Verfahren zur Herstellung von laevo-i-n-utyl-2' pipecoloxylidid
Diese vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch isomerer Aminoacyloxylididverbindungen, nämlich die optisch aktive laevo-Form des bekannten, langwirkenden Lokalanästhetikums l-n Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid in kristalliner und praktisch reiner Form ohne Beimischungen der optischen Antipoden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dl-2',6'-Pipecoloxylidid mit O,O-Dibenzoyl-d-weinsäure zu einer Mischung der diastereoisomeren 0, O-Dibenzoyl-d-tartrate umsetzt, diese Mischung mit siedendem Aceton behandelt, das aceton-unlösliche dextro-2', 6'-Pipecoloxylidids alz abtrennt, das laevo-2',6'-Pipecoloxylididsalz aus der Acetonlösung isoliert, die laevo-2',6'-Pipecoloxylididbase aus dem O,O-Dibenzoyl-d-tartrat herstellt und diese zu laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid butyliert.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens beruht auf der Auftrennung von dl- 1 -n-Butyl- 2',6' -pipecoloxylidid durch Beimpfung einer Acetonlösung von dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat mit dextro-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid- d-tartrat, Entfernung des kristallinen, in Aceton unlöslichen dextro - 1- n- But-yl-2', 6'-pipecoloxylidid-d-tar- trats, welches sich aus der Lösung abscheidet und Eindampfen der Acetonlösung zu laevo-1-n-Butyl-2',6'- pipecoloxylidid - d - tartrat. Die laevo - 1 - n - Butyl-2',6'pipecoloxylidid-Base kann aus dem d-Tartrat auf bekannte Weise, nämlich durch Umsetzung mit einer anorganischen Base hergestellt werden.
Die Auftrennung von dl-n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid kann auch durch Beimpfen einer 2-Propanollösung von dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat mit dextro 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-d-tartrat, Entfernung des kristallinen, in 2-Propanol unlöslichen dextro-l-n-Butyl2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrats, welches sich aus der Lösung abscheidet, Zugabe von d-Weinsäure zum Filtrat, Beimpfung des Filtrats mit laevo-l-n-Butyl-2',6'pipecoloxylidid-d-bitartrat und Abtrennung des kristallinen laevo- 1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrats, welches sich aus dem Filtrat abscheidet, ausgeführt werden.
Dieses Verfahren umfasst insbesondere auch die Stufe zur Herstellung von laevo-l-n-Butyl-2',6'- pipecoloxylidid-base aus dem d-Bitartrat auf übliche Weise, wie z. B. durch Umsetzung mit einer anorganischen Base zu laevo-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid.
Die neuen Verbindungen stellen langwirkende Lokalanästhetika für Tiere dar, wie durch pharmakologische Standard-Verfahren in Tiertests festgestellt wurde. Im Gegensatz zu den bekannten Ansichten, dass die optisch aktiven Formen von Mepivacain, nämlich dextro- und laevo- l-Methyl-2',6'-pipecoloxylidid in bezug auf die an ästhetische Aktivität oder Giftigkeit keine Unterschiede aufweisen, wurde unerwarteterweise festgestellt, dass das vorliegende laevo-l-n-Butyl2',6'-pipecoloxylidid länger wirkt als das dextro-Isomere sowie auch weniger toxisch als das dextro-Isomere und die dl-Form ist und ausserdem subkutan verwendet werden kann.
Die freie Basenform des neuen laevo-l-n-Butyl- 2',6'-pipecoloxylidids kann mit einem äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure zu den entsprechenden Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Diese Säureadditionssalze sowie die freie Base sind natürlich strukturell einheitlich aufgebaut. Die Säureadditionssalze entsprechen der freien Basenform, und die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen umfassen die freie Base sowie auch deren Säureadditionssalze.
Das neue Merkmal der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung beruht also auf dem Begriff der Basensowie kationischen Form von laevo-l-n-Butyl-2',6'pipecoloxylidid und nicht auf einem besonderen Säureteil oder Säureamin, welche mit der Salzform der Verbindung verbunden sind. Die Säureteile oder Anionen, welche mit der Salzform verbunden sein können, sind vielmehr selber weder neu noch kritisch und können daher durch irgendwelche Säureanionen oder säure ähnliche, zur Salzbildung mit Basen fähige Substanzen vertreten sein. Es ist wünschenswert, dass die Basenform sowie wasserlöslichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in wässriger Lösung ein gemeinsames protoniertes Kation oder Ammoniumion aufweisen.
Die weiter oben beschriebenen und hier beanspruchten Säureadditionssalze können mit irgendwelchen organischen, anorganischen (einschliesslich organische Säuren mit einer anorganischen Gruppe) oder metallorganischen Säuren hergestellt werden; z. B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren nach Beilstein, Organische Chemie, 4. Ausgabe, Bände III, IV, IX, X, XIV, XVII, XIX, XXI, XXII und XXV; organische Monound Sulfon- und Polysulfon- und -sulfinsäuren (Beilstein, Bände VI, XI, XVI und XXII; organische Phosphon- und Phosphinsäuren (Beilstein, Bände XI und XVI); organische Arsen- und Antimonsäuren (Beilstein, Band XVI); organische heterocyclische Carbon-, Sulfonund Sulfinsäuren (Beilstein, Bände XVIII, XXII und XXV); saure Ionenaustauschharze sowie anorganische Säuren irgendwelcher säurebildenden Elemente oder Kombinationen von Elementen, wie z.
B. nach Mellor, Comprehensive Treatise on Inorganic and Theoretical Chemistry , Longman's Green und Co., New York, N. Y. Vol. I-XVI. Zusätzlich kann man auch andere salzbildende Verbindungen, welche in bezug auf ihre chemischen Eigenschaften sauer sind, aber im allgemeinen nicht als Säuren, wie die Carbon- oder Sulfonsäuren, betrachtet werden, zu den zahlreichen Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze der neuen Verbindungen verwendet werden, zählen. Man versteht darunter auch saure Phenolverbindungen (Beilstein, Band VI), saure Verbindungen mit aktivierten oder sauren Wasserstoffatomen, wie z. B. Pikrolonsäure oder Barbitursäurederivate mit einem sauren Proton (Cox et al. Medicinal Chemistry, Vol. IV, Johne Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. 1959).
Man kann auch Lewis-Säuren, welchen ein Elektronenpaar in der äusseren eElektronenschale fehlt und die sich mit basischen Verbindungen, welche ein ungeteiltes Elektronenpaar besitzen, zu Salzen umsetzen, darunter verstehen, wie z. B. Bortrifluorid.
Die folgenden Säuren können z. B. Säureadditionssalze bilden: Ameisen-, Essig-, Isobutter-, a-Mercaptopropion-, Trifluoressig-, Apfel-, Fumar-, Bernstein-, Succinamid-, Glutamin-, Wein-, Oxal-, Brenzschleim-, Pamoe-, Citronen-, Milch-, Glykol-, Glukon-, Zucker-, Ascorbin-, Penicillin-, Benzoe-, Phthal-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, 3 ,5-Dinitrobenzoe-, Anthranil-, Chol-, 2-Pyri- din-carboxyl-, 3-Hydroxy-2-naphthoe-, Pikrin-, Chinin-, Tropa-, 3-Indolessig-, Barbitur-, Sulfamin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthylsulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Saccharin-, Butylarson-, Methanphosphoniumsäure, saure Harze, Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Cyanwasserstoff-, Phosphorwolfram-, Molybdän-,
Arsensäure und ähnliche.
Die Säureadditionssalze können auf bekannte Weise hergestellt werden, z. B. durch ein direktes Vermischen der Säure und Base, oder, falls diese Reaktion nicht verlaufen kann, durch Auflösen von entweder der Säure oder der Base oder beiden, einzeln in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und Mischen der beiden Lösungen, oder durch Lösen der Säure und der Base zusammen in einem Lösungsmittel. Das entstandene Säureadditionssalz kann durch Filtrieren abgetrennt werden, falls es sich im Reaktionsmedium nicht löst, oder es bleibt nach dem Verdampfen des Reaktionsmediums als Rest zurück.
Die Säureadditionssalze von laevo-l-n-Butyl-2',6'- pipecoloxylidid sind in vielen Fällen nicht nur als Lokalanästhetika nützlich, sondern sie können immer dazu dienen, Derivate der freien Base zu charakterisieren oder zu identifizieren und sie lassen sich in Reinigungs- und Isolierverfahren verwenden. Ausserdem können die Säureadditionssalze mit starken Basen wie Ammoniak oder Alkalihydroxyden zur freien Base reagieren; demgemäss sind alle diese Salze, unabhängig von der Löslichkeit, der Giftigkeit, der physikalischen Form oder ähnlichen Eigenschaften einzelner Säureadditionssalze, für das erfindungsgemässe Verfahren nützlich, da sie als Ausgangsstoffe für die freie Base dienen.
Aus dem weiter oben beschriebenen Verhalten kann gesehen werden, dass, falls eine dieser Eigenschaften, wie z. B. die Löslichkeit, das Molekulargewicht, physikalische Eigenschaften, die Giftigkeit usw, die Säureadditionssalze weniger geeignet oder ungeeignet für spezielle gewünschte Anwendungsgebiete machen, wie z. B. Lokalanästhetika oder Isolierung oder Reinigung, die Säureadditionssaize in die freie Base umgewandelt werden können und anschliessend in ein anderes geeigneteres Säureadditionssalz, z. B. in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, falls Pharmazeutika notwendig sind.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Auftrennung von dl-2',6'-Pipecoloxylidid
Die erste Stufe dieser Auftrennung wurde ausgeführt, indem man dl-2',6'-Pipecoloxylidid mit O,O-Dibenzoyl-d-weinsäure zu einer Mischung der diastereoisomeren Salze umsetzte, nämlich dextro-2',6'-Pipecoloxylidid-O,O-dibenzoyl-d-tartrat und laevo-2',6'-Pipecoloxylidid-O,O-dibenzoyl-d-tartrat. Am besten führte man die Reaktion aus, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel mischte, wie z. B. in siedendem 95,0Sigem Äthanol, und dann das Lösungsmittel entfernt. Anschliessend behandelte man die Mischung mit siedendem Aceton, um das laevo Isomersalz zu lösen und sammelte das in Aceton unlösliche dextro - 2',6' - Pipecoloxylidid - O,O-dibenzoyl-dtartrat.
Das isomere laevo-2',6'-Pipecoloxylidid-O,O- dibenzoyl-d-tartrat wurde aus der Acetonlösung isoliert, indem man die Gesamtmenge des Acetons oder einen Teil entfernte und das kristallisierte Salz sammelte.
Durch Behandlung der getrennten diastereoisomeren Salze mit einer organischen Base, wie z. B. wässrigem Ammoniak oder Alkalihydroxyd, erhielt man das entsprechende dextro-2',6'-Pipecoloxylidid und laevo-2',6' Pipecoloxylidid.
Butylierung von dextro- und laevo-2',6'-Pipecoloxylidid
Diese Reaktion wurde ausgeführt, indem man jedes der optischen Isomeren mit n-Butyraldehyd unter katalytischen Hydrierungsbedingungen behandelte. Vorzugsweise führte man die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, durch, unter mildem Wasserstoffdruck, wie z. B. 0,35-7,03 kgXcmi2, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium-Kohle, Platinoxyd oder ähnlichen. Vorzugsweise führte man die katalytische Hydrierung unter milden Säurenbedingungen durch, die man durch Anwendung einer geringen Menge an Essigsäure erzielen konnte.
Die Butylierung kann beliebig durch Erhitzen, Rühren eines jeden der optischen Isomeren mit einem n-Butylhalogenid, wie z. B. einem Bromid, ausgeführt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. n-Butylalkohol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Auftrennung von dl- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid
Die Auftrennung wurde ausgeführt, indem man eine Acetonlösung von dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat mit dextro-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid- d-tartrat beimpfte. Dann rührte man die entstandene Mischung, die einen viskosen Niederschlag enthielt, so lange bei 250 C, bis der Niederschlag fest wurde.
Anschliessend sammelte man das in Aceton unlösliche dextro -1- n - Butyl 2', 6' - pipecoloxylidid - d-tartrat und dampfte das Acetonfiltrat ein, um das Isomere laevo 1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat zu erhalten. Das isomere d-Tartrat kann weiter durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Isopropylalkohol, gereinigt werden, oder man kann es auch wie weiter oben in die entsprechenden isomeren Basen verwandeln, welche sich leicht in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandeln lassen, wie z. B. Hydrochloride, indem man sie mit der entsprechenden Säure umsetzt.
Die Auftrennung von dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid wurde auch ausgeführt, indem man eine heisse 2-Propanollösung von dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylididd-tartrat mit dextro-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d- tartrat beimpfte. Unter gelegentlichem Umrühren liess man die Lösung auf Zimmertemperatur (auf etwa 25 bis 280 C) abkühlen, sammelte die ausgeschiedenen Kristalle von d-Base-d-tartrat, fügte d-Weinsäure unter Erwärmen und Rühren bis zur Lösung zu dem Filtrat, beimpfte die warme Lösung mit laevo-1-n-Butyl-2',6'- pipecoloxylidid-d-bitartrat, und rührte die Lösung unter Abkühlen auf Zimmertemperatur. Dann sammelte man die ausgeschiedenen Kristalle der 1-Base-d-bitartrat, welches als pharmazeutisches Mittel anwendbar ist.
Wenn gewünscht, so kann diese Verbindung mit einer anorganischen Base, wie z. B. Ammoniak, Alkalihydroxyd usw., umgesetzt werden, um laevo-l-n-Butyl2',6'-pipecoloxylidid zu bilden. Man kann diese Base auch in andere pharmazeutisch annehmbare Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, verwandeln.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde durch ihre Herstellungsweise und durch IIR-Analyse sowie Elementaranalyse festgelegt.
Die bevorzugte Methode zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist die folgende: A. Auftrennung von dl- 2', 6'-pipecoloxylidid 1. Isolierung von dextro-2',6'-pipecoloxylidid-O,O dibenzoyl-d-tartrat und Konversion zu dextro
2', 6'-Pipecoloxylidid.
Eine Mischung von 15 g dl-2',6'-Pipecoloxylidid (Schmelzpunkt 116-1180 C) und 11,9 g O,O-Dibenzoyld-weinsäure wurde in 400 ml siedendem 95 Sigem Äthanol aufgeschlämmt, und man erhielt einen unlöslichen wachsartigen Feststoff. Dieser konnte durch Sieden während einiger Stunden nicht in einen kristallinen Feststoff umgewandelt werden. Anschliessend befreite man die Mischung durch Vakuumverdampfung unter Rühren von Athanol. Man kochte den Rückstand in 250 ml Aceton, bis er kristallin wurde.
Der Feststoff wurde bei 250 C isoliert, und man erhielt 20 g einer Fraktion, die einen Schmelzpunkt von 160 bis 1750 C hatte. (Die Acetonlösung wurde für die Isolierung des laevo-Isomeren aufbewahrt; siehe Beispiel A-2.) 20 g der festen Fraktion wurden in 500 ml siedendem absolutem Äthanol aufgeschlämmt und von einer kleinen Menge eines unlöslichen Stoffes abfiltriert.
Unter gelegentlichem Umrühren und Kratzen der Wände des Gefässes liess man das Filtrat bei 250 C eine Stunde lang stehen und erhielt 4,5 g kristallines dextro 2',6'-Pipecoloxylidid-O,O-dibenzoyl-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 189-1900C. Dieses diastereoisomere Salz wurde in die dextro-Base übergeführt, indem man es in 20 ml Wasser löst, mit 28%igem wässrigem Ammoniak alkalisch machte und mit Äther extrahierte. Man entfernte den Äther des therextrak- tes durch Verdampfen und kristallisierte den Rückstand aus 10 ml Isopropylalkohol. Man erhielt 0,5 g dextro2',6'-Pipecoloxylidid mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 1320 C. Diese dextro-Base wurde in 10 ml Isopropylalkohol gelöst und mit 0,20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt.
Man kühlte auf 50 C, und durch Kratzen der Wände wurde die Kristallisation eingeleitet.
Der Niederschlag wurde gesammelt und erst mit Isopropylalkohol und anschliessend mit Äther gewaschen, und man erhielt 0,55 g dextro-2',6'-Pipecoloxylididhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 3050 C und [a] r) (1 % in H2O) = +41,40.
2. Trennung von laevo-2',6'-Pipecoloxylidid-O,O dibenzoyl-d-tartrat und Konversion zu laevo
2',6'-Pipecoloxylidid.
Die weiter oben erwähnte Aceton-Auflösungsflüssigkeit wurde auf etwa 75 ml eingedampft, gekühlt, und man kratzte die Wände des Gefässes, um Kristallisation einzuleiten. Man sammelte den entstandenen Niederschlag und erhielt 2,4 g laevo-2',6'-Pipecoloxylidid-O,Odibenzoyl-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 2500 C. Ein Teil dieses Salzes wurde mit 28 Sigem wässrigem Ammoniak zur laevo-Base hydrolisiert, wie weiter oben beschrieben, und man kristallisierte die laevo-Base aus Isopropylalkohol zu laevo-2',6'-Pipecol- oxylidid mit einem Schmelzpunkt von 131-1320 C um.
Dieser Schmelzpunkt wurde durch Zugabe der weiter oben erwähnten d-Base auf 115-1200C herabgesetzt.
B. Butylierung von dextro- und laevo-2',6'-Pipecoloxylidid 1. Dextro-Isomere
Eine Lösung von 0,46 g dextro-2',6'-Pipecoloxylidid in 100 ml Äthylalkohol mit 5 ml Essigsäure und 2 ml n-Butyraldehyd wurde bei einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg/cm2 mit 2 g eines 10%gen Palladium-Kohlekatalysators 5 Stunden lang geschüttelt, bis die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen war. Aus dieser Lösung isolierte man die dextro-Base durch Eindampfen, behandelte den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und extrahierte mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers blieben 0,3 g der festen dextro Base zurück; diese löste man in 10 ml Aceton und behandelte mit 0,1 g d-Weinsäure. Man erhielt 0,3 g kristallines dextro-l -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tar- trat mit einem Schmelzpunkt von 175-1800 C.
2. laevo- 1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid wird nach dem Verfahren von Beispiel B-1 her gestellt, unter Anwendung von laevo-2',6'-Pipecoloxylidid anstelle von dextro-Isomere.
C. Auftrennung von dl- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid aus Aceton 1. Trennung von dextro- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid
Eine Lösung von 45 g dl-1-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und 23 g d-Weinsäure in 1500 ml Aceton wurde mit einigen Kristallen dextro-l -n-Butyl-2',6'-pipecoloxy- lidid-d-tartrat beimpft (hergestellt wie in Beispiel B-l).
Ein viskoser Niederschlag trennte sich ab, und man rührte die Mischung bei 250 C, bis der Niederschlag allmählich fest wurde. Dann sammelte man den Feststoff und schlämmte ihn in 1005 ml siedendem Aceton auf. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, und man erhielt 25 g einer kristallinen Fraktion, die einen Schmelzpunkt von 110-1600 C hatte. Diesen Feststoff löste man in 150 ml siedendem Isopropylalkohol und liess die Lösung langsam während einiger Stunden bei 25 C kristallieren.
Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Isopropylalkohol und dann mit Aceton gewaschen, und man erhielt 10,2 g dextro-1-n-Butyl-2',6'-pipecol- oxylidid-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 1830 C. Dieses dextro-Tartrat wurde durch Auflösen des Salzes in 100 ml Wasser zu seiner Base hydrolisiert; dann behandelte man die Lösung mit 5 ml 28 %igem wässrigem Ammoniak. Die Base wurde mit Äther extrahiert (drei 50 ml Portionen), und man destillierte den Äther im Vakuum ab. Man erhielt 7,6 g dextro-l-n Butyl-2',6'-pipecoloxylidid mit einem Schmelzpunkt von 110 C. Diese Base wurde in 50 ml Isopropylalkohol gelöst, und zu dieser Lösung gab man 2,5 ml konzentrierte Salzsäure.
Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab, kristallisierte den kristallinen Feststoff aus 35 ml Isopropylalkohol um und erhielt 7a0 g dextro1 - Butyl - 2',6' - pipecoloxylidid - hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2580 C. [a] 2D (2%, Gewicht/Vol., Wasser) = + 12,70. Der Mischschmelzpunkt mit dl-l- n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-hydrochlorid betrug 242 bis 2480 C.
Analyse:
Berechnet: C16H28N20 HCl: N 8,62 C1 10,92 %
Gefunden: N 8,71 C1 10,92 % 2. Isolierung von laevo-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid
Die weiter oben erwähnten Lösungen von Beispiel C-1, nämlich das Acetonsreaktionsmedium, der Isopropylalkohol der Umkristallisation und die Acetonwaschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der hauptsächlich aus laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-d-tar- trat bestand. Dieser Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst und mit einem Überschuss an 28 %igem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Es schied sich ein Feststoff ab, welchen man sammelte und trocknete.
Man erhielt 12 g laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid.
Diese Base löste man mit 6,2 g l-Weinsäure in 300 ml Aceton. Durch Kratzen konnte leicht Kristallisation eingeleitet werden. Man liess einige Stunden bei 250 C stehen, sammelte den kristallinen Niederschlag und reinigte ihn, indem man in 300 ml siedendem Aceton aufschlämmte und dann aus 60 ml Isopropylalkohol umkristallisierte. Man erhielt 8,2 g laevo-1-Butyl-2',6' pipecoloxylidid-l-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 1830 C. Dieses l-Tartrat wurde wie in Beispiel C-1 für das d-Base-d-tartrat hydrolisiert, indem man es in 100 ml Wasser löste und die Lösung mit 5 ml 28 %igem wässrigem Ammoniak behandelte. Man erhielt 5 g laevo-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid mit einem Schmelzpunkt von 137-1380C nach dem Kristallisieren aus Äther.
Diese Verbindung wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man sie in Isopropylalkohol löst und die Lösung mit einem geringen Überschuss konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach dem Abkühlen und dem Stehen der Lösung bei 50 C während einiger Stunden erhielt man einen kristallinen Niederschlag, den man sammelte, 5,3 g laevo-l-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid- hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2580 C.
[a]2D (2%, Gew./Vol., HoO) = -12,00.
Analyse:
Berechnet: C18H25N20 HCl: N 8,62 Cl 10,92%
Gefunden: N 8,72 C1 10,96 % D. Auftrennung von dl- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid aus 2-Propanol 1. Abtrennung von dextro- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxy- lidid
Eine Lösung von 410 g dl-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid und 110 g d-Weinsäure in 2 Liter heissem 2-Propanol wurde mit einigen Kristallen von dextro-ln-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat bei etwa 500 C beimpft. Unter gelegentlichem Rühren liess man auf Zimmertemperatur abkühlen. Der entstandene kristalline Rückstand wurde gesammelt, mit etwas 2-Propanol gewaschen und bei 700 C getrocknet. Man erhielt 200 g dextro -1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 182-1840 C.
2. Isolierung von laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid
Zu dem Filtrat von Beispiel D-1 gab man 60 g d-Weinsäure und erhitzte die Mischung unter Rühren so lange, bis alle Weinsäure sich löste. Man liess auf etwa 400 C abkühlen und beimpfte mit einigen Kristallen von laevo- 1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur entstand ein kristalliner Niederschlag, den man sammelte. Dieser Niederschlag wurde mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 700 C getrocknet. Man erhielt 400 g laevo -1- n - Butyl - 2', 6' - pipecoloxylidid-d-bitartrat mit einem Schmelzpunkt von 110-1150 C. Man löste 400 g laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat in 2 Liter Wasser und machte die Lösung durch allmähliche Zugabe von 28 obigem wässrigem Ammoniak unter heftigem Rühren alkalisch. Der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt, gut mit Wasser und anschliessend mit n-Hexan gewaschen, bei 600 C getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol (etwa 1 Liter) erhielt man 120 g eines nahezu reinen Produktes, welches nochmals aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde.
Man erhielt 109 g laevo-1-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid mit einem Schmelzpunkt von 135-1370C. Zu einer Lösung von 145 g laevo-1-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid in 1200 ml 2-Propanol fügte man 43 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und kühlte die Mischung auf 50 C.
Man trennte den entstandenen kristallinen Niederschlag ab und trocknete bei 700 C im Vakuum. Man erhielt 116 g laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 255-2570 C. Durch Konzentration und Kühlung der Mutterlauge entstand ein zweiter Anschuss von 31,5 g des Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 255-2580 C.
Das weiter oben zum Beimpfen verwendete kristal line laevo - 1 - n - Butyl -2', 6' - pipecoloxylidid-d-bitartrat wurde auf die folgende Weise hergestellt: Man löste 0,288 g laevo- 1 -n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid (hergestellt in Beispiel C-2) zusammen mit 0,15 g d-Wein säure in 5 ml 2-Propanol unter Erwärmen. Nach dem Abkühlen der Lösung und dem Kratzen der Wände des Glasgefässes mit einem Glasstab schied sich ein kristalliner Niederschlag ab. Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, mit etwas 2-Propanol und Äther gewaschen und bei 600 C getrocknet. Man hielt 0,2 g laevo-l-n- Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat mit einem Schmelzpunkt von 114-1170 C.
Laevo- 1 -n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid und dextro-l n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid wurden in Form ihrer Hydrochloride untersucht, indem man sie intrakutan Meerschweinchen injizierte, um die Dauer der hervorgerufenen Anästhesie zu bestimmen. Zwei Experimente wurden ausgeführt, unter Anwendung von 10 Tieren pro Dosis Produkt. In jedem Tier wurde eine Anschwellung mit den laevo-Isomeren (0,25%, Gewicht/ Volumen) und eine zweite Anschwellung mit den dextro Isomeren (0,25 %, Gewicht/Volumen) hervorgerufen. In einem Experiment fügte man Epinephrin (1: 200000 Gew./Vol.) zu beiden Lösungen. Durch das laevo-Isomere wurde eine um etwa 45% längere Anästhesie verursacht.
In der Tabelle wird durch dextro das dextro-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid-hydrochlorid und durch laevo das laevo-l-n-Butyl-2', 6'-pipecoloxylidid- hydrochlorid bezeichnet.
mittlere Dauer
Anzahl anwahl von der Anästhesie Versuch Wässrige Lösung Meer (0,25%) schweinchen %
Minuten dextro=l0
1 dextro 10 58 100 laevo 85 146 dextro +
Epinephrin" 10 1701 100 laevo + Epinephrin a 244 143 s 200 000 (Gew./Vol.)
Bei subkutanen Tests an Mäusen wurde auch festgestellt, dass laevo-l-n-Butyl-2',6'-pipecoloxylidid weniger toxisch als das dextro-Isomere und die racemische Form ist.
Die LD50-Werte in mg/kg waren die folgenden:
24 Stunden 7 Tage laevo-Isomere 122 1 15 106 + 17 dextro-Isomere 42 1 4 42 + 4 racemische Form 61 + 8 61 + 8
Die Sterblichkeit pro Dosis betrug:
Sterblichkeit bei
Isomere mg/kg 24 Stunden 7 Tagen laevo 50 0/10 1/10 79,4 0/10 0/10 126 7/10 7/10 200 10/10 10/10 dextro 25 0/10 0/10 39,8 3/10 3/10 63,1 10/10 10/10