Procédé de préparation de composés carbonylés
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés carbonylés, notamment de nouvelles octanones utiles comme composés intermédiaires dans la synthèse de composés caroténoïdes.
Ces composés carbonylés répondent à la formule générale:
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dans laquelle Q représente un groupe carbonyle, un groupe hydroxyméthylène, un groupe acyloxyméthylène (par exemple un groupe acétoxy-, propionoxy- ou benzoyloxyméthylène), ou un groupe carbonyle cétalisé (par exemple un groupe éthylène- dioxy ou autre alcoylènedioxy, un groupe diéthoxyou dibutoxyméthylène), R représente un groupe alcoyle, R6 représente un groupe alcoyle contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, R1 et Rreprésentent chacun un groupe alcoyle contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et n est égal à 1 ou 2.
Les composés carbonylés répondant à la formule générale ci-dessus dans laquelle R, Ri, R2 et R représentent des groupes méthyles et n est égal à 2 sont spécialement préférés, car ils sont utilisables comme intermédiaires dans la synthèse de caroténoldes identiques à ceux que l'on trouve à l'état naturel.
Pour la synthèse d'un caroténoide naturel, on peut condenser une mono- ou dialdéhyde polyénique conjuguée avec par exemple une octanone-(2) de la formule générale I ci-dessus, qui contient un groupe hydroxy-, acyloxy- ou oxo-cétalisé en position 6 (soit un composé carbonylé de la formule générale ci-dessus dans laquelle R6 représente un groupe méthyle et Q représente un groupe différent d'un groupe carbonyle). Ainsi, on peut préparer l'éehiné- none en condensant de l'apo-2-carotinal avec de la 3,3 -diméthyl- 6-éthylènedioxy-octanone-(2), en transformant le groupe alcoylènedioxy-méthylène en un groupe céto et en cyclisant le composé polycétonique ainsi obtenu. La canthaxanthine peut tre préparée de façon analogue en utilisant de la crocétinedialdéhyde à la place d'apo-2-carotinal.
Les octanones-(2) et les autres cétones de la formule générale ci-dessus sont préparées conformément à l'invention, en faisant réagir un acide de formule générale:
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à l'état libre ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, avec un composé alcoylo-métallique, par exemple le méthylelithium, la réaction étant de préférence effectuée en solution dans de l'éther diéthylique ou autre solvant inerte.
Un acide de formule générale II dans laquelle
Q représente un groupe carbonyle peut tre préparé par hydrolyse d'un ester de l'acide de formule générale II. Cet ester peut lui-mme tre préparé par réaction d'un halogénure d'acide de formule générale:
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dans laquelle X représente un atome d'halogène, avantageusement un atome de chlore, et R7 représente un groupe hydro-carbure avec un composé aicoylo-métallique, avantageusement du diéthyle cadmium, de préférence en solution dans du benzène ou autre solvant inerte.
L'halogénure d'acide de formule générale III se prépare aisément par halogénation, par exemple au moyen de chlorure de thionyle, d'un l-monoester d'acide 2,2-dialcoyl-glutarique ou -succinique de formule générale:
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qui est commodément obtenu par estérification, par exemple en faisant bouillir l'acide 2,2-dialcoyl-glutarique ou -succinique correspondant avec l'alcool approprié en présence d'acide sulfurique, puis par hydrolyse partielle du di-ester formé, par exemple par traitement avec de l'hydroxyde de potassium alcoolique à température ordinaire, par exemple à 200 C.
L'acide 2,2-dialcoyl-glutarique utilisé comme matière de départ peut tre préparé par exemple par condensation de l'acétonitrile avec une dialcoylacétaldéhyde, suivie d'oxydation du groupe aldéhyde et d'hydrolyse du groupe nitrile du produit. Un procédé de préparation de l'acide 2,2-diméthyl-glutarique est décrit dans Berichte, 1941, 74 B 1242.
Lorsque le groupe Q de la cétone de formule générale I doit tre un groupe carbonyle cétalisé, le 4- ou le 5-céto-ester obtenu à partir de l'halogénure d'acide de formule générale III peut, préalablement à son hydrolyse, tre cétalisé par réaction avec un alcool monohydroxylé tel que le méthanol ou l'étha- nol, avec un alcool dihydroxylé tel que l'éthylène glycol ou avec un agent de cétalisation cyclique, tel que le 2-éthylènedioxy-butane, en présence d'un catalyseur, par exemple l'acide p-toluène sulfonique.
Au lieu d'tre cétalisé, le céto-ester peut tre hydro géné, puis acylé Si nécessaire, pour donner un ester de formule générale I dans laquelle le groupe Q est un groupe hydroxy-méthylène ou un groupe acyloxyméthylène. L'opération d'hydrolyse du groupe ester en vue de former un groupe carboxyle peut, si désiré, tre effectuée avant, plutôt qu'après la cétalisation, l'hydrogénation, ou l'hydrogénation et l'acylation.
Exemple
27 g d'acide 2,2-diméthyl-5-éthylènedioxy-hepta- noïque dans 100 ml d'éther ont été lentement ajoutés à une solution agitée énergiquement de 6,1 g de méthyle lithium dans 250 mi d'éther. Après avoir été chauffé à reflux pendant 90 min, le mélange réactionnel a été refroidi à 00 C et traité avec 100 ml d'eau à OOC. La couche organique a été séparée et la phase aqueuse extraite trois fois avec 50 mi d'éther. Après séchage sur du sulfate de magnésium, les extraits éthérés réunis ont été évaporés sous pression réduite.
Une distillation de l'huile résiduelle a donné 22 g de 3,3- diméthyl -6- éthylènedioxy - octa- none-(2); p. éb. = 78-840 C/0,5 mm, n21 1,4508 = t ,4508; la semi-carbazone (plaquettes brillantes) présente un p. f. de 119,50 C.
L'acide 2,2-diméthyl-5-éthylènedioxy-heptanoïque de départ peut tre préparé comme suit:
Une solution de 160 g d'acide a, ct-diméthyl-glu- tarique et 8 mi d'acide sulfurique concentré dans 2000 ml de méthanol a été chauffée à reflux pendant 16 h puis refroidie. Un excès de bicarbonate de sodium solide a été ajouté et le méthanol a été chassé par distillation. L'huile résiduelle a été dissoute dans 600 ml d'éther et la solution a été lavée à l'eau. Après avoir été séchée sur du sulfate de sodium la solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu, après distillation, a donné 120 g d'cr,cc-diméthyl-glutarate de diméthyle; p. éb. = 117 1190 C/20 mm, nD = 1,4281.
Une solution de 106 g de l'a,-diméthyl-glutarate de diméthyle et 35 g d'hydroxyde de potassium dans 650 mi de méthanol a été laissée au repos pendant 16 h à 200 C. Après avoir été chauffé à reflux pendant 2 h, le mélange a été refroidi et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu solide a été traité avec la quantité théorique d'acide chlorhydrique aqueux 2 N, et le mono-ester libéré a été extrait à l'éther. Après lavage à l'eau, les extraits éthérés ont été séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Par distillation, le résidu a donné une huile (p. éb. = 98-990C/0,05 mm; n22= 1,4391) qui a cristallisé facilement.
Une recristallisation dans de l'éther de pétrole (p. éb. 60-800 C) a donné 76 g d'ester l-méthylique de l'acide 2,2-diméthyl-gluta rique sous forme d'aiguilles incolores ; p. f. = 43,545o C.
Les 76 g de l'ester l-méthylique de l'acide 2,2diméthyl-glutarique ci-dessus ont été dissous dans 120 ml de chlorure de thionyle et laissés au repos pendant 3 jours à 200 C. Après élimination sous pression réduite du chlorure de thionyle en excès, le chlorure d'acide résiduel, en solution dans 300 ml de benzène, a été lentement ajouté à une solution bien agitée de diéthyle cadmium (formé à partir de 100 g de bromure d'éthyle) dans 1 1 de benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 50 min, refroidi et le complexe a été décomposé avec de la glace et 250 ml d'acide sulfurique aqueux 2 N. La couche benzénique a été séparée et la phase aqueuse extraite au benzène.
Après avoir été lavées avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau, les solutions benzéniques réunies ont été séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite.
Une distillation du résidu dans une colonne de fractionnement (Stedman 15 X 2 cm) à tte à prélèvement a donné 52 g de 2,2-diméthyl-5-céto-hepta- noate de méthyle; p.éb.=74-75oC/0,7mm; mm; = 1,4352. La semi-carbazone a été préparée en laissant au repos à O"C une solution de 200mg du céto-ester, 300 mg de chlorhydrate de semi-carbazide et 0,5 g d'acétate de sodium cristallisé dans 4 mi d'éthanol aqueux (1:1).
En 15 jours, quelques cristaux se sont déposés.
On a ajouté 2 ml d'eau et laissé le mélange au repos pendant 1 h à 00 C. Une recristallisation du produit dans du méthanol aqueux a donné 240 mg de la semi-carbazone désirée, sous forme de plaquettes brillantes ; p. f. = 123-124 C.
Un mélange de 42 g de 2,2-diméthyl-5-cétoheptanoate de méthyle, 110g de 2-éthylènedioxybutane et 0,2 g d'acide p-toluène sulfonique a été chauffé à reflux dans une colonne de fractionnement (Stedman 15 x 2 cm) à tte à prélèvement. De petites portions du distillat ont été soutirées de temps à autre durant un laps de temps de 7 h, jusqu'à ce qu'un volume total de 37 ml ait été recueilli. Après avoir été refroidi, le mélange réactionnel a été lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et distillé dans la mme colonne de fractionnement, ce qui a donné 32 g de 2,2-diméthyl-5-éthylènedioxy-heptanoate de méthyle; p. éb. = 90-920 C/1,0 mm; nDí = 1,4438.
On a chauffé ensemble à reflux pendant 30 min 32 g du 2,2-diméthyl-5-éthylènedioxy-heptanoate de méthyle avec 28,0 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N et 35 ml de méthanol. On a ajouté 22 ml d'eau et maintenu le chauffage à reflux pendant 60 min.
Après l'avoir refroidi, on a évaporé le mélange presqu'à sec, on a ajouté 15 ml d'eau et répété l'éva- poration. On a refroidi à 00 C une solution du résidu humide dans 100ml d'eau et on l'a secouée avec 250 ml d'éther, tout en ajoutant de l'acide chlorhydrique aqueux 2 N jusqu'à ce que le mélange soit presque neutre. La couche organique a été séparée et la phase aqueuse extraite à l'éther (trois fois 50 ml). Après séchage sur du sulfate de magnésium, les solutions éthérées réunies ont été évaporées sous pression réduite. Une cristallisation à froid de l'huile résiduelle dans du pentane contenant une trace d'éther a donné 28 g d'acide 2,2-diméthyl-5-éthylènedioxy-heptanoïque sous forme de prismes incolores; p. f. = 15-170 C.
Process for preparing carbonyl compounds
The subject of the present invention is a process for preparing carbonyl compounds, in particular novel octanones which are useful as intermediate compounds in the synthesis of carotenoid compounds.
These carbonyl compounds correspond to the general formula:
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wherein Q represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an acyloxymethylene group (eg an acetoxy-, propionoxy- or benzoyloxymethylene group), or a ketalized carbonyl group (eg an ethylene-dioxy or other alkylenedioxy group, a diethoxy or dibutoxymethylene group ), R represents an alkyl group, R6 represents an alkyl group preferably containing 1 to 4 carbon atoms, R1 and R each represents an alkyl group preferably containing 1 to 4 carbon atoms, and n is equal to 1 or 2 .
The carbonyl compounds corresponding to the general formula above in which R, R 1, R 2 and R represent methyl groups and n is equal to 2 are especially preferred, since they can be used as intermediates in the synthesis of carotenoids identical to those that 'we find in the natural state.
For the synthesis of a natural carotenoid, a conjugated polyene mono- or dialdehyde can be condensed with, for example, an octanone- (2) of the general formula I above, which contains a hydroxy-, acyloxy- or oxo-ketalized group in position 6 (or a carbonyl compound of the general formula above in which R6 represents a methyl group and Q represents a group other than a carbonyl group). Thus, ehinonone can be prepared by condensing apo-2-carotinal with 3,3 -dimethyl-6-ethylenedioxy-octanone- (2), transforming the alkylenedioxy-methylene group into a keto group. and cyclizing the polyketone compound thus obtained. Canthaxanthin can be prepared in an analogous manner using crocetinedialdehyde instead of apo-2-carotinal.
Octanones- (2) and other ketones of the general formula above are prepared in accordance with the invention, by reacting an acid of the general formula:
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in the free state or in the form of a functional derivative, with an alkyl-metallic compound, for example methylelithium, the reaction preferably being carried out in solution in diethyl ether or other inert solvent.
An acid of general formula II in which
Q represents a carbonyl group which can be prepared by hydrolysis of an ester of the acid of general formula II. This ester can itself be prepared by reaction of an acid halide of general formula:
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in which X represents a halogen atom, advantageously a chlorine atom, and R7 represents a hydro-carbide group with an alkyl-metallic compound, advantageously diethyl cadmium, preferably in solution in benzene or other inert solvent.
The acid halide of general formula III is easily prepared by halogenation, for example by means of thionyl chloride, of a 2,2-dialkoyl-glutaric or -succinic acid 1-monoester of general formula:
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which is conveniently obtained by esterification, for example by boiling the corresponding 2,2-dialkyl-glutaric or -succinic acid with the appropriate alcohol in the presence of sulfuric acid, followed by partial hydrolysis of the formed di-ester, for example by treatment with alcoholic potassium hydroxide at room temperature, for example at 200 C.
The 2,2-dialkyl-glutaric acid used as starting material can be prepared, for example, by condensation of acetonitrile with a dialkylacetaldehyde, followed by oxidation of the aldehyde group and hydrolysis of the nitrile group of the product. A process for preparing 2,2-dimethyl-glutaric acid is described in Berichte, 1941, 74 B 1242.
When the Q group of the ketone of general formula I must be a ketalized carbonyl group, the 4- or 5-keto-ester obtained from the acid halide of general formula III can, prior to its hydrolysis, be ketalised by reaction with a monohydric alcohol such as methanol or ethanol, with a dihydric alcohol such as ethylene glycol or with a cyclic ketalizing agent, such as 2-ethylenedioxy-butane, in the presence of a catalyst, for example p-toluene sulfonic acid.
Instead of being ketalized, the keto-ester can be hydrogenated, then acylated if necessary, to give an ester of general formula I in which the group Q is a hydroxy-methylene group or an acyloxymethylene group. The operation of hydrolysis of the ester group with a view to forming a carboxyl group can, if desired, be carried out before, rather than after the ketalization, the hydrogenation, or the hydrogenation and the acylation.
Example
27 g of 2,2-dimethyl-5-ethylenedioxy-heptanoic acid in 100 ml of ether were slowly added to a vigorously stirred solution of 6.1 g of methyl lithium in 250 ml of ether. After being heated at reflux for 90 min, the reaction mixture was cooled to 00 C and treated with 100 ml of OOC water. The organic layer was separated and the aqueous phase extracted three times with 50 ml of ether. After drying over magnesium sulfate, the combined ether extracts were evaporated under reduced pressure.
Distillation of the residual oil gave 22 g of 3,3-dimethyl -6-ethylenedioxy-octanone- (2); p. eb. = 78-840 C / 0.5mm, n21 1.4508 = t, 4508; semi-carbazone (shiny platelets) has a p. f. of 119.50 C.
The starting 2,2-dimethyl-5-ethylenedioxy-heptanoic acid can be prepared as follows:
A solution of 160 g of α, α-dimethylglutaric acid and 8 ml of concentrated sulfuric acid in 2000 ml of methanol was heated at reflux for 16 h then cooled. Excess solid sodium bicarbonate was added and the methanol was distilled off. The residual oil was dissolved in 600 ml of ether and the solution was washed with water. After being dried over sodium sulfate the solution was evaporated under reduced pressure and the residue, after distillation, gave 120 g of dimethyl cr, cc-dimethyl-glutarate; p. eb. = 117 1190 C / 20 mm, nD = 1.4281.
A solution of 106 g of dimethyl α, -dimethyl-glutarate and 35 g of potassium hydroxide in 650 ml of methanol was allowed to stand for 16 h at 200 C. After being heated under reflux for 2 h , the mixture was cooled and evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue was treated with the theoretical amount of 2N aqueous hydrochloric acid, and the liberated mono-ester was extracted with ether. After washing with water, the ethereal extracts were dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. On distillation the residue gave an oil (bp = 98-990C / 0.05 mm; n22 = 1.4391) which crystallized easily.
Recrystallization from petroleum ether (bp 60-800 C) gave 76 g of 2,2-dimethyl-glutaric acid 1-methyl ester as colorless needles; p. f. = 43.545o C.
The 76 g of the above 2,2-dimethyl-glutaric acid 1-methyl ester were dissolved in 120 ml of thionyl chloride and left to stand for 3 days at 200 C. After removing the chloride under reduced pressure of excess thionyl, the residual acid chloride, dissolved in 300 ml of benzene, was slowly added to a well stirred solution of diethyl cadmium (formed from 100 g of ethyl bromide) in 1 L of benzene . After the addition was complete, the reaction mixture was heated under reflux for 50 min, cooled and the complex was decomposed with ice and 250 ml of 2N aqueous sulfuric acid. The benzene layer was separated and the phase aqueous extracted with benzene.
After washing with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, the combined benzene solutions were dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
Distillation of the residue in a fractionation column (Stedman 15 X 2 cm) with sampling head gave 52 g of methyl 2,2-dimethyl-5-keto-heptanoate; bp = 74-75oC / 0.7mm; mm; = 1.4352. The semi-carbazone was prepared by leaving to stand at O "C a solution of 200 mg of the keto-ester, 300 mg of semi-carbazide hydrochloride and 0.5 g of sodium acetate crystallized in 4 ml of aqueous ethanol. (1: 1).
In 15 days, a few crystals were deposited.
2 ml of water was added and the mixture was allowed to stand for 1 h at 00 ° C. Recrystallization of the product from aqueous methanol gave 240 mg of the desired semi-carbazon, as shiny platelets; p. f. = 123-124 C.
A mixture of 42 g of methyl 2,2-dimethyl-5-ketoheptanoate, 110 g of 2-ethylenedioxybutane and 0.2 g of p-toluene sulfonic acid was refluxed in a fractionation column (Stedman 15 x 2 cm) at the sampling head. Small portions of the distillate were taken off from time to time over a period of 7 hours, until a total volume of 37 ml had been collected. After having been cooled, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate and distilled in the same fractionation column, which gave 32 g of 2.2- methyl dimethyl-5-ethylenedioxy-heptanoate; p. eb. = 90-920 C / 1.0mm; nDí = 1.4438.
32 g of methyl 2,2-dimethyl-5-ethylenedioxy-heptanoate with 28.0 ml of 5 N aqueous sodium hydroxide and 35 ml of methanol were refluxed together for 30 min. 22 ml of water were added and the heating was maintained at reflux for 60 min.
After cooling, the mixture was evaporated to almost dryness, 15 ml of water was added and the evaporation was repeated. A solution of the wet residue in 100ml of water was cooled to 00 C and shaken with 250ml of ether, while adding 2N aqueous hydrochloric acid until the mixture was almost neutral. . The organic layer was separated and the aqueous phase extracted with ether (three times 50 ml). After drying over magnesium sulfate, the combined ethereal solutions were evaporated under reduced pressure. Cold crystallization of the residual oil from pentane containing a trace of ether gave 28 g of 2,2-dimethyl-5-ethylenedioxy-heptanoic acid as colorless prisms; p. f. = 15-170 C.