CH505848A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-OxadiazolenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazolen
Es ist bekannt, (siehe deutsche Patentschrift Nr.
1 097 998) dass gewisse 3-Aryl- und 5-Amino-alkylsubstituierte-1,2,4-oxadiazole therapeutisch wertvolle Verbindungen sind.
Es wurde gefunden, dass die 1,2,4-Oxadiazole der Formel
EMI1.1
bzw. deren Salze, worin Rl und R2 Wasserstoff oder
Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stick stoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, welcher gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten und/oder substituiert sein kann und worin n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet, wertvolle Verbindungen sind, die in der Pharmazie als Spasmolytika, Lokalanästhetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antipyretika, als hustenstillende Mittel bzw. ald den Kreislauf beeinflussende Mittel verwendet werden können.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate:
3 -(ss,ss-Diphenyl-äthyl)-5-(ss-piperidino äthyl)-l ,2,4-oxadiazol-3¯(ss,ss-äthyl)-1 ,2,4-oxadiazol
3-(ss,ss-Diphellyl-äthyl)-5-(y-piperidino- propyl)-1,2,4-oxadiazol
3 -(ss,ss-Diphenyl-äthyl)-5-(y-morpholino- propyl)-1,2,4-oxadiazol
3-(ss,p-Diphenyl-äthyl)-5-piperidino- methyl- 1,2,4-oxadiazol.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel RlR2NH III und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt oder die Basen auf ihren Salzen freisetzt.
Als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der
Formel II können vorteilhaft die Halogenide oder Sul phonyloxyderivate verwendet werden. Die Chloride haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Als
Amin der Formel III kann man vorteilhaft Piperidin,
Pyrrolidon, Morpholin, N-methyl-piperazin oder
Diäthylamin verwenden.
Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird der Überschuss des Amins der Formel III als Säurebindemittel verwendet. In diesem Falle werden mindestens 2 Mole, vorteilhaft 2-5 Mole des Amins auf 1 Mol der Verbindung der Formel II eingesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol, Xylol) halogenierte Kohlenwasserstoffe (Tetrachlor äthan, Chlorbenzol) Dimethylformamid, Dimethylsulpho xid, oder Äther mit höherem Siedepunkt (z. B. Dibutyl äther) zur Anwendung gelangen. Die Umsetzung wird vorteilhaft über 700 C, vorteilhaft zwischen 70 und 150"C durchgeführt.
Man kann besonders vorteilhaft in einem Temperaturbereich von 80-1.200 C arbeiten.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise durch Acylieren der entsprechenden Amidoxime hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch allgemein durch Destillation, Kristallisation oder Salzbildung gewonnen werden. Dementsprechend können die freien Basen der Formel I in ihre Salze überführt werden. Zur Salzbildung sind sowohl Mineralsäuren, (z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure) und organische Säuren (z. B. Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure) geeignet. Die Basen können aus den Salzen freigesetzt werden. Für die Herstellung von biologisch verträglichen Endprodukten kann auch ein Salz in ein anderes überführt werden.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze können in der Pharmazie in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen.
Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Dragees, Suppositorien) oder flüssiger Form (z. B.
Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Suspensionen) vorliegen. Die Präparate können inerte, organische oder anorganische Träger (z. B. Wasser, Stärke, Talk, Magnesiumstearat) und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Von den Verbindungen der Formel I kann z. B. für medizinischen Gebrauch das 3 -(ss,ss-Diphenyl-äthyl)-5(-(ss- piperidino-äthyl)-l,2,4-Oxadiazol bzw. dessen Hydrochlorid in Tabletten, die 100 mg Dosen enthalten z. B. als hustenmildernde Mittel, bzw.
Spasmolytikum verwendet werden.
Beipsiel 1
9,90 g 3-(beta,beta-Dipìhenyl-äthyl)- 5-(gamma-chlorpropyl)-1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol gelöst und mit 8,90 ml Piperidin versetzt. Nach 11-stündigem Kochen unter Rückfluss wird das ausgeschiedene Piperidinhydrochlorid filtriert. Nach Einengen des Filtrates werden 11,20 g rohes 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5 (gamma-piperidino-propyl)-1 ,2,4-oxadiazol erhalten. In einer Alkohol-22ithylacetat-Lösung kann das saure Maleat (7,84 g) hergestellt werden.
F: 146-147 C. Analyse: C 01o 68,62; HO/o 6,81 (Ber.: C 0/o 68,41; H o/o 6,77).
Beispiel 2
9,90 g 3 -(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5- (gamma-chlorpropyl)-1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol mit 7,9 ml Morpholin 11 Stunden lang gekocht, worauf filtriert, mit Wasser extrahiert, und die Toluol-Lösung eingeengt wird. 9,95 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gamma- morpholinopropyl)-1,2,4-oxadiazol werden erhalten, dessen Hydrogenmaleat in einem Ather-Alkoholgemisch abgeschieden werden kann. F: 153 C. Analyse: N o/o 8,84; (Ber.: N o/o 8,51).
Beispiel 3
8,97 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl) 5-Chlormethyl-1,2,4-oxadiazol, 6 ml Piperidin und 20 ml Toluol werden 7 Stunden er wännt. Das ausgeschiedene Piperidin-hydro-chlorid wird nach Zugabe von 20 ml Wasser gelöst, das Toluol abdestilliert und der Rest mit salzsaurem abs. Äthanol versetzt. Die beim Ansäuren ausgeschiedene Substanz wird filtriert. Man erhält 9,25 g 3 -(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-4-piperidino methyl-1 ,2,4-oxadiazol-hydrochlorid.
F: 187-189 C. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolen der Formel EMI2.1 bzw. deren Salzen, worin Rt und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, welcher weitere Heteroatome enthalten und/oder substituiertsein kann und worin n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.2 mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel RIR2NH III umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester die Halogenide oder die Sulfonyoxyderivate der Verbindungen der Formel II verwendet.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chloride der Verbindungen der Formel II verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel III Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, N-Methyl-piperazin oder Diäthylamin verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Salze überführt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI000437 | 1963-03-22 | ||
| HUCI000438 | 1963-03-29 | ||
| CH634568A CH490409A (de) | 1963-03-22 | 1963-11-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH505848A true CH505848A (de) | 1971-04-15 |
Family
ID=27175470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1737269A CH505848A (de) | 1963-03-22 | 1963-11-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH505848A (de) |
-
1963
- 1963-11-28 CH CH1737269A patent/CH505848A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |