KR100844336B1 - 레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법 - Google Patents

레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학 순도가 높은 레보부피바카인(levobupivacaine) 및 이의 염산염의 제조방법에 관한 것으로, 85% 거울상 이성체 과잉율(enantiomeric excess, ee) 이상의 광학순도를 갖는 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드와 1-브로모부탄을 염기하에서 반응하여 레보부피바카인을 얻은 후, 재결정을 통해 98% ee 이상의 광학 순도를 가지는 레보부피바카인을 얻는 것을 특징으로 하며, 이를 염산과 반응시켜 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 고순도의 레보부피바카인 염산염을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 레보부피바카인 및 이의 염산염의 제조방법은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 레보부피바카인의 거울상 이성체 과잉율도 98% ee 이상으로 제조할 수 있으며, 이렇게 제조된 레보부피바카인을 염산염으로 전환하면 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 고순도의 레보부피바카인 염산염을 제조할 수 있는 장점이 있다.
(S)-2′,6′-피페콜옥실리디드, (S)-부피바카인, 레보부피바카인, 국소 마취제

Description

레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법{New Synthetic Method of Levobupivacaine and its Hydrochloride}
본 발명은 레보부피바카인 및 이의 염산염의 제조방법에 관한 것으로 특히 광학 순도가 높은 레보부피바카인 및 이의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
레보부피바카인(levobupivacaine) 및 로피바카인(ropivacaine)같은 그의 유사체는 국소 마취제로 유용하다. 특히 광학적으로 분할한 순수한 (S)-거울상체(enantiomer)는 라세미체보다도 높은 치료 계수를 갖는 진통제로 널리 사용되고 있다. 또한 (S)-거울상체는 라세미체보다 적은 심장독성을 나타내면서 동일한 마취 효능을 유지 하므로, 임상용으로 유리한 것으로 나타났다.
J. Med. Chem., (9), 891~892 (1971) 및 미국 특허 공개공보 제 4,180,712호에서는 천연의 (R, R)-주석산을 분해제로 사용하여 부피바카인을 광학 분할 (optical resolution)하여 레보부피바카인을 얻는 방법이 기재되어 있다. 즉, 라세미 부피바카인과 (R, R)-주석산을 반응시켜 (R)-부피바카인 (R, R)-주석산염을 먼저 결정화시켜 제거한 후, 여액에 존재하는 (S)-부피바카인 (R, R)-주석산염을 2차 적으로 결정화하여 레보부피바카인을 얻는 방법으로서 전체 조작 효율이 떨어지고 공업적으로 비실용적이다. 또한 재현 가능한 수율을 얻기 어려우며, 거울상 이성체 과잉율(enantiomeric excess, ee) 값도 가변적이어서 고순도의 레보부피바카인을 얻기 어려운 단점이 있다.
Org. Pro. Res. & Devel.,4, p530~533 (2000) 및 GB 1995/002513에서는 (S, S)-주석산을 분해제로 사용하여 라세미 부피바카인을 광학 분할하는 방법이 기재되어 있다. 즉, 라세미 부피바카인과 (S, S)-주석산을 반응시켜 (S)-부피바카인 (S, S)-주석산염이 98% ee로 제조되는 방법이지만 분해제로 사용되는 (S, S)-주석산은 천연적으로 구하기 어려워 생산 단가가 높은 단점이 있다. 또한 광학 분할 및 염산과 반응시켜 레보부피바카인 염산염을 얻는 두 단계의 총 수율이 32%로 낮은 단점이 있다.
Tetrahedron Lett., Vol. 37, No 35, pp6399~6402(1996)에서는 하기 반응식 1과 같이 Nα-CBZ (S)-lysine에서 5 단계를 거쳐 레보부피바카인을 얻는 방법이 기재되어 있다. Nα-CBZ (S)-lysine에서 시작하여 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 98% ee로 얻은 후 탄산칼륨과 1-브로모부탄과 반응하여 레보부피바카인을 제조하는 방법이다. 이 방법은 반응 과정이 너무나 길고, 반응 과정 중 생성되는 디아조늄염 중간체는 폭발의 위험성이 커서 산업적으로 제조하기에는 부적합하다.
[반응식 1]
Figure 112007004620801-pat00001
본 발명은 라세미체보다도 순수한 (S)-거울상체(enantiomer)가 높은 치료 계수를 가지는 레보부피바카인 및 이의 염산염을 제조하는데 있어서 산업적으로 제조하기 적합하며 복잡한 공정 없이 항상 일정한 거울상 이성체 과잉율(enantiomeric excess, ee)을 가지는 안정적인 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
즉, 본 발명은 간단하며 산업적으로 적용하기 용이한 제조공정을 통하여 98% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인을 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있으며, 또한 상기 98% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인으로부터 99% ee이상의 광학순도를 갖는 레보부피바카인 염산염을 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
산업적으로 제조하기에 적합한 제조방법으로서의 제조공정이 간단하며, 사용 하는 시약의 취급이 용이하고, 또한 반응 단계에서 발생하는 부산물로써 유해한 가스나 폐기물이 다량 발생되지 않아야 하고 또한 폭발의 위험성이 없어야 한다. 이러한 조건을 만족하면서도 광학 순도가 높은 레보부피바카인 및 이의 염산염을 제조하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 광학 순도가 낮은 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드와 1-브로모부탄을 염기 하에서 반응 후 재결정을 통해 98% ee 이상의 광학 순도를 갖는 (S)-부피바카인 즉, 레보부피바카인을 제조할 수 있었으며 이를 염산과 반응시켜 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 레보부피바카인 염산염 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 98% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인을 제조하는 방법 및 99% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 레보부피바카인의 제조방법은 광학 순도가 낮은 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드와 1-브로모부탄을 염기 하에서 반응 후, 생성물을 특정 유기용매 군에서 선택된 유기용매로 재결정하는 과정을 통해 광학 순도가 높은 레보부피바카인을 제조하는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로 본 발명에 따른 레보부피바카인의 제조방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
a) 85% ee 이상의 광학순도를 가지는 화학식 I의 (S)-2′,6′-피페콜옥실리 디드와 1-브로모부탄을 유기 용매 에서 염기 하에 반응시켜 화학식 II의 레보부피바카인을 제조하는 단계; 및
b) 제조된 화학식 II의 레보부피바카인을 이소프로판올, 아세토니트릴, 시클로헥산, 노말헥산, 톨루엔 또는 아세톤으로부터 선택되는 용매 하에 재결정하여 98% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 II의 레보부피바카인을 제조하는 단계.
[화학식 I]
Figure 112007004620801-pat00002
[화학식 II]
Figure 112007004620801-pat00003
상기 레보부피바카인의 제조방법에서 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드는 85% 내지 99%의 거울상 이성체 과잉율(ee)를 갖는 것을 사용할 수 있으며, 상기 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드의 거울상 이성체 과잉율(ee)이 85%ee 미만인 경우에는 레보부피바카인의 광학순도를 98% ee 이상으로 하기 위해 재결정 과정을 반복적으로 수행하여야 하므로 수율이 저하되어 경제적이지 못할 수 있고, 상기 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드의 거울상 이성체 과잉율(ee)이 높을수록 생성물의 광학 순도가 높아져 유리하지만, ee 값이 높을수록 단가가 높아져 제조비용이 상승하는 문제점이 발생하므로 경제적인 면을 고려할 때 85% 내지 95%의 거울상 이성체 과잉율(ee) 을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 재결정 단계는 1회 이상 진행할 수 있으며, 재결정을 여러번 하는 경우 광학 순도를 향상시킬 수 있으나 수율이 저하되므로 재결정 횟수는 3회 이하로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 레보부피바카인 염산염의 제조방법에 관한 것으로 구체적으로는 상기의 98% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 II의 레보부피바카인을 제조하는 단계 후 유기용매에서 염산과 반응시켜 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 III의 레보부피바카인 염산염을 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 III]
Figure 112007004620801-pat00004
본 발명에 따른 레보부피바카인의 제조방법은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 레보부피바카인의 거울상 이성체 과잉율 (enantiomeric excess)도 98% ee 이상으로 일정하다. 또한 레보부피바카인 염산염을 99% 이상의 광학 순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술 적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 98% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인을 제조하는 방법 및 99% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 레보부피바카인 및 이의 염산염의 제조방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112007004620801-pat00005
상기 반응식 2의 a) 및 b)단계를 거쳐 광학순도 98% ee 이상의 레보부피바카인을 제조하고 이로부터 c)단계의 염산과의 반응을 통해 99% ee 이상의 광학 순도를 갖는 레보부피바카인 염산염을 제조한다.
출발 물질인 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드는 광학 순도가 85% ee 이상으로 85% 내지 99% ee 값을 가지는 것을 사용할 수 있으나, 상술한 바와 같이 경제성을 고려할 때 85% 내지 95% ee 값을 가지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법은 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드를 광학분할하는 방법으로 제조할 수 있으며, 제조된 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드의 광학 순도가 85% ee 값 이상을 가지면 된다.
85% 내지 95% ee 값을 가지는 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조하는 보다 바람직한 방법으로서 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드는 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드를 디벤조일 주석산염과 반응시켜 수득하는 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법을 사용하여 40%의 고수율로 얻을 수 있어 경제적인 면에서 매우 유리하며, 이후의 재결정 단계에서 광학 순도를 높일 수 있으므로 결과적으로는 높은 광학 순도를 갖는 레보부피바카인을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2의 a)단계에서 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨등을 사용하는데 탄산칼륨이 바람직하다. a)단계에서 반응 용매로는 디메틸포름아미드, 이소프로판올, 아세토니트릴등을 사용하는데, 이소프로판올이 수율이 높아 보다 바람직하다.
본 발명의 b)단계에서 재결정 용매로는 이소프로판올, 아세토니트릴, 시클로헥산, 노말헥산, 톨루엔 또는 아세톤으로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 시클로헥산 또는 노말헥산의 사용이 수율 및 광학 순도 측면에서 보다 바람직하며, 시클로헥산이 가장 바람직하다.
상기 레보부피바카인 염산염을 제조하는 단계에서 사용하는 용매는 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하고,아세톤을 사용하는 경우 레보부피바카인 염산염의 수율 및 순도 측면에서 더욱 우 수하여 보다 바람직하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 예시에 불과한 것으로서 본 발명의 특허 청구 범위가 이에 따라 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드의 합성
Figure 112007004620801-pat00006
아세토니트릴 900mL와 헥사클로로에탄 78.9g(0.33mol)의 혼합용액에 트리페닐포스핀 87.4g(0.33mol)을 가한 후 실온에서 1시간 교반한다. 라세미 피페콜릭산 염산염 50g(0.3mol)을 가한 후 55 ℃에서 3시간 교반한다. 2,6-디메틸아닐린 37g (0.3mol)을 30분 동안 적가한 후 5시간 교반한다.
서서히 실온으로 냉각하여 3시간 교반 후 고체를 여과하고 아세토니트릴 100mL로 세척한다.
얻어진 고체를 디클로로메탄 195mL와 정제수 195mL의 혼합용액에 현탁한다. 50% 수산화나트륨 용액 20mL를 가한 후 30분간 교반한다. 층 분리 후 수층을 디클로로메탄 65mL로 1회 더 추출한다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류한다. 얻어진 잔사에 시클로헥산 263mL를 가하고 1시간 환류하 고, 실온으로 냉각 후 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 0 ℃로 냉각된 시클로헥산 54mL로 세척 후, 60 ℃에서 5시간 건조하여 상기 목적화합물인 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻는다.
수율; 88%,
순도; 99.85% (HPLC % aera),
1HNMR (CDCl3) δ 1.65 (m, 5H), 2.01 (s, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.42 (m, 1H) 7.08 (m, 3H), 8.23 (br s, 1H).
[제조예 2] (S)- 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조
Figure 112007004620801-pat00007
라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드 50g (0.22mol)을 이소프로판올 340mL에 현탁한 후 60 ℃로 가온한다. (-)-디벤조일-L-타르타르산 1수화물 47.9g (0.12mol)을 이소프로판올 170mL에 녹여 60 ℃로 가온한 용액을 상기의 반응액에 가한다. 10분간 환류시킨 후 1~2시간 동안 서서히 실온으로 냉각한다. 생성된 결정을 여과하고, 이소프로판올 50mL로 세척, 50 ℃에서 6시간 건조한다.
얻어진 고체를 정제수 200mL와 초산에틸 200mL에 현탁하고, 수산화 나트륨수용액으로 pH 11로 조정한다. 분리한 수층을 초산에틸 100mL로 1회 더 추출한다. 유기층을 모아 포화 소금물 100mL로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매 를 감압 증류하여 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻는다.
수율; 40% (90% ee)
[α]D = + 41.8°(c 2.035, 1N HCl).
[실시예 1] 레보부피바카인의 합성
Figure 112007004620801-pat00008
a) 제조예 2에서 제조된 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드 10g(43mmol)을 이소프로판올 70mL에 현탁한다. 탄산칼륨 12g (86mmol)과 1-브로모부탄 12g (86mmol)을 가하고 15시간 동안 환류한다. 50℃에서 감압증류하여 얻은 잔사에 정제수 100mL를 가하고 2시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고, 정제수 30mL로 세척한다. 얻어진 결정을 50℃에서 진공 건조한다(수율; 97%).
b) 상기의 얻어진 결정을 시클로헥산 35mL에 가하고 30분간 환류한다. 서서히 실온으로 냉각하여 2시간 교반하여 석출된 결정을 여과한다. 시클로헥산 10mL로 세척한 후 50 ℃에서 건조하여 레보부피바카인을 얻는다.
수율; 85%,
mp 136℃,
[α]D = -79.4°(c 2, 1N HCl). 98.1% ee
1H-NMR(DMSO-d6) ; δ 0.87(3H, t), 1.26(3H, m), 1.53(4H, m), 1.71(2H, m), 1.81(1H, m), 1.99 (1H, m), 2.12(6H, S), 2.21(1H, m), 2.62(1H, m), 2.84(1H, m), 3.08(1H, m), 7.05(3H, S).
[실시예 2] 레보부피바카인의 합성
Figure 112007004620801-pat00009
a) 제조예 2에서 제조된 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드 20g(86mmol)을 디메틸포름아미드 50mL에 현탁한다. 탄산칼륨 14.4g (103.2mmol)과 1-브로모부탄 14.4g (103.2mmol)을 가하고 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 30℃로 냉각한 후 정제수 225mL를 가하고 2시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 정제수 50mL로 세척한다. 얻어진 결정을 50℃에서 진공 건조한다(수율; 95%).
b) 상기의 결정에 시클로헥산 70mL를 가하고 30분간 환류한다. 서서히 실온으로 냉각하여 2시간 교반하여 얻어진 결정을 여과한다. 시클로헥산 20mL로 세척한 후 50 ℃에서 건조하여 레보부피바카인을 얻는다.
수율; 80%,
mp 136℃,
[α]D = -79.6°(c 2, 1N HCl). 98.3% ee
1H-NMR(DMSO-d6) ; 실시예1의 것과 동일함.
[실시예 3] 레보부피바카인 염산염의 합성
Figure 112007004620801-pat00010
실시예 2 또는 실시에 3에서 얻어진 광학 순도 98 % ee 이상의 (S)-부피바카인 9g (31.2mmol)을 아세톤 45mL에 현탁한 후, 염산 13.5mL를 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 0℃로 냉각하여 2시간 더 교반하여 생성된 결정을 여과하고 아세톤 9mL로 세척 후, 50 ℃에서 15시간 진공 건조하여 백색의 결정으로서 상기의 레보부피바카인 염산염을 얻는다.
수율; 85%,
mp 250℃,
[α]D = -12.56° (c 2, H2O). > 99% ee
1H-NMR(CD3OD); δ 1.0(3H, t), 1.4(2H, m), 1.6~2.1(7H, m), 2.2(6H, s), 2.5(1H, m), 3.2 (3H, m), 3.7(1H, d), 4.2(1H, m), 7.1(3H, m).
본 발명에 따른 레보부피바카인 및 이의 염산염의 제조방법은 제조공정이 간 단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 레보부피바카인의 거울상 이성체 과잉율도 98% ee 이상으로 제조할 수 있으며, 이렇게 제조된 레보부피바카인을 염산염으로 전환하면 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 고순도의 레보부피바카인 염산염을 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims (6)

1) 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드를 (-)-디벤조일-L-타르타르산으로 광학 분할하여 85% ee 이상의 광학순도를 가지는 화학식 I의 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조하는 단계;
2) 85% ee 이상의 광학순도를 가지는 화학식 I의 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드와 1-브로모부탄을 유기 용매 에서 염기 하에 반응시켜 화학식 II의 레보부피바카인을 제조하는 단계; 및
3) 제조된 화학식 II의 레보부피바카인을 시클로헥산으로 재결정하여 98% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 II의 (S)-부피바카인을 제조하는 단계;
를 포함하는 레보부피바카인의 제조방법.
[화학식 I]
Figure 112008010320198-pat00011
[화학식 II]
Figure 112008010320198-pat00012
삭제
제 1항에 있어서,
상기 2) 단계의 유기용매는 디메틸포름아미드, 이소프로판올 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레보부피바카인의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 2) 단계의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레보부피바카인의 제조방법.
제 1 항, 제3항 내지 제 4 항에서 선택되는 어느 한 항의 제조방법에 따라 98% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 II의 (S)-부피바카인을 제조하는 단계; 및
98% ee 이상의 광학순도를 가지는 화학식 II의 (S)-부피바카인을 유기용매에서 염산과 반응시켜 99% ee 이상의 광학 순도를 가지는 화학식 III의 레보부피바카인 염산염을 제조하는 단계;
를 포함하는 레보부피바카인 염산염의 제조방법.
[화학식 II]
Figure 112008010320198-pat00013
[화학식 III]
Figure 112008010320198-pat00014
제 5항에 있어서,
상기 유기용매는 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레보부피바카인 염산염의 제조방법.
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