Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Säuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Phenoxycarbonsäuren der Formel
EMI1.1
worin Ar einen Niederalkylen- oder einen Niederalkenylenrest darstellt, A2 einen Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest darstellt, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5-7-gliedrigen Ring bildet, Ph einen monocyclischen Aryl- oder für einen monocyclischen monoaza-, monooxa- oder monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters steht, und Y eine freie oder funktionell ab gewandelte Carboxylgruppe darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Ein Niederalkylenrest Al ist vorzugsweise ein Methylen- oder ein 2,2-Propylenrest, sowie ein 1,1- oder 1,2-Äthylen-, 1,1-, 1,2- oder 1,3-Propylen-, 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen-, 1,1-, 1,2-, 3,3- oder 2,4-Pentylen-, 3,3- oder 3,4-Hexylen- oder 4,4-Heptylenrest. Eine Niederalkenylengruppe A1 ist z. B. eine Äthenylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propenylen-, 1 ,4-Buteny- len-, 1,4- oder 2,3-But-2-enylen-, 2,3-Pent-2-enylen-, 1 ,3-Hex-2-enylen- oder 1, 1-Hept-3-enylengruppe.
Ein die Gruppe A2 darstellender Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest A2 ist vorzugsweise ein 1,4-Butylen- oder 1,4-Butenylenrest, kann aber auch irgendeinen der obgenannten, die Gruppe A1 darstellenden Reste bedeuten, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5-7-gliedrigen Ring zu bilden vermögen.
Ein die Gruppe der Formel -O-AI-Y in irgendeiner zur Substitution geeigneten Stellung tragender mono cyclischer 1,2-Arylenrest Ph ist eine weiter unsubstituierte oder in den 3 restlichen Stellungen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthaltende 1,2-Phenylengruppe. Zusätzliche Substituenten sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Halogen-, z. B.
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Amino-, vorzugsweise Diniedleralkylamino-, z. B.
Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen.
Ein Arylrest Ar ist vorzugsweise ein Phenylrest, der gegebenenfalls wie die Gruppe Ph substituiert ist, kann aber auch für einen Pyridyl-, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, einen Furyl-, z. B. 2- oder 3-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienylrest, sowie diese durch Niederalkylgruppen substituierte Reste stehen. Die Gruppe Ar kann das dem Rest Ph benachbarte oder irgendein anderes der zur Substitution geeigneten Kohlenstoffatome der Gruppe A2 substituieren.
Verbindungen der Formel I, worin Y für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, sind vorzugsweise Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyloder tert.-Butylester, oder substituierte Niederalkyl-, insbesondere tert.-Amino-niederalkyl oder Niederalkoxy niederalkylester, in welchen die tert.-Amino- oder Niederalkoxygruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome getrennt ist. Eine tert.-Aminogruppe ist in erster Linie eine Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylamino oder Diäthylaminogruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B. Pyrrolidinooder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-niederalkylenamino- oder Monooxa-niederalkylenamino-, z. B.
Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino- (wie 4-Methyl-pi- perazino- odler 4-Athy1-piperazino-) oder Morpholinogruppe.
Weitere Verbindungen, worin Y für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, sind z. B. N-un substituierte oder N-substituierte Amide, wie Mononiederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, oder Niederalkylen-amide, sowie Nitrile.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So bewirken sie z. B. eine Reduktion des Blutcholesterinspiegels, was anhand von Tierversuchen, z.B. mit
Säugetieren, wie Ratten, als Testtiere nachgewiesen werden kann. Die Verbindungen können deshalb als hypocholesterinämische Verbindungen, z. B. zur Behandlung von gewiFsen, z. B. durch Arteriosklerose hervorgerufenen Syndromen, verwendet werden. Sie können ebenfalls als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z. B. pharmakologisch aktiven Stoffen dienen.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen, insbesondere hypocholesterinämischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I, worin Al für eine Niederalkylengruppe steht, A2 eine Niederalkylen- oder eine 1 Niederalkenylengruppe bedeutet, die mit dem Rest Ph einen 5-7-glied!rigen Ring bildet, Ph für eine 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-l ,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)- 1,2-phenylen- oder (Diniederalkylamino)-l ,2-phenylengruppe steht.
Ar einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkylamino)-phenyl-, Pyridyl-, (Niederalkyl)-pyridyl-, Furyl-, (Niederalkyl)-furyl-, Thienyl- oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und Y für einen freien oder einen durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niederalkylen-amino-niederalkyl- oder Monooxa-niederalkylen-amino-niederalkylgruppe ver ätherte Carboxylgruppe darstellt, wobei in diesen Estern Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und Salze, insbesondere phar mazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Besonders bevorzugt auf Grund ihrer pharmakologischen, insbesondere hypocholesterinämischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin A1' für einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlen stoff- atomen steht, n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, Ar' einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl) phenyl-, (Diniederalkylamino)-phenyl-, Pyridyl-, (Niederalkyl)-pyridyl-, Furyl-, (Niederalkyl)-furyl-, Thienyl oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und R für ein
Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl- oder Nie deralkylenamino-niederalkylgruppe, worin ein Hetero atom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlen stoffatome getrennt ist, steht,
und Salze, insbecondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von
Verbindungen mit salzbildenden Gruppen; ferner Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin A1', n, R1, Ar' und R die oben gegebene Bedeutung haben, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in welchen A1' für eine Methylen- oder eine 2,2-Propylengruppe steht, n die ganze Zahl 2 bedeutet, jede der Gruppen R und R1 für ein Wasserstoffatom steht und Ar' einen Phenyl-, 4-Methoxy-phenyl- oder 4-Chlor-phenylrest darstellt, und Niederalkylester, sowie Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z. B. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze davon; Verbindungen dieses Typs, verabreicht in oralen Dosen zwischen etwa 0,0001 bis etwa 0,05 g/kg/Tag, insbesondere zwischen etwa 0,001 und etwa 0,025 g/kg/Tag an Ratten, die bei einer Normaldiät oder einer an Cholesterin reichen Diät gehalten werden, zeigen hervorragende hypocholesterinämische Eigenschaften.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin Ro eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel HO-A1-Y (IIa) umsetzt. Wenn erwünscht, kann innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung in eine andere umgewandelt werden.
Eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist z. B. ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom bzw. eine Niederalkoxy-, z. B. eine Methoxy- oder Sithoxygruppe, sowie eine Phenyloxygruppe. Das entsprechende Ausgangsmaterial wird mit dem Alkohol der Formel HO-A1-Y (IIa) umgesetzt, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und 2100 C, vorzugsweise zwischen 180 und 2000 C, wenn erwünscht, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Verfahren in eine funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppe umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines anderen geeigneten Reagens, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert werden. Ferner kann man eine erhaltene Carbonsäure in ihr Halogenid, z. B. Chlorid, umwandeln und dieses mit einem Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, wie einem entsprechenden Niederalkoxyd, oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Bildung eines Esters bzw. eines Amids umsetzen. Ein Salz, z.
B. ein Kalium- oder Natriumsalz, kann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem aliphatischen Halogenid, z. B.
einem Niederalkylhalogenid, oder einem substituierten, wie tert.-Amino-niederalkylhalogenid, unter Bildung eines Esters umgesetzt werden.
Ein Ammoniumsalz einer erhaltenen Carbonsäure kann z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid unter BildUng des entsprechenden Amids dehydratisiert werden, welches bei weiterem De hydratisieren in das entsprechende Nitril umgewandelt werden kann.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe kann eine solche nach an sich bekannten Methoden in die freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann z. B. ein erhaltener Ester vorzugsweise durch Behandeln mit einem basischen Mittel, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert werden. Ein erhaltenes Nitril oder Amid kann durch Hydrolyse mit einer starken Base oder Säure, z. B.
Schwefelsäure, zur freien Säure hydrolysiert werden.
Ferner kann ein erhaltener Ester durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Metallalkoholats, wie eines Natrium-, Kalium- oder Aluminium-niederalkoxyds, einem Alkalimetallcyanid oder Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd, in einen anderen Ester umgewandelt werden. Ferner lässt sich ein aktivierter Ester einer erhaltenen Carbonsäure, wie ein Ester mit einem N Hydroxyimid, z. B. N-Hydroxy-suceinimid, einem aktivierten Phenol, z. B. 4-Nitrophenol, oder Cyanmethanol mit einem Alkohol unter Bildung eines Esters umsetzen. Ein erhaltener Ester, unter anderem auch ein aktivierter Ester, kann z. B. Idurch Behandeln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck, in ein Amid umgewandelt werden. Ein erhaltenes Nitril kann z.B.
durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Schwefel- oder Salzsäure, in den entsprechenden Ester umgewandelt werden.
In einer erhaltenen Verbindung, in welcher der Rest A1 und/oder der Rest A einen Niederalkenylen rest darstellt, kann dieser durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, oder mit nascierendem Wasserstoff, erhalten z. B. durch Elektrolyse oder Reaktion von Metallen auf Säuren oder Alkoholen, in die entsprechende Niederalkylengruppe übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze, vorliegen. Eine erhaltene Säure kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reaktion mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak oder einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogenearbonat, in ihre Salze übergeführt werden. Ein Salz dieser Art kann z. B.
durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salz-, Schwefeloder Essigsäure, in die freie Säure umgewandelt werden.
Eine erhaltene, basische Gruppe, wie Aminogruppen, aufweisende Verbindung kann in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolieren des Salzes. Letzteres kann durch Umsetzen mit einem basischen Mittel, z. B. einem Metailhydroxyd oder Ammoniak oder einem Hydroxylionenaustauscher, in die freie Verbindung übergeführt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze sind z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, z.
B. aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bemstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclo hexylsulfaminsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure.
Die obigen sowie andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung und Reinigung von erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, die Salze abgetrennt und, wenn erwünscht, gereinigt und die freien Verbindungen aus den so erhaltenen Salzen wiederum freigesetzt werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Sarze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. geometrische oder optische Isomeren unter Ausnützung von physikalischchemischen Unterschieden, wie Unterschieden in Löslichkeiten oder Siedetemperaturen, zwischen den isomeren Verbindungen trennen; Racemate können nach an sich bekannten Trennverfahren in die Antipoden aufgetrennt werden, wobei vorzugsweise die aktivere Komponente isoliert wird.
Die obigen Reaktionen werden in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder unter erhöhtem Druck vorgenommen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Verfahrensvarianten, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemischen oder in Form von Derivaten, wie ihren Salzen, verwendet werden. Man verwendet vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu den oben als bevorzugt bezeichneten Verfahrensprodukten führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man z. B. Ausgangsstoffe der Formel II, indem man ein Keton der Formel
EMI3.1
mit einer Ar-Metallverbindung unter dehydratisierenden Bedingungen, z. B. in einem sauren Medium, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel
EMI3.2
mit einer Verbindung der Formel Ar-H (IVa), worin Ar vorzugsweise substituiert ist, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefel- oder Phosphorsäure oder Aluminiumchlorid, umsetzt. Anstelle von Verbindungen der obigen Formeln III und IV können auch geeignete phenolische Äther zur Anwendung gelangen, die dann nach Durchführen der obigen Kondensationen, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden können.
Erhaltene Phenolverbindungen, in welchen der Rest Ph mehr als eine Hydroxylgruppe enthält, können partiell, z. B.
durch Umsetzen mit der notwendigen Menge Natriumhydroxyd, gefolgt vom reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, z. B. einem Niederalkylbromid, veräthert werden, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II erhält, worin der Rest Ph z. B, für eine (Niederalkoxy)-1,2-phenylengruppe mit einer Hydroxylgruppe steht. Die freie Hydroxygruppe kann dann in die Gruppe der Formel -O-C( = O)-Ro umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Der Ausdruck nieder , wann immer er in der vorliegenden Anmeldung im Zusammenhang mit organischen Substituenten, Radikalen und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass solche Substituenten, Radikale und Verbindungen bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, es sei denn, andere Grenzwerte werden angegeben.
In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 8,6 g 6-Chlorcarbonyloxy-1-phe- nyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin und 3,1 g Glykol säure-äthylester wird in einem mit einem luftgekühlten Rückflusskühler (etwa 30 cm lang) versehenen Gefäss langsam erhitzt. Nach dem Abscheiden der theoretischen Menge Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch mit 300 ml wässrigem Äthanol verdünnt, 4,5 g Kaliumcarbonat werden zugegeben und das Gemisch während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann eingedampft. Der Rückstand wird' in Wasser aufgenommen, das wässrige Gemisch wird mit Äther gewaschen, abgetrennt und filtriert.
Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann mit Äther extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird aus 95 % igem wässrigen Äthanol umkristallisiert.
Die so erhaltene (1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-6-naph thyloxy)-essigsäure schmilzt bei 148-1490.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Suspension von 6,08 g Magnesiumspänen in 50 ml Äther wird unter Rühren mit einer Lösung von 39,26 g Brombenzol in 100 ml Äther behandelt; die Zugabe erfolgt so, dass das eisgekühlte Gemisch unter Rückflussbedingungen gehalten wird. Nachdem man bis zur kompletten Lösung des Magnesiums am Rückfluss gekocht hat, wird in einem Eisbad abgekühlt und das Gemisch innerhalb von 201 Minuten mit einer Lösung von 35,2 g 6-Methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthalin- 1 - on in 100 ml Äther und 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, während 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht und während 21/2 Tagen bei Zimmertempe ratur stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml 2n Salzsäure unter Kühlen und Rühren versetzt, gefolgt von 50 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und der organische Extrakt mit der obigen organischen Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Pentan und Hexan umkristallisiert; das 1 -Hydroxy- 6-methoxy- 1 -phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro- naphthalin schmilzt bei 67-700.
Eine Lösung von 45,8 g 1-Hydroxy-6-methoxy-1 phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 350 ml 95 %igem wässrigem äthanol, enthaltend 4,5 ml konzen- trierte Salzsäure, wird während 5 Minuten am Rückfluss gekocht, dann während 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand mit wässrigem Äthanol ge waschen und getrocknet; man erhält so das 6-Methoxy l-phenyl-3,4-dihydro-naphthalin, F. 70-710.
Ein Gemisch von 14 g 6-Methoxy-l-phenyl-3,4- dihydronaphthalin und 100 ml Eisessig, enthaltend 1 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators, wird bei Zimmertemperatur bis zur Aufnahme von 1845 ml Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Hexan aufgenommen; die Lösung wird mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei die bei 130 bis 1350/0,1 mm Hg siedende Fraktion das 6-Methoxy- 1 - phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin, R.41-420, darstellt.
Eine Schmelze von 200 ml Pyridin und 246 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 2000 mit total 19,4 g 6-Methoxy-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei etwa 2500 am Rückfluss gekocht, dann in 600 ml kaltes Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand in Äther aufgenommen und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Hexan und Benzol umkristallisiert und bei 500 unter vermindertem Druck getrocknet; das 6-Hydroxy 1 -phe- nyl-l ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin schmilzt bei 113 bis
1140.
Das 5-Hydroxy-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroWnaph- thalin, F. 72-730, wird in analoger Weise unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Zwischenprodukte hergestellt. Das entsprechende 7-Hydroxy-l -phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthalin schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Pentan bei 108-1090, während das 1-(4-Chlor phenyl) -5-hydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthalin, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Äther bei 97-980 schmilzt; das entsprechende 6-Hy droxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin schmilzt bei 84-850 nach Triturieren mit Pentan.
Eine Lösung von 6,7 g 6-Hydroxy-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalin in einer minimalen Menge Benzol wird bei Zimmertemperatur tropfenweise und unter Rühren mit einer konzentrierten Lösung von 1 g Phosgen in Benzol behandelt. Das Gemisch wird langsam bis zum Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 6-Chlor carbonyloxy - 1 - phenyl -1,2,3,4- tetrahydro-naphthalin, wird ohne weitere Reinigung verarbeitet.
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe analog hergestellt werden: (1 -Phenyl-l ,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)- essigsäure, F. 204-2050 nach Triturieren mit
Methanol; 2-( 1 -Phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-5 naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 128-1300 nach Umkristallisieren aus Hexan; 2-( 1 -Phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 91-92 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Pentan und Hexan und aus wäss rigem Äthanol; 2-(1-Phenyl-3,4-dihydro-6-naphthyloxy)-isobutter- säureäthylester, Kp. 160-180 /0,2 mm Hg;
; 2r( 1 -Phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-7-naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 96-970 nach Umkristallisieren aus
Pentan und Hexan; 2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 5-naphthyloxy]-isobuttersäure, F. 155-1560 nach
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan; 2- (2-Phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 163-1650 nach Umkfistallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan und aus
95 % igem Äthanol;
2-[1-(4-Methoxy-phenyl) 3, 4-dihydro-
5-naphthyloxy]-isobutters äure-äthylester,
Kp. 160-2000/0,1 mm Hg;
und 2-(2-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- isobuttersäure-äthylester, Kp. 160-1800/0,1 mm Hg.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 30 g 2-(1-Phenyl-3,4-dihydro-6- naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester in 100 ml Ätha- nol wird in Gegenwart von 2 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Gemisch, enthaltend den 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydfo-6-naphthyloxy)- isobuttersäure-äthylester, wird dann filtriert, das Filtrat mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Methanol versetzt und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen, abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer konzentrierten wässrigen Natrium chioridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 95 % igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die bei 89-910 schmelzende 2- ( 1-Phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl oxy)-isobuttersäure erhält.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 9,3 g 2-(1-Phenyl- 1,2,3,4-tetra- hydro-5-naphthyloxy)-isobuttersäure in 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Toluol wird mit 1,4 g einer 56 %igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad versetzt. Ein Gemisch von 4,2 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 17 ml Toluol wird zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach 1 6stün- digem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, wobei man die Temperatur bis auf 1800/0,2 mm Hg ansteigen lässt.
Der Rückstand wird in einer heissen Lösung von 6 g Zitronensäure in Methyläthylketon aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man das Citrat des 2-(1-Phenyl 1,2,3 ,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-isobuttersäure - 2 - di äthylamino-äthylesters der Formel
EMI5.1
erhält, welches bei 100-1020 schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 20 g 2-Il-(4-Methoxy-phenyl)- 3,4-dihydro-5-naphthyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 200 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2 g eines 10 % igen Palladium-auf-KohleKata- lysators bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 170-2000/0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2-[1-(4-Methoxy-phenyl) 1,2,3 ,4-tetrahydro-5-naphthyloxy] - isobuttersäure - äthylester der Formel
EMI5.2
dar, welcher im Infrarot-Spektrum unter anderem cha rakteristische Banden bei 1710, 1260, 825 und 760 cm-l aufweist.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 20 g 2-(2-Phenyl-1,2,3,4-tetra hydro - 6 - naphthyloxy) - isobuttersäure - äthylester und 200 ml einer 6n Lösung von Kaliumhydroxyd in Sitha- nol wird während 5 Stunden um Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Athanol umkristallisiert. Man erhält so die 2-(2-Phenyl-1,2,3,4tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. 163-1650.