Procédé de préparation d'acides phénylalcanoïques thérapeutiquement actifs
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés thérapeutiquement actifs, de formule:
EMI1.1
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle de Ci à CI éventuellement halogéné, alcoxy de C1 à Cl, alcoylthio de Ct à C4 nitro ou cyano;
R2 représente de l'hydrogène ou du fluor dans les positions 2', 3', 5' ou 6'; R3 représente de l'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alcoyles de C1 à C4 éventuellement halogénés, alcoxy de Ct à C4, alcoylthio de Ct à C4, nitro ou cyano; et R5 représente un radical alcoyle de Ct à C; avec la restriction qu'au moins l'un de R1, R2 et R3 n'est pas de l'hydrogène.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle R4 est un radical alcoyle de Cl à Ct avec du carbonate de diéthyle et de l'éthylate de sodium, on fait réagir le dérivé sodé du biphénylylmalonate résultant avec un composé halogéné de formule Hal R5 on hydrolyse le produit et on chauffe finalement l'acide malonique pour le décarboxyler en un acide de formule T.
L'acide ainsi obtenu peut ensuite être:
1) soit neutralisé avec une base inorganique ou organique non toxique pour être transformée en un sel;
2) soit utilisé pour la préparation d'esters avec des alcanols de C1 à C4.
Pour exécuter le procédé selon l'invention, on peut utiliser l'ester éthylique de l'acide biphénylacétique. La préparation de l'ester malonique est de préférence réalisée à environ 100o C, I'éthanol et l'excès de carbonate d'éthyle étant chassés par distillation à la fin de la réaction. On peut obtenir l'ester malonique libre en ajoutant un acide aqueux, par exemple de l'acide acétique. On peut ensuite dissoudre l'ester malonique dans de l'éthanol pour la préparation du dérivé sodé à l'aide d'éthylate de sodium et l'alcoylation subséquente. On hydrolyse l'ester malonique alcoylé, de préférence au moyen d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux. Le sel de sodium se sépare et on en tire l'acide libre par acidification, de préférence au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
La décarboxylation de l'acide libre peut être effectuée par chauffage à environ 2000 C.
Pour obtenir le sel de l'acide avec une base organique ou inorganique, on neutralise l'acide avec un poids équivalent de la base organique ou inorganique désirée, de manière connue.
Les composés suivants sont représentatifs des composés de formule générale ci-dessus: acide 2- (4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique, acide 2-(4'-chloro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(4'-éthoxy-4-biphénylyl)-propionique, acide 2- (2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2,2',6,6'-tétrafluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide ( + )-2- (2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide (-)-2- < 2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2'-bromo-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2-bromo-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2,2'-dibromo-4-biphénylyl)-propionique.
Les composés de formule générale I ont des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques et/ou antipyrétiques. Ces propriétés varient d'un composé à l'autre en fonction de la position et de la nature des substituants, mais sont de l'ordre d'au moins 100 fois l'activité de l'aspirine dans les composés préférés. En outre, certains de ces composés inhibent le bronchiospasme induit par la bradyquinine chez le cobaye. La plus forte activité a été constatée dans les composés de formule:
EMI2.1
dans laquelle Rt, R et R5 sont tels que définis ci-dessus.
I1 est entendu que les composés préparés conformément au procédé selon l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères optiquement actifs. Ces isomères peuvent être préparés de manière connue.
Les composés de formule générale l se sont avérés supérieurs à l'acide acétylsalicylique, cette supériorité se traduisant par un ou plusieurs des avantages suivants:
(a) ils sont moins toxiques,
(b) ils ont un indice thérapeutique supérieur,
(c) ils sont plus stables en présence de vapeur d'eau,
(d) ils sont plus solubles dans l'eau.
L'activité thérapeutique des composés de formule générale I a été mesurée sur diverses espèces d'animaux.
Par exemple, l'activité anti-inflammatoire a été déterminée par l'épreuve décrite par Adams et Cobb, Nature 1958, 181, 773. L'activité des composés essayés contre l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette sur la peau épilée de cobaye est comparée à celle de l'aspirine.
L'activité analgésique de ces composés. a été déterminée sur le rat, à l'aide d'une variante de la technique décrite par Randall et Selitto, Arch. int. Parmacodyn., 1957, 111, 409. Cette technique consiste à comparer l'effet analgésique des substances médicamenteuses à celle de l'aspirine en déterminant l'élévation du seuil de la douleur lorsqu'une pression est appliquée sur le pied enflammé.
L'effet antipyrétique a été déterminé sur des rats dans lesquels la température avait été élevée par une injection sous-cutanée d'une suspension de levure. On a comparé les composés essayés avec des doses progressives d'aspirine.
La toxicité aiguë des composés de formule générale I a été étudiée sur la souris, et dans certains cas sur le rat.
L'indice thérapeutique de ces composés se compare généralement très favorablement à celui de l'aspirine.
Exemple
A - Préparation d'une matière de départ:
On traite 14,5 g de chlorure d'aluminium dans 60 ml de nitro-benzène avec 9 mi de chlorure d'acétyle et 17,69 g de 4-chloro-biphényle en agitant à 100 C. Après 5h, on décompose le mélange avec de la glace et de l'acide chlorhydrique. On entraîne le nitro-benzène à la vapeur d'eau et on recueille le résidu cristallin, on le lave et on le recristallise dans de l'éthanol, obtenant ainsi le 4-acétyl-4'-chloroXbiphényIe, p. f. 96-1030 C.
On chauffe à reflux un mélange de 17,87 g de cette cétone, de 4 g de soufre et de 23 mi de morpholine pendant 7 h, on dilue le mélange avec 25 ml d'éthanol et on recueille le thiomorpholide qui s'est séparé et le lave avec 50ml d'éthanol. On l'hydrolyse par chauffage à reflux avec 140 mi d'éthanol à 7O0/o et une solution d'hydroxyde de sodium à 50 O/o pendant 8 h. On distille l'alcool, on dilue le résidu avec de l'eau chaude, on le traite au charbon de bois, on le filtre et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le solide qui s'est séparé, on le lave et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi l'acide 4'-chloro-4-biphénylylacétique, p. f. 158-1610 C.
(Trouvé: C 68,15; H 3,95.
CllHllClO2 exige C 68,1 ; H 4,5 0/o.)
On chauffe à reflux 180g d'acide 4'-chloro-4-biphénylyl-acétique avec 500 ml d'éthanol et 50 ml d'acide sulfurique concentré jusqu'au lendemain. On distille l'alcool et on dilue le résidu avec de l'eau. On recueille l'ester qui s'est séparé et on le recristallise dans de l'éther de pétrole (p. éb. 40-600 C), obtenant ainsi le 4'-chloro-4-biphénylylacétate d'éthyle, p. f. 650 C.
(Trouvé: C 69,8; H 5,7; C1 12,9.
ClejHl5ClO2 exige C 69,9; H 5,5; C1 12,9 0/o.)
B - Mise en oeuvre du procédé:
On ajoute, à 1000 C et en agitant, une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de 12,9 g de sodium) dans 325 ml d'éthanol à une solution de 123 g de 4'chloro-4-biphénylyl-acétate d'éthyle dans 710 ml de carbonate de diéthyle. On distille le mélange jusqu'à ce que la température en tête de la colonne atteigne 1240 C et on refroidit le résidu à 00 C jusqu'au lendemain.
On le traite avec 62 ml d'acide acétique glacial dans 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'éther, on lave les extraits éthérés avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, et on les sèche. On évapore l'éther et on distille le résidu, obtenant ainsi une huile qui se solidifie par refroidissement dans un mélange d'anhydride carbonique solide et d'acétone. On le recristallise dans de l'éther de pétrole (p. éb. 40-600 C), obtenant ainsi le 4'-chloro-4-biphénylylmalonate d'éthyle, p. f. 47-490 C.
(Trouvé: C 65,5; H 5,5; C1 10,5.
Cl9Hl9ClO4 exige C 65,8; H 5,5; C1 1O,2 /o.)
A une solution agitée d'éthylate de sodium (dérivant de 2,5 g de sodium) dans 100ml d'éthanol, on ajoute 34,7 g de 4'-chloro-4-biphénylyl-malonate d'éthyle, puis 16,5 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 2h, on ajoute 10ml d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant encore 1 h. On distille l'alcool et on hydrolyse le résidu en le chauffant à reflux pendant 5h avec 200ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N dans 100 ml d'éthanol.
On distille l'alcool, on acidule le résidu aqueux, on recueille l'acide malonique qui a précipité et on le décarboxyle par chauffage à 1900 C pendant i h. On cristallise le résidu dans de Méthanol aqueux, obtenant ainsi l'acide 2-(4'- chloro - 4- biphénylyi).propionique, p. f. 175-1760 C.
(Trouvé: C 69,5; H 5,1; C1 13,8.
C1j-H11CiO2 exige C 69,2; H 5,0; Cl 13,6 /o.)
Les acides suivants ont été préparés de manière semblable à partir du 4-biphénylyl-malonate d'éthyle approprié et de l'halogénure d'alcoyle approprié: acide 2-(4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique,
p. f. 153-1540 C,
(Trouvé: C 70,3; H 5,7; C1 13,15.
Cla "ClOOexige C C 70,0; H 5,5; C1 12,9 o/o), - acide 2.(2.-bromo-4'biphényiyl).propionique,
p. f. 133-1350 C,
(Trouvé: C 59,1; H 4,3.
ClDHl3BrO2 exige C 59,0; H 4,3 O/o), - acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique,
p. f. 110-111 C,
(Trouvé: C 74,2; H 5,4.
C55H18FO2 exige C 73,8; H 5,3 /o), - acide a-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionique,
p. L 110-1120 C,
(Trouvé: C 69,6; H 5,4: Cl 13,8.
Cl.Hl3ClO2 exige C 69,2; H 5,0; C1 13,6 0/o), acide a- (2'-fluoro.4.biphénylyl)-propionique,
p. f. 94,5-970 C,
(Trouvé: C 73,7; H 5,5.
C15H55FO2 exige C 73,8; H 5,3 O/o), - acide a-(2-méthyl-4-biphénylyl)-propionique,
p. f. 101-1030 C,
(Trouvé: C 80,0; H 6,9.
C16H56O2 exige C 80,0; H 6,7 0/o), - acide α-(2-méthoxy-4-biphénylyl)-propionique,
p. f. 111-113,50 C,
(Trouvé: C 74,8: H 6,3.
Cl6Hl603 exige C 75,0; H 6,25 O/o.)
Les acides libres obtenus de la manière décrite cidessus peuvent être utilisés pour la préparation d'esters, comme suit:
On chauffe à reflux pendant 5 h un mélange de 10 g d'acide 2-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionique, de 2,5 ml d'acide sulfurique concentré et de 75 ml d'éthanol, on distille l'excès d'alcool sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau. On extrait l'ester à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et avec de l'eau et on le sèche. On évapore le solvant et on distille le résidu, obtenant ainsi du 2-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionate d'éthyle, p. éb. 166-1680 C/1,4 mm.
Process for the preparation of therapeutically active phenylalkanoic acids
The present invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically active compounds, of formula:
EMI1.1
in which R1 represents hydrogen or a halogen, an optionally halogenated C1 to C1 alkyl radical, C1 to C1 alkoxy, Ct to C4 alkylthio, nitro or cyano;
R2 represents hydrogen or fluorine in the 2 ', 3', 5 'or 6' positions; R3 represents hydrogen, one or more halogen atoms, one or more optionally halogenated C1 to C4 alkyl, Ct to C4 alkoxy, Ct to C4 alkyl, nitro or cyano; and R5 represents an alkyl radical from Ct to C; with the restriction that at least one of R1, R2 and R3 is not hydrogen.
This process is characterized in that a compound of general formula is reacted:
EMI1.2
wherein R4 is an alkyl radical from C1 to Ct with diethyl carbonate and sodium ethoxide, the resulting sodium derivative of biphenylylmalonate is reacted with a halogen compound of the formula Hal R5, the product is hydrolyzed and finally heated. 'malonic acid to decarboxylate it to an acid of formula T.
The acid thus obtained can then be:
1) either neutralized with an inorganic or organic non-toxic base to be transformed into a salt;
2) is used for the preparation of esters with C1 to C4 alkanols.
To carry out the process according to the invention, it is possible to use the ethyl ester of biphenylacetic acid. The preparation of the malonic ester is preferably carried out at about 100 ° C., the ethanol and the excess ethyl carbonate being removed by distillation at the end of the reaction. The free malonic ester can be obtained by adding an aqueous acid, for example acetic acid. The malonic ester can then be dissolved in ethanol for the preparation of the sodium derivative using sodium ethoxide and the subsequent alkylation. The alkylated malonic ester is hydrolyzed, preferably with sodium hydroxide in aqueous ethanol. The sodium salt separates and the free acid is obtained by acidification, preferably with dilute hydrochloric acid.
The decarboxylation of the free acid can be accomplished by heating to about 2000 C.
To obtain the salt of the acid with an organic or inorganic base, the acid is neutralized with an equivalent weight of the desired organic or inorganic base, in a known manner.
The following compounds are representative of compounds of the general formula above: 2- (4'-chloro-4-biphenylyl) -butyric acid, 2- (4'-chloro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- ( 4'-Ethoxy-4-biphenylyl) -propionic, 2- (2,2'-difluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- (2,2 ', 6,6'-tetrafluoro-4-biphenylyl) acid -propionic, 2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, (+) -2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, (-) - 2- <2'- acid fluoro-4-biphenylyl) -propionic, 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- (2'-bromo-4-biphenylyl) -propionic acid, 2- (2-bromo-4- biphenylyl) -propionic, 2- (2,2'-dibromo-4-biphenylyl) -propionic acid.
The compounds of general formula I have anti-inflammatory and / or analgesic and / or antipyretic properties. These properties vary from compound to compound depending on the position and nature of the substituents, but are on the order of at least 100 times the activity of aspirin in the preferred compounds. In addition, some of these compounds inhibit bradyquinine-induced bronchiospasm in guinea pigs. The strongest activity was observed in the compounds of formula:
EMI2.1
wherein Rt, R and R5 are as defined above.
It is understood that the compounds prepared according to the process according to the invention can exist in the form of optically active stereoisomers. These isomers can be prepared in known manner.
Compounds of general formula I have been shown to be superior to acetylsalicylic acid, this superiority resulting in one or more of the following advantages:
(a) they are less toxic,
(b) they have a higher therapeutic index,
(c) they are more stable in the presence of water vapor,
(d) they are more soluble in water.
The therapeutic activity of the compounds of general formula I has been measured on various species of animals.
For example, anti-inflammatory activity was determined by the test described by Adams and Cobb, Nature 1958, 181, 773. The activity of test compounds against erythema caused by ultraviolet light on depilated skin of guinea pig is compared to that of aspirin.
The analgesic activity of these compounds. was determined in the rat, using a variant of the technique described by Randall and Selitto, Arch. int. Parmacodyn., 1957, 111, 409. This technique consists in comparing the analgesic effect of medicinal substances with that of aspirin by determining the elevation of the pain threshold when pressure is applied to the inflamed foot.
The antipyretic effect was determined in rats in which the temperature had been raised by subcutaneous injection of a yeast suspension. The compounds tested were compared with progressive doses of aspirin.
The acute toxicity of compounds of general formula I has been studied in mice, and in some cases in rats.
The therapeutic index of these compounds generally compares very favorably with that of aspirin.
Example
A - Preparation of a starting material:
14.5 g of aluminum chloride in 60 ml of nitro-benzene are treated with 9 ml of acetyl chloride and 17.69 g of 4-chloro-biphenyl with stirring at 100 C. After 5 h, the mixture is decomposed. with ice and hydrochloric acid. The nitro-benzene is steamed off and the crystalline residue is collected, washed and recrystallized from ethanol, thereby obtaining 4-acetyl-4'-chloroXbiphenyl, p. f. 96-1030 C.
A mixture of 17.87 g of this ketone, 4 g of sulfur and 23 ml of morpholine is refluxed for 7 h, the mixture is diluted with 25 ml of ethanol and the thiomorpholide which has separated is collected. and washed with 50 ml of ethanol. It is hydrolyzed by heating under reflux with 140 ml of 700 / o ethanol and 50 O / o sodium hydroxide solution for 8 h. The alcohol is distilled, the residue is diluted with hot water, treated with charcoal, filtered, and acidified with dilute hydrochloric acid. The solid which separated is collected, washed and recrystallized from ethyl acetate, thereby obtaining 4'-chloro-4-biphenylylacetic acid, p. f. 158-1610 C.
(Found: C 68.15; H 3.95.
CllH11ClO2 requires C 68.1; H 4.5 0 / o.)
180 g of 4'-chloro-4-biphenylyl-acetic acid are refluxed with 500 ml of ethanol and 50 ml of concentrated sulfuric acid overnight. The alcohol is distilled off and the residue diluted with water. The ester which separated is collected and recrystallized from petroleum ether (bp 40-600 C), thereby obtaining ethyl 4'-chloro-4-biphenylylacetate, p. f. 650 C.
(Found: C 69.8; H 5.7; C1 12.9.
ClejH15ClO2 requires C 69.9; H 5.5; C1 12.9 0 / o.)
B - Implementation of the process:
A solution of sodium ethoxide (prepared from 12.9 g of sodium) in 325 ml of ethanol is added, at 1000 ° C. and with stirring, to a solution of 123 g of 4'chloro-4-biphenylyl- ethyl acetate in 710 ml of diethyl carbonate. The mixture is distilled until the temperature at the top of the column reaches 1240 ° C. and the residue is cooled to 00 ° C. overnight.
It is treated with 62 ml of glacial acetic acid in 250 ml of water, the mixture is extracted with ether, the ether extracts are washed with sodium bicarbonate solution and with water, and dried. . The ether is evaporated off and the residue is distilled off, thus obtaining an oil which solidifies on cooling in a mixture of solid carbon dioxide and acetone. It is recrystallized from petroleum ether (bp 40-600 C), thereby obtaining ethyl 4'-chloro-4-biphenylylmalonate, p. f. 47-490 C.
(Found: C 65.5; H 5.5; C1 10.5.
Cl9H19ClO4 requires C 65.8; H 5.5; C1 1O, 2 / o.)
To a stirred solution of sodium ethoxide (derived from 2.5 g of sodium) in 100 ml of ethanol, 34.7 g of ethyl 4'-chloro-4-biphenylyl-malonate are added, then 16.5 ml of methyl iodide. The mixture is heated at reflux for 2 h, 10 ml of methyl iodide are added and the mixture is heated at reflux for a further 1 h. The alcohol is distilled off and the residue is hydrolyzed by heating it under reflux for 5 h with 200 ml of a 2.5N solution of sodium hydroxide in 100 ml of ethanol.
The alcohol is distilled off, the aqueous residue is acidified, the malonic acid which has precipitated is collected and decarboxylated by heating at 1900 ° C. for 1 hour. The residue is crystallized from aqueous methanol, thereby obtaining 2- (4'-chloro-4-biphenylyi) propionic acid, e.g. f. 175-1760 C.
(Found: C 69.5; H 5.1; C1 13.8.
C1j-H11CiO2 requires C 69.2; H 5.0; Cl 13.6 / o.)
The following acids were prepared in a similar manner from the appropriate ethyl 4-biphenylyl-malonate and the appropriate alkyl halide: 2- (4'-chloro-4-biphenylyl) -butyric acid,
p. f. 153-1540 C,
(Found: C 70.3; H 5.7; C1 13.15.
Cla "ClOO requires C C 70.0; H 5.5; C1 12.9 o / o), - 2. (2.-bromo-4′biphenyl) .propionic acid,
p. f. 133-1350 C,
(Found: C 59.1; H 4.3.
ClDH13BrO2 requires C 59.0; H 4.3 O / o), - 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -propionic acid,
p. f. 110-111 C,
(Found: C 74.2; H 5.4.
C55H18FO2 requires C 73.8; H 5.3 / o), - a- (2'-chloro-4-biphenylyl) -propionic acid,
p. L 110-1120 C,
(Found: C 69.6; H 5.4: Cl 13.8.
Cl.H13ClO2 requires C 69.2; H 5.0; C1 13.6 0 / o), a- (2'-fluoro.4.biphenylyl) -propionic acid,
p. f. 94.5-970 C,
(Found: C 73.7; H 5.5.
C15H55FO2 requires C 73.8; H 5.3 O / o), - a- (2-methyl-4-biphenylyl) -propionic acid,
p. f. 101-1030 C,
(Found: C 80.0; H 6.9.
C16H56O2 requires C 80.0; H 6.7 0 / o), - α-( 2-methoxy-4-biphenylyl) -propionic acid,
p. f. 111-113.50 C,
(Found: C 74.8: H 6.3.
C16H1603 requires C 75.0; H 6.25 O / o.)
The free acids obtained as described above can be used for the preparation of esters, as follows:
A mixture of 10 g of 2- (2'-chloro-4-biphenylyl) -propionic acid, 2.5 ml of concentrated sulfuric acid and 75 ml of ethanol is heated under reflux for 5 h, the mixture is distilled. excess alcohol in vacuo and the residue diluted with water. The ester is extracted with ether, the extract is washed with aqueous sodium carbonate solution and with water and dried. The solvent is evaporated off and the residue distilled, thereby obtaining ethyl 2- (2'-chloro-4-biphenylyl) -propionate, m.p. eb. 166-1680 C / 1.4 mm.