Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten
Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Folgeerkrankungen hat zu zahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzufinden. Die bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der Coronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pectoris nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen war man hier immer noch auf die Anwendung von Nitriten mit ihrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen.
Es wurde nun gefunden, dass 1 A-Dihyd ropyridinderi- vate der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, oder niedere Alkylaminogruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche und langanhaltende Coronarerweiterung mit einer allen bekannten Handelsprodukten überlegenen Wirkungsdauer hervorrufen. Die Coronarwirkung wird im Tierexperiment durch gleichzeitig vorhandene nitrit ähnliche Effekte günstig unterstützt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Pyrimidinaldehyde der Formel
EMI1.2
mit Acylessigsäureestem der Formel
R-CO-CH2-COOR' und Ammoniak in organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Als Pyrimidinaldehyde kommen vorzugsweise 4(6)-oder 5-Pyrimidinaldehyde in Frage.
Diese Verbindungen werden als solche oder in Form ihrer mit nicht-toxischen anorganischen bzw. organischen Säuren gebildeten Salze angewandt.
Beispiel I
4-(4' ,6' -Dimethoxy-5' - pyrimid yl)-2,6-d imethyl -3,5- -d icarbonsäureäthylester-l ,4-d ihyd ropyrid in
Man erhitzt 17 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 27 ccm Acetessigsäureäthylester und 11 ccm Ammoniak in 50 ccm Alkohol 8 Stunden am Rückfluss, saugt ab, wäscht mit Alkohol nach und erhält 31 g (Rückstand und Filtrat) vom Fp. 2400C.
Der entsprechende Isopropylester schmilzt bei 148 bis 150ob.
Beispiel 2
4-(2'-Dimethylamino-4'-methoxy-5'-pyrimidyl)-2,6 -dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin
Nach 4stündigem Kochen von 5 g 2-Dimethylamino -4-methoxypyridin-5-aldehyd (Kpo3 120 bis 1450C) mit 10 ccm Acetessigsäureäthylester und 4 ccm Ammoniak in 15 ccm Alkohol werden nach dem Abfiltrieren und Einengen 8 g hellgelber Kristalle vom Fp. 1950C erhalten.
Beispiel 3
4-(5'-Pynrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5 -dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin
12 g Pyrimidin-5-aldehyd, 28 ccm Acetessigsäure äthylester, 40 ccm Alkohol und 11 ccm Ammoniak werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird gekühlt und abgesaugt und man erhält 17 g fast farbloser Kristalle vom Fp. 206 bis 2070C und durch Einengen des Filtrates weitere 5 g vom gleichen Schmelzpunkt.
Isopropylester, Fp. 2350C.
p-Methoxyäthylester, Fp. 1530C.
Beispiel 4
4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure-ss- -oxyälliyl-ester-1,4-dihydropyridin
Nach 8stündigem Erhitzen von 5 g Pyrimidin-5 -aldehyd, 18 g Acetessigsäure-ss-oxyäthylester (Kp0,15 112 bis 1150C) und 5,5 ccm Ammoniak in 20 ccm Alkohol wird abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. 14 g gelbe Kristalle vom Fp. 207 bis 209 C. Auf gleiche Art werden aus dem 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd gelbe Kristalle vom Fp. 199 bis 2010C erhalten.
Beispiel 5
4-(2'-Dimethylamino-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5 -dicarboitsäureisopropylester- ,4-d ihydropyrid in
Man erhitzt 5 g 2-Dimethylaminopyrimidin-5-aldehyd (Kp0,4 1000) mit 10 g Acetessigsäureisopropylester und 4 ccm Ammoniak in 15 ccm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert ab, kühlt und erhält 9 g weisser Kristalle vom Fp. 176 bis 1780C. Schmelzpunkt des entsprechenden Äthylesters 1980C.
Beispiel 6 4-(2'-Methylamino-4',6'-d -dimethoxy-5' -pyrinidyl)-2,6- -dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin
Nach mehrstündigem Kochen von 16 g 2-Methylamino-4,6-dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd (Fp. 145 bis 1480C), 26 ccm Acetessigsäureäthylester und 11 ccm Ammoniak in 20 ccm Alkohol wird abfiltriert und die Lösung mit wenig Äther versetzt. Nach dem Kühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 208 bis 2100C.
Beispiel 7
4-(4',6'-Dimethoxy-5'- pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5- -d icarbonsäure- p-methoxyäthylester-l ,4-d ihydropyrid in
16 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 32 g Acet essigsäure-p-methoxyäthylester (Kp3 900C) und 11 ccm Ammoniak in 40 ccm Alkohol werden 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren versetzt man mit Petroläther und erhält 43 g gelbe Kristalle, die aus Benzol/Ligroin umkristallisiert werden. Fp. 145 bis 1480C.
Beispiel 8
4 -(4' -Pyrimidyl)-2 ,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureiso -propylester-l ,4-dihydropyridin
Man erhitzt 5 g Pyrimidin-4-aldehyd in 15 ccm Acetessigsäureisopropylester und 5,5 ccm Ammoniak in 25 ccm Methanol 5 Stdn. zum Sieden, filtriert, kühlt und erhält nach dem Absaugen und Waschen mit Äther 7 g hellbrauner Kristalle vom Kp. 199 bis 2010.
Die auf gleiche Weise mit Acetessigsäureäthylester in Äthanol erhaltene Verbindung schmilzt bei 186 bis 1880 (11Cl-Salz).
Pharmakologische Wirksamkeit der erfindlagsgemäss erhaltenen Verbindungen gemäss Beispielen I bis 8 bei Hunden Beispiel I 4-(4',6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)- -2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthyl- ester-l,4-dihydropyridin 0,2-0,5 mg/kg i.v.
4-(4' ,6' -Dimethoxy-5'-pyrimidyl)- -2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure- isopropylester-1,4-dihydropyridin 0,5-1,0 mg/kg i.v.
Beispiel 2 4-(2'-Dimethylamino-4'-methoxy- -5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5 - -dicarbonsäureäthylester- 1,4 -dihydropyridin 1,0 mg/kg i.v.
Beispiel 3 4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl- -3,5-dicarbonsäureäthylester -1,4-dihydropyridin 2,0 mg/kg i.v.
4-(5'-Pyrimidyl) -2,6-dimethyl -3,5-dicarbonsäureisopropylester -1,4-dihydropyridin 1,0 mg/kg i.v.
4-(5 '-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl- -3,5-dicarbonsäure-p-methoxy- äthylester 3,0 mg/kg i.v.
Beispiel 4 4-(5 ' -Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3 5- -dicarbonsäure-p -hydroxy-äthyl ester-1,4-dihydropyridin 10,0 mg/kg i.v.
Beispiel 5 4-(2' -Dimethylamino-5'-pyrimidyl)- 2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureisopro- pylester-1,4-dihydropyridin 3,0 mg/kg i.v.
Beispiel 6 4-(2'-Methylamino-4',6'-dimetho- xy-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5- -dicarbonsäureäthylester- 1,4 -dihydropyridin 10,0 mg/kg i.v.
Beispiel 7 4-(4',6' -Dimethoxy-5'-pyrimidyl)- -2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure -,3-methoxy-äthylester- 1 A-dihy- dropyridin 2,0 mg/kg i.v.
Beispiel 8 4-(4'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5- -dicarbonsäureisopropylester- 1,4 -dihydropyridin 1,0 mg/kg i.v.
Die coronaraktiven Verbindungen können intravenös, oral oder intramuskulär oder auch in Form von Suppositorien angewendet werden. Die Ampullen, Kapseln, mit Zucker überzogenen Pillen, Tabletten, Suppositorien und ähnliche, welche zur Anwendung in Betracht kommen, enthalten gewöhnlich etwa die folgenden Mengen in Ampullen und Kapseln:
: Verbindungen Ampllllen Kapseln mg mg, etwa Beispiel 1 4-(4'6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)- -2,6-dimethyl-3 ,5-dicarbonsäure- äthylester-1,4-dihydropyridin 2,5-10,0 25,0 4-(4',6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)- -2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure- isopropylester-1,4-dihydropyridin 2,5-10,0 25,0 Beispiel 2 4-(2' -Dimethylamino-4'-methoxy- -5 ' -pyrimidyl) -2,6-dimethyl-3,5 - -dicarbonsäureäthylester- 1,4-dihydropyridin 5,0-15,0 25,0 Beispiel 3 4-(5' -Pyrimidyl)-2,6-dimethyl -3 ,5-dicarbonsäureäthylester- 1,4, -dihydropyridin 10,0-20,0 50,0 4-(5' -Pyrimidyl)-2,6-dimethyl- -3 ,5-dicarbonsäureisopropylester- -l
54-dihydropyridin 5,0-15,0 25,0
Bei medizinischer Behandlung der Angina Pectoris sollen 1 bis 2 Ampullen pro Tag angewendet werden.
Bei Kapseln, mit Zucker überzogenen Pillen oder Tabletten kommen 3 Dosen je Tag zur Anwendung. Die genannten Mengen beziehen sich auf Personen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg. Die Anwendung von Suppositorien kann in entsprechender Weise variiert werden.
Es können jedoch auch grössere oder kleinere Mengen je nach unterschiedlichem Körpergewicht, Art der Anwendung, Reaktion des einzelnen Patienten auf das Medikament, Art der Zusammensetzung und Zeit und Intervalle der Anwendung verabreicht werden. So kann es in manchen Fällen durchaus angebracht sein, weniger als das obengenannte Minimum anzuwenden oder in anderen Fällen das Maximum zu überschreiten. Bei Anwendung grösserer Dosen kann es ratsam sein, diese auf mehrere Einzeldosen während des Tages zu verteilen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen coronaraktiven Verbindungen können sowohl für die Behandlung einer Angina Pectoris-Attacke als auch als Vorbeugung dagegen verwendet werden.