung 15, und gleichzeitige Wasserabspaltung in ein ungesättigtes Keton der Formel EMI1.5 überfübrt, das man mit einem Alkalimetallborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanoi, behandelt. Das bekannte 1 1-Desoxyprostaglandin und seine Homologen können durch die nachfolgend aufgeführte Formel, in der n eine ganze Zahi von 1 bis 6 ist, wiedergegeben werden, wöbel für 11-Desoxyprostaglandin selbst n = 4 ist. EMI2.1 In dem US-Patent Nr. 3 432 541 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxyprostaglandin beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, in dem nicht nur die hydroxylierte Seitenkette von 11-Desoxyprostaglandin in einer bemerkenswert vereinfachten bzw, mehr wirtschaftlichen Weise als durch das Verfahren in der früher eingereichten Anmeldung entwickelt wird, sondern auch ein einfaches Verfahren zur Herstellung von niederen und höheren Homologen. Insbesondere wird als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren die Verbindung 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid, bevorzugt verwendet, deren Herstellung in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 3 432541 beschrieben ist. Gemäss dem darin beschriebenen Verfahren kann diese Verbindung durch Kondensation der bekannten Verbindung 7-Bromheptansäureäthylester mit dem gleichfalls bekannten Kaliumsalz von Atlhylcyclopentanoncarbon- säure erhalten werden, indem eine Mischung der beiden bekannten Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen behandelt wind, wobei man 2-(6-Ca rbäthoxyhexyl)-cyclopentan- 1 -on-2 carbonsäureäthylester erhält. Die letzere Verbindung wird gewöhnlich in Chloroformlösung mit elementarem Brom behandelt, wobei 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-5-bromcyclopentan-1-on 2-carbonsäureäthytester entsteht; diese Verbindung wird in der Regel nunmehr mit ein er Mineralsäure behandelt, vorzugsweise 20 prozentiger Schwefelsäure, wobei man zum 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on gelangt. Die so erhaltene Verbindung kann man mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines Alkalimetalcarbonats und eines niederen Alkanols, vorzugsweise Na triumcarbonat und Methanol behandeln, und erhält 2-(6-Carboxyhexyl)-3-cyanocyclopentan-1-on; diese Verbindung wird im allgemeinen hydrolysiert, indem man mit einem Alkalimetalihydroxyd, vorzugsweise Natriomhydroxyd, behandelt, wodruch 2-(6-Carboxyhexyl)-3-carboxylcyclopentan-1-on entsteht. Die Verbindung wird vorrzugsweise mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure verestert, wobei man 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäure erhält, die durch Behandlunlg mit einem Säurechlorid, wie beispielsweise Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid übergeführt werden kann, wodurch das gewünschte Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich 2-(-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid, erhalten wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das zuletzt genannte Säurechlorid (I) mit einem endständigen Alkin, das 4 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Heptin-1, unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Aluminiumchlorid, kondensiert, um das Chlorvinylketon (II, n = 4), den 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester, herzustellen. Wenn die zuletzt genannte Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Alkoholat in Methanol, vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Natriummethoxyd, umgesetzt, und die Estergruppe anschliessend durch Zusatz von Wasser hydrolysiert wird, so sezt sich diese Verbindung zu dem entsprechenden Enoläther (III, n = 4) der 9,13-Dioxo 15-methoxyprost-14-en-säure um. Die freie Säure der Formel III, nämlich 9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure (III, n 0 4), kann dann mit einem ALkalimetallborhy drid, vorzugsweise Natriumborhydrid, in Lösung in einem niederen Alkanol, der mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, vorzugsweise Isopropanol, reduziert werden, damit die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogruppen reduziert werden. wobei durch Ansäuern während der Aufarbeitung und gleichzeitige Wasserabspaltung die in der Stellung 15 befindliche Enoläther- gruppe anschliessend hydrolysiert wird und man das ungesättigte Keton (IV, n = 4), die 9-Hydroxy-15-oxy prost- 1 3-en-säure, erhält. Wenn die zuletzt genannte Verbindung der Formel IV (n = 4) mit einem Alkalimetallborhydrid in Lösung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Natrium- borhydrid in Isopropanol, behandelt wird, kann man die gewünschte Dihydroxysäure der Formel V (n = 4), nämlich die 9,15-Dihydroxy-prost-13-en-säure erhalten. Die oben erwähnte Aufeinanderfolge von Reaktionsschritten kann auf einer bemerkenswert breiten Basis modifiziert werden. wobei das in der ersten Stufe bevorzugt verwendete Heptin-l durch niedere oder höhere Homologe ersetzt werden kann. Somit erhält man unter Verwendung von Butin-1, Pentin-l, Hexin-l, Octin-1 oder Nonin-1 anstelle von Heptin-1 die entsprechenden Verbindungen der Formein II bis VII in denen n die ganzen Zahlen 1, 2. 3, 5 und 6 bedeuten. EMI3.1 Beispiel 1 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en säuremethylester (II, n = 4) Zu einer gut gerührten Lösung von 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid (I, 2,3, g) und Heptin-1 (1,18 g) in troknem Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wird während zwei Stunden in kleinen Anteilen Aluminiumchlorid (4,63 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht weitergerührt, Eis zugefügt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getroknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert und die Hauptverbindung mit einem Gemisch von Hexan und Äther (95 :5) eluiert. Durch IR-Messungen wurden Absorptionsbanden bei 1730 cm-1 (Cyclopentanon und Carbometh oxy) 1680 cm-1 und 1595 cm-1 (Chlorvinylketon) und durch N.M.R-Messungen Anzeigen bei 6,43 (Vinylproton), # 3,54 (Methoxyl des Esters), und # 0,86 (endständige Methylgroppe) germessen. In der gleichen Weise wurden unter Verwendung von Butin-1, Pentin-l, Hexin-l, Octin-l oder Nonin-l anstelle von Heptin-l die Verbindungen 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor pentenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIa), 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor hexeanyl-2)-cyclopenbanon-l (IIb), 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3 -(1 -oxo-3-chlor iheptenyl-2)-cyclopontanon-1 (IIc), 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor nonenyl-2)-cyclopentanon-1 (IId) und 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor decenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIe), erhalten Beispiel 2 9,13-Dioxo-15-methoxpyprost-14-en-säure (III, n = 4) Zu einer Lösung in wasserfreiem Methanol (112 ml) von 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester, der wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten warde, (II, n = 4, 4,46 g) wird eine Lösung von Natrimhy droxyd (15,° in Methanol, 7,66 ml) zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Anschliessend werden Wasser (2 bis 3 mi) zugesetzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck während einer Zeit von 20 Minuten auf einem Dampf- bad entfernt. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt, die wässrige Schich angesäuert, mit Äther extrahlert und mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Silikagel (125 g) chromatographiert. Eluierung mit 10 und 20 % Äther-Benzol ergibt die Hauptverbindung (III, n = 4), die durch die IR-Absorptionsbanden bei 1740 cm-1, (Cyclopentanon), 1705 cm-1 (carbonsäure), und 1675 cm-1 und 1575 cm-1 (Enoläther eines ss-Diketons) sowie durch eine UV-Absorptionsbande bei 264 m (# 10 000) identifiziert wurde. In der gleichen Weise wurden, jedoch unter Verwendung der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (IIa bis IIe ais Ausgangssubstanzen), die Verbindungen 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxypentenyl 2)-cyclopentanon-1 (IIIa), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxyhenxenyl 2)-cyclopentanon-1 (IIIb), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxy heptenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIIc), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxynonenyl 2)-cyclopentanon-1 (IIId) und 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-Oxo-3-methoxy decenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIIe) erhalten. Beispiel 3 9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en-säure (IV, n = 4) Zu einer Lösung von nach Beispiel 2 erhaltener 9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure (III, n = 4, 0,527 g) in Isopropylalkohol (41,0 ml) wird Natriumborhydrid (0,492 g) zugefügt und die Mischung zxvei Stunden unter Rückflussberdingungen behanelt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Äther, wäscht zuerst mit Wasser, das Essigsäure (0,5 ml) enthält, dann mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Der anfallende Rückstand wird in Benzol über Silikagel (15 g) chromatographiert. Durch Dünnschichtchromatographie erhäft man nach Eluierung mit 20 und 30 % Äther-Benzol die homogene Hauptverbindung (IV, n = 4), die durch IR-Absorptionsbanden bei 1703 cm-1 (Säurecarbonyl), 1668 cm-1 (ungesättigtes Keton) und 1620 cm-1 (Dop pelbindung) sowie durch eine UV-Absorptionsbande bei 232 m, 9,400) und durch N. M. R. bei # 3,95 (Carbinolproton), # 6,0 und # 6,5 (Vinlykerne), und # 0,87 (endständige Methylgruppe) gekennzeichnet ist. Unter Verwendung der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindungen IIIa bis IIIe ls Ausgangsmaterial wurden in der selben Weise Die Verbindungen 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxopentenyl-1) cyclopentanol-1 (IVa), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxohexenyl-1) cyclopentanol-1 (IVb), 2- (6-Carboxyhexyl)-3 -(3-oxoheptenyl-1 )- cyclopentanol 1 (IVc), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxononenyl-1) cyclopentanol-1 (IVd) und 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxodecenyl-1) cyclopentanol-1 (IVe) erhalten. Beispiel 4 9, 1 5-Dihydroxyprost-1 3-en-säure (V, n = 4) Zu einer Lösung von 9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en-säure (IV, n = 4, 0,44 g) in Isopropylalkohol (2,5 ml) wird Natriumborhydrid (0,019 g) zugesetzt, und die Mischung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, säuert dann die wässrige Schicht mit 3 % iger Salzsäure an und extrahiert nochmals mit Äther. Der Ätherauszug wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei die Hauptverbindung (V, n = 4) an- fällt, die m jeder Beziehung mit derselben Verbindung identisch ist, die nach dem Verfahren in dem oben erwähnten USA-Patenlt Nr. 3 432 541 hergestellt nvurde. Unter Verwendung entsprechen der Verbindungen (nach Beispiel 3 erhaltene Verbindungen IVa bis IVe) als Ausgangsmaterial worden in derselben Weise die Verbindungen 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxypentenyl-1) cyclopentanol 1 (Va), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyhexenyl-1) cyclopentanol-1 (Vb), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyheptenyl-1) cyclopentanol-1 (Vc), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxynonenyl-1) cyclopentanol-1 (Vd), 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxydecenyl-1) cyclopentanol-1 (Ve) erhalten. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15- chlorprost-14-en-säure-methylster und dessen Homologen der Formel EMI4.1 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einem w-Alkin mit 4 bis 9 C-Atomen in Gegen wart einer Lewis-Säure kondensiert.
Claims (1)
- UNTERANSPRUCH1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Heptin-1 zu 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethyl ester kondensiert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstel lung von Verbindungen der Formel EMI5.1 dadruch gekeEnnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel, gelöst in Methanol behandelt, anschliessend Wasser zufügt, wo durch man einen Enoläther der Formel EMI5.2 erhält, faden man durch Behandeln mit einem Alkali metallllborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, das mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, reduziert,wobei die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogrup pen reduziert werden, und durch anschliessendes Ansäuern, zwecks Hydrolysieren der Enoläthergruppe in Stellung 15, und gleichzeitige Wasserabspaltung in ein ungesättigtes Keton der Formel EMI5.3 überführt, das man mit einem Alkalimettalborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, behandelt.UNTERANSPRÜCHE 2. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekenntzeichnet, dass man als allkalische Mittel Alkalimetallhydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxid, oder Allkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethoxid, verwendet.3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkanol mit mehr als einem Kohlenstoffatom Isopropanol ist.4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester mit einem Alklimetallhydroxyd oder -alkoholat in Meethanol: und anschliessender Zugabe von Wasser in 9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure überführt, diese Verbindung mit einem Alkallimetall- borhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, der mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, reduziert, um die Ketogruppen in Iden Stellungen 9 und 13 zu reduzieren, und anschliessend durch Ansäuern die Enoläthergruppe in Stellung 15 hydrolysiert und gleichzeitig Wasser abspaltet,wodurch man 9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en- säure erhält, die man mit einem Alkalimetallborhy- drid, gelöst in einem niederen Alkanol, behandelt.5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3 -l(3-hydroxypentenyl- 1) cyclopentanol-l herstellt.6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyhexenyl-1) cyclopenbanol-l herstellt.7. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyheptenyl-1) cyclopentanol-1 herstellt.8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxynonenyl-1) cyclopentanol-1 herstellt.9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxydecenyl-1) cyclopentanol-l herstellt.
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