DE1211197B - Process for the preparation of 15beta fluorosteroids - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES S/WWWl· PATENTAMTFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN S / WWWl · PATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

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C 07cC 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05 German class: 12 ο -25/05

1211197
U9315IVb/12o
10. Oktober 1962
24. Februar 19661211197
U9315IVb / 12o
October 10, 1962
February 24, 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 15/S-Fluorsteroiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the production of 15 / S fluorosteroids of the general formula

HOHO

Verfahren zur Herstellung von
15 /J-FluorsteroidenProcess for the production of
15 / J fluorosteroids

5 Anmelder:5 applicants: The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)The Upjohn Company,
Kalamazoo, me. (V. St. A.) CH₂OAcCH ₂ OAc Vertreter:Representative: C = O
) _ 1 OHC = O
) _ 1 OH ¹⁰ Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,
Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58 ¹⁰ Dr. W. Beil, A. Hoeppener and Dr. HJ Wolff,
Lawyers,
Frankfurt / M.- Höchst, Adelonstr. 58 ii

in der X Wasserstoff oder Fluor, Y Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure bedeutet und in der sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann. Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formelin which X is hydrogen or fluorine, Y is hydrogen, fluorine or the methyl group and Ac is the acyl radical Means hydrocarbyl carboxylic acid and in which there is a further double bond in the 1 (2) position can. These compounds are obtained by a known manner Compound of the general formula

CH₂OAcCH ₂ OAc

HOHO

Als Erfinder benannt:
Donald Emory Ayer,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)Named as inventor:
Donald Emory Ayer,
Kalamazoo, me. (V. St. A.)

in der X, Y und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit Osmiumtetroxyd oxydativ hydroxyliert, falls X Wasserstoff ist, gegebenenfalls über die entsprechende 9(11)-Dehydro- und 9j3,ll^-Oxidoverbindung ein 9a-ständiges Fluoratom einführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in 1(2)-Stellung chemisch oder mikrobiologisch dehydriert.in which X, Y and Ac have the meaning given above, in the presence of an oxidizing agent with Osmium tetroxide is oxidatively hydroxylated if X is hydrogen is, optionally via the corresponding 9 (11) -dehydro and 9j3, ll ^ -oxido compound Introduces the 9a-position fluorine atom and optionally the compound obtained in the 1 (2) position chemically or microbiologically dehydrated.

Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen besitzen glucocorticoide, mineralcorticoide und entzündungshemmende Wirkung. Ihre entzündungshemmende Wirkung ist beträchtlich größer als die der analogen Verbindungen ohne Fluorsubstituenten in ao Beanspruchte Priorität:The compounds prepared in this way have glucocorticoids, mineralcorticoids and anti-inflammatory Effect. Its anti-inflammatory effect is considerably greater than that of the analogous compounds without fluorine substituents in ao claimed priority:

V. St. v. Amerika vom 9. Oktober 1961 (143 557)V. St. v. America 9 October 1961 (143 557)

as 15/3-Stellung. Gleichzeitig neigen sie weit weniger dazu, die Natriumausscheidung zu hemmen als die in ISjö-Stellung nicht fluorierten Verbindungen. Sie werden daher bevorzugt zur Behandlung von durch Bakterien oder Viren verursachten Entzündungszuständen der Haut, der Augen, der Luftwege, der Knochen und der inneren Organe, von Kontaktdermatitis und allergischen Erscheinungen sowie rheumatischer Arthritis verwendet.
Sie besitzen ferner progestationale Wirkung und beeinflussen die Sekretion der Gonadotropine, steuern also die Ovulation sowie die Entwicklung der Uterusschleimhaut und Placenta, insbesondere, wenn sie zusammen mit östrogen wirksamen Substanzen wie Äthinylöstradiol, und androgen wirkenden Verbindüngen wie] ga-Fluor-llje-hydroxy-na-methyl-testosteron, verabreicht werden. Sie setzen die Fruchtbarkeit herab und erlauben eine wirksame Therapie bei Dysmenorrhöe, Amenorrhöe, Endometriose und bei zu befürchtenden Fehlgeburten.as 15/3 position. At the same time, they are far less likely to inhibit sodium excretion than the compounds that are not fluorinated in the ISjö position. They are therefore preferably used for the treatment of inflammatory conditions of the skin, eyes, airways, bones and internal organs caused by bacteria or viruses, of contact dermatitis and allergic phenomena and rheumatoid arthritis.
They also have a progestational effect and influence the secretion of the gonadotropins, i.e. control ovulation and the development of the uterine mucosa and placenta, especially when used together with estrogenic substances such as ethinylestradiol and androgenic compounds such as] ga-fluorine-llje-hydroxy- na-methyl-testosterone. They reduce fertility and allow an effective therapy for dysmenorrhea, amenorrhea, endometriosis and for feared miscarriages.

Eine weitere wertvolle Eigenschaft ist ihre beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie können daher bei Menschen und Säugetieren als Sedativa und Anästetika verwendet werden.
Zur therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen allein oder im Gemisch mit anderen, ihre Wirkung ergänzenden oder verstärkenden Verbindungen zu denAnother valuable property is its calming effect on the central nervous system. They can therefore be used as sedatives and anesthetics in humans and mammals.
For therapeutic administration, the compounds which can be prepared according to the invention are used alone or in admixture with other compounds which supplement or enhance their effect

609 509/420·609 509/420

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üblichen Verabreichungsformen verarbeitet. Man kann bekannter Weise, z.· B: durch Behandlung mit Osmiumsie z. B. in einem flüssigen Träger lösen, emulgieren tetroxyd und einem Oxydationsmittel, wie Wasseroder suspendieren oder sie mit einem festen Träger stoffperoxyd oder N-Methyl-morpholinoxydperoxyd, vermischen und zu Tabletten, Pulvern, Kapseln o.der nach den in den USA.-Patentschriften 2 769 823, Pillen verarbeiten. Die,flüssigen Präparate liegen als 5 1.769 824 oder 2 769 825 beschriebenen Methoden vorLösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder genommen. Elixiere vor. -■ · -* -^:-· - ' - In die 15_i5_:Fluor-ll_le,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-usual forms of administration processed. One can in a known manner, for example: by treatment with osmium, e.g. B. dissolve in a liquid carrier, emulsify tetroxyd and an oxidizing agent such as water or suspend or mix them with a solid carrier material peroxide or N-methyl-morpholine oxide peroxide and form tablets, powders, capsules or according to the US patents 2,769,823, Process Pills. The liquid preparations are pre-solutions than 5 1. described 769,824 or 2,769,825 methods, emulsions, suspensions, syrups or taken. Elixirs before. - ■ · - * - ^: - · - ' - In the 15 _i 5 _: Fluor-ll _l e, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnen-

Zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Ver- 3,2Ö-dion-21-acylate wird darauf gegebenenfalls, z. B. fahren verwendeten Ausgangsstoffe kann man ISa-Hy- nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 838 499, droxy-11-keto-prögestefön, hergestellt durch-Hydroxy- io in 9«-Stellung ein Fluoratom eingeführt. Dies erfolgt lierung von 11-Keto-progesteron mit Penicillium in der Weise, daß man die 9(11)-Stellung dehydratiurticae ATCC10120, mit einem Fluorierungsmittel der siert, z. B. durch Umsetzung mit einem N-Halogenallgemeinen Formel amid, wie N-Bromacetamid, und anschließende Be-For the preparation of the invention in the invention, 3,2Ö-dione-21-acylate, if necessary, z. B. drive the starting materials used can be ISa-Hy- after the process of the USA.-Patent 2 838 499, droxy-11-keto-prögestefön, produced by-hydroxy-io introduced a fluorine atom in the 9 "position. this happens lation of 11-keto-progesterone with Penicillium in such a way that the 9 (11) position is dehydratiurticae ATCC10120, with a fluorinating agent, e.g. B. by reaction with an N-halogen general Formula amide, such as N-bromoacetamide, and subsequent loading

— --- handlungmit Schwefeldioxyd, die erhaltene zJ⁸(¹¹)-Ver-- --- treatment with sulfur dioxide, the zJ ⁸ ( ¹¹ ) -ver-

Ii 15 bindung durch Zugabe einer geeigneten unterhalo-Ii 15 bond by adding a suitable underhalo-

Ri ·\·. _..-,. I -I genigen Säure in das entsprechende 9«-Halogen-Ri · \ ·. _..- ,. I -I genigen acid into the corresponding 9 «-halogen-

^N—'C-C-X₂ lljS-hydroxyderivat überführt und dieses durch Um-^ N-'CCX ₂ IIjS-hydroxyderivat transferred and this by conversion

Ra I j Setzung mit einer schwachen Base, wie Kaliumacetat,Ra I j settlement with a weak base such as potassium acetate,

F X₁ in das 9/?,llj8-Epoxyd umwandelt.FX ₁ converts to the 9 / ?, llj8 epoxy.

20 Aus dem. Epoxyd entsteht durch Behandlung mit20 From the. Epoxy is created by treatment with

umsetzen, in der R₁ und R₂ niedrige Alkylreste oder '^J Fluorwasserstoff oder einem Fluorwasserstoff abzusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis gebenden Mittel das entsprechende 9a,15/?-Difluorsiebengliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, X₁ ll/U7α,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat. Chlor oder Fluor und' X₂ Chlor, Fluor oder die Tri- Gegebenenfalls werden die so erhaltenen Verbindungen fluormethylgruppe bedeuten. Die Umsetzung wird in 25 darauf in 1(2)-Stellung chemisch oder mikrobiologisch einem inerten. Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegen- ' dehydriert. Die mikrobiologische Dehydrierung kann wart eines sauren Katalysators, durchgeführt, wobei unter Verwendung eines Mikroorganismus der Gattung unter Inversion die 15-ständige Hydroxylgruppe gegen Septomyxa nach dem Verfahren der USA.-Patentein Fluoratom ausgetauscht wird und das entsprechen- schrift 2 897 218, die chemische mit Selendioxyd nach de 15/S-Fluor-U-keto-progesteron entsteht; 30 dem Verfahren von Meystreet.al (vgl. britischeimplement abzusammen ₂ lower alkyl radicals or ^'J hydrogen fluoride or a hydrogen fluoride in which R ₁ and R with the nitrogen atom a five- to imaging agents the corresponding 9a, 15 / - represent Difluorsiebengliedrigen heterocyclic radical, X ₁ ll / U7α, 21-trihydroxy? -4-pregnen-3,20-dione-21-acylate. Chlorine or fluorine and 'X ₂ chlorine, fluorine or the tri-The compounds obtained in this way are optionally fluoromethyl. The reaction is then chemically or microbiologically inert in the 1 (2) position. Solvent, preferably in counter-'dehydrated. The microbiological dehydrogenation can be carried out using an acidic catalyst, with the use of a microorganism of the genus under inversion, the 15-position hydroxyl group being exchanged for Septomyxa according to the method of the USA Selenium dioxide is formed after de 15 / S-fluoro-U-keto-progesterone; 30 the Meystreet.al procedure (see British

Das erhaltene 15/3-Fluor-ll-keto-progesteron wird . Patentschrift 864 414) erfolgen.The 15/3 fluoro-ll-keto-progesterone obtained is. Patent specification 864 414).

sodann mit mehr als 2 Moläquivalenten Natrium- Das folgende Beispiel erläutert das erfindungs-then with more than 2 molar equivalents of sodium The following example explains the invention

methylat sowie Alkylpxalat und anschließend mit gemäße Verfahren: Brom umgesetzt. Die* Behandlung mit Natrium-methylate as well as alkylpxalate and then with appropriate procedures: Bromine implemented. * Treatment with sodium

methylat in Methanol ergibt einen 2-Brom-3,ll-di- 35 - Beispiel . -methylate in methanol gives a 2-bromo-3,1-di-35 - example. -

keto-15^-fluor-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbon- ■ · ,. ^ ₁5_y3._Fluor.₁₁^_17aj21-trihydrox_y-4-pregnen- . saure-alkylester. Durch ■ Umsetzung mit einem Re- ..-"■' ^y 3 on λ· 01 ■ t +keto-15 ^ -fluoro-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21-carbon- ■ ·,. ^ ₁ 5 _y 3. _Fluor . ₁₁ ^ _17aj 21-trihydrox _y -4-pregnen- . acid alkyl esters. By ■ implementation with a Re- ..- "■ ' ^y 3 on λ · 01 ■ t +

duktionsmittel, wie Zink + Essigsäure oder Chrom(II)- ■-. ·· ^-^αιοτί-^-^}^Άτ reducing agents such as zinc + acetic acid or chromium (II) - ■ -. ·· ^ - ^αιοτί - ^ - ^} ^Άτ

chlorid, wird sodann das .Brom entfernt. Man kann _r Ein Gemisch aus 1,93 g ll^,21-Dihydroxy-15j8-fluordies auch durch Behandlung der 2-Bromverbindung 40 4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat,; 106 mltert.-mit Natriumiodid in'Aceton und anschließende Um- '. Butylalkohol, 0,6 ml Pyridin, 12 mg Osmiumtetroxyd Setzung mit den genannten. Reduktionsmitteln oder und 6 ml. (2,75 Moläquivalente) N-Methyl-morphomit Kollidin erreichen*- Vorzugsweise arbeitet man linoxydperoxyd in tert.-Butanol wurde unter Stickgemäß den Arbeitsvorschriften der USA.-Patentschrift stoff 21 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. 2 790 814. Der erhaltene Ester wird dann nach dem 45 Dann wurde eine Lösung von 0,25 g Natriumhydro-Verfahren der USA.-Patentschriften 2 707184 oder %- suhlt in 50 ml Wasser zugesetzt, 30 Minuten gerührt 2 758 993 in 3-Stellung. ketalisiert. Das bevorzugte und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rück-Ketalisierungsmittel ist Äthylenglykol. Das erhaltene stand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt 3-Ketal wird darauf zum 3-Ketal des 3-Keto-15/J-fluor- nacheinandermitWasser, wäßriger Natriumbicarbonat-4,17(20)-pregnadien-ll|S,21-diols reduziert, z. B. durch 50 lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegen- getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur wart eines inerten Lösungsmittels wie Äther oder Trockene eingeengt, der Rückstand in Methylen-Tetrahydrofuran, wie i. in' der USA.-Patentschrift chlorid gelöst und über synthetisches Magnesium-2 695 906 beschrieben ist. silikat chromatographiert. Die Säule wurde mitchloride, the bromine is then removed. One can _r A mixture of 1.93 g ^ ll, 21-dihydroxy-15j8-fluoro this also by treatment of the 2-bromo compound 40 4.17 (20) - [cis] -Pregnadien-3-one 21-acetate ,; 106 mltert.-with sodium iodide in acetone and subsequent conversion. Butyl alcohol, 0.6 ml of pyridine, 12 mg of osmium tetroxide. Reducing agents or and 6 ml. (2.75 molar equivalents) N-methyl-morphomite to achieve collidine * - Linoxydperoxide is preferably used in tert-butanol and was left to stand under nitrogen for 21 hours at room temperature in accordance with the working instructions of the USA patent. 2790 814. The ester obtained is then after 45 Then, a solution of 0.25 g of sodium was Hydro method of USA. Patents 2 707 184 or% - wallows in 50 ml of water, stirred 2,758,993 in 3- 30 minutes Position. ketalized. The preferred and narrowed to a small volume. The back-ketalizing agent is ethylene glycol. The resulting stand was extracted with ethyl acetate and the 3-ketal extract is then converted to the 3-ketal of 3-keto-15 / J-fluorine one after the other with water, aqueous sodium bicarbonate-4,17 (20) -pregnadiene-II | S, 21- diols reduced, e.g. B. washed through 50 solution and water, over magnesium sulfate treatment with lithium aluminum hydride in counter-dried and filtered. The filtrate was concentrated to the waiting of an inert solvent such as ether or dryness, the residue in methylene-tetrahydrofuran, such as i. is dissolved in 'the USA patent and described on synthetic magnesium-2,695,906. silicate chromatographed. The column was with

Die Acylierung der. 21-ständigen Hydroxylgruppe 55 Hexankohlenwasserstoffen eluiert, die zunehmende mit einem geeigneten Säurehalogenid oder Säure- . Mengen Aceton enthielten. Diejenigen Fraktionen, anhydrid in Gegenwart einer - tertiären Base wie die auf Grund einer papierchromatographischen Pyridin mit nachfolgender Entketalisierung, z. B. durch Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden Hydrolyse mit einer Mineralsäure, ergibt den er- Vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoff 3-Keto- 60 stand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. 15(S-fluor-4,17(20)-pregriadien-llß21-diol-21-acylat : Man erhielt 0,63 g 15^-Fluor-lliS,17«,21-trihydroxy- bzw..dessen in 6-und 9-Stellung substituierte Derivate, 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in Form eines kristalwenn man von den entsprechenden Ausgangsstoffen linen Feststoffs; F. = 206 bis 208⁰C (Zersetzung), ausgeht. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Durch nochmaliges Umkristallisieren aus wäßrigemThe acylation of the. 21-position hydroxyl group 55 eluted hexane hydrocarbons, which increasing with a suitable acid halide or acid. Contained amounts of acetone. Those fractions, anhydride in the presence of a - tertiary base such as those on the basis of a paper chromatographic pyridine with subsequent decetalization, z. B. contained the desired product by analysis, hydrolysis with a mineral acid results in the combined and evaporated to dryness. The starting material 3-keto-60 used according to the invention was recrystallized from aqueous methanol. 15 (S-fluoro-4,17 (20) -pregriadiene-llß21-diol-21-acylate: This gave 0.63 g of 15 ^ -fluoro-IIIs, 17 ", 21-trihydroxy- or its in 6- and 9-substituted derivatives, 4-pregnene-3,20-dione-21-acetate in the form of a one kristalwenn linen solid from the corresponding starting materials, mp = 206 to 208 ⁰ C (decomposition), runs out of for the preparation. By repeated recrystallization from aqueous

im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht 65 Methanol wurde eine Analysenprobe vom Schmelzbegehrt. punkt210 bis 211"C (Zersetzung) erhalten. Das In the context of the present invention protection not 65 methanol, an analytical sample from the melt was desired. dot210 to 211 "C (decomposition) obtained. The

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- UV-Spektrum der Verbindung (in Äthanol) zeigte ein fahrens wird die oxydätive Hydroxylierung in an sich Maximum bei 241 rnp.. Das IR-Spektrum (in Mineral-To carry out the inventive UV spectrum of the compound (in ethanol) showed a driving the oxidative hydroxylation in itself maximum at 241 rnp .. The IR spectrum (in mineral

öl) wies Maxima bei 3580, 3360, 1730, Π15, 1662, 1630, 1620 (Schulter), 1595, 1265 und 1245 cm-¹ auf.oil) had maxima at 3580, 3360, 1730, Π15, 1662, 1630, 1620 (shoulder), 1595, 1265 and 1245 cm- ¹ .

Analyse für C₂₃H₃₁FO₆ · 1/4 H₂O: Berechnet ... C 64,96, H 7,44, F 4,45; · gefunden ... C 64,54, H 7,68, F 4,41.Analysis for C ₂₃ H ₃₁ FO ₆ • 1/4 H ₂ O: Calculated ... C 64.96, H 7.44, F 4.45; · Found ... C 64.54, H 7.68, F 4.41.

Durch Trocknen im Hochvakuum erhält man das wasserfreie Produkt.The anhydrous product is obtained by drying in a high vacuum.

b) 9«,15ß-Difluor-ll,ö,17a,21-trihydroxy-pregnen-3,20-dion-21-acetat '■ b) 9 ", 15β-difluoro-II, δ, 17a, 21-trihydroxy-pregnen-3,20-dione-21-acetate " ■

Eine Lösung von 0,7 g 15/S-Fluor-ll/S,17«,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetatin 15 ml Pyridin wurde mit 0,38 n-Bromacetamid versetzt. Das Ge- -" misch wurde unter Stickstoff 20 Minuten bei 25⁰C gerührt und dann auf 1O⁰C gekühlt.. Über die Oberfläche der gekühlten Lösung wurde sodann 15 Minuten Schwefeldioxyd geleitet, worauf man mit Eiswasser verdünnte. Der abgeschiedene Feststoff wurde äbfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 15/?-Fluor-17«,21-dihydroxy-4,9(U)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (0,53 g) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 18 ml tert.-Butanol gelöst und mit 0,16 ml 70%iger Perchlorsäure in 1,25 ml Wasser sowie 0,25 g Bromacetamid in 2,5 ml tert.-Butanol versetzt. Dann wurde 15 Minuten bei 25 bis 3O⁰C gerührt und mit 0,25 g Natriumsulfit in 2,5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Der auf diese Weise ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 9a-Brom-15/?-fluor-ll|3,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (0,55 g) wurde in 15 ml Aceton gelöst und mit 0,6 g Kaliumacetat 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid geschüttelt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,486 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen eluiert, die 12,5 Volumprozent Aceton enthielten. Die Fraktionen, die auf Grund einer papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,359 g 15_l9-Fluor-17«,21-dihydroxy-9j3,ll_j5-oxido-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in Form eines kristallinen Feststoffs; F. =205 bis 207° C.A solution of 0.7 g of 15 / S-Fluor-II / S, 17 «, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate in 15 ml of pyridine was admixed with 0.38 of n-bromoacetamide. The overall - "mixing was stirred under nitrogen for 20 minutes at 25 ⁰ C and then cooled to 1O ⁰ C .. On the surface of the cooled solution for 15 minutes sulfur dioxide then was passed, after which it was diluted with ice water, the separated solid was äbfiltriert. washed with water and dried The obtained 15 /? -fluoro-17 «, 21-dihydroxy-4,9 (U) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (0.53 g) was in a mixture of 10 ml of methylene chloride and 18 ml of tert-butanol were dissolved and 0.16 ml of 70% perchloric acid in 1.25 ml of water and 0.25 g of bromoacetamide in 2.5 ml of tert-butanol were added stirred until 3O ⁰ C and treated with 0.25 g of sodium sulfite in 2.5 ml of water. the resulting solution was concentrated under reduced pressure and the residue diluted with ice-water. the precipitated solids in this way was filtered off, washed with water and dried. The obtained 9a-bromo-15 /? - fluoro-II | 3,17a, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (0.55 g) was dissolved in 15 ml of acetone and refluxed with 0.6 g of potassium acetate for 24 hours. It was then evaporated to dryness and the residue was shaken with a mixture of water and methylene chloride. The methylene chloride phase was separated off, washed with water and dried over magnesium sulfate. The dry solution was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue (0.486 g) was dissolved in methylene chloride and chromatographed over synthetic magnesium silicate. The column was eluted with hexane hydrocarbons containing 12.5 percent by volume acetone. The fractions which, on the basis of analysis by paper chromatography, contained the desired product were combined and evaporated to dryness. 0.359 g was obtained 15 _l 9-fluoro-17 ', 21-dihydroxy-9j3, ll _j 5-oxido-4-pregnene-3,20-dione-21-acetate in the form of a crystalline solid; F. = 205 to 207 ° C.

Eine Lösungvon0,35 g 15/?-Fluor-17«,21-dihydroxy-9/3,ll/3-oxido-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 3,5 ml Methylenchlorid wurde auf —70° C gekühlt und zu einem Gemisch aus 3 g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 5,3 ml Tetrahydrofuran von -2O⁰C gegeben. Dann wurde zuerst 16 Stunden bei —20⁰C und anschließend 4 Stunden bei + 5 ° C stehengelassen. Darauf gab man das Gemisch unter Rühren in eine eiskalte Lösung von 21,6 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 110 mg ί - Difluor -11/3,17 «,21 - trihydroxy -A- pregnen-3,20-dion-21-acetat in Form eines kristallinen Feststoffs; F. = 213 bis 214° C (Zersetzung). Das UV-Spektrum dieser Verbindung (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 238 ηψ.A solution of 0.35 g of 15 /? - fluorine-17 «, 21-dihydroxy-9/3, ll / 3-oxido-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate in 3.5 ml of methylene chloride was Cooled 70 ° C and added to a mixture of 3 g of anhydrous hydrogen fluoride and 5.3 ml of tetrahydrofuran at -2O ⁰ C. Then, first for 16 hours at -20 ⁰ C and then for 4 hours at + 5 ° C was allowed to stand. The mixture was then added, with stirring, to an ice-cold solution of 21.6 g of sodium bicarbonate in 100 ml of water. The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was recrystallized twice from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons. 110 mg was obtained ί - difluoro -11 / 3,17 ", 21 - trihydroxy -A- pregnene-3,20-dione-21-acetate in the form of a crystalline solid; M.p. = 213 to 214 ° C (decomposition). The UV spectrum of this compound (in ethanol) showed a maximum at 238 ηψ.

Analyse für C₂₃H₃₀F₂O₆:
. Berechnet ... C 62,71, H 6,87, F 8,63;
gefunden ... C 63,02, H 6,85, F 8,12.Analysis for C ₂₃ H ₃₀ F ₂ O ₆ :
. Calculated ... C 62.71, H 6.87, F 8.63;
Found ... C 63.02, H 6.85, F 8.12.

c) 9a,15/3-Difluor-ll^,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat c) 9a, 15/3-difluoro-ll ^, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate

Ein Gemisch aus 300 mg 9a,15^-Difluor-ll/5,17«, ^l-trihydroxy^-pregnen-S^O-dion^l-acetat, 40 ml tert.-Butanol, 0,4 ml Essigsäure und 150 mg Selendioxyd wurde 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 150 mg Selendioxyd wurde nochmals 19 Stunden erhitzt. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die Lösung nacheinander mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung; wäßriger Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, das 5 Volumprozent Aceton enthielt, und über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 1,51 Methylenchlorid, das 7,5 Volumprozent Aceton enthielt, und dann mit 750 ml Methylenchlorid, das 12,5 Volumprozent Aceton enthielt, eluiert. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand (200 mg) zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man 60mg 9öi,15)3-Difluor-ll/S,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 232 bis 233 ⁰C (Zersetzung) erhielt. Das UV-Spektrum (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 238 πιμ (ε = 16 000). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) wies Maxima bei 3560, 3470, 3330, 1750, 1740, 1710, 1665, 1625, 1608, 1230 und 1215 cm-¹ auf.A mixture of 300 mg 9a, 15 ^ -Difluor-II / 5.17 «, ^ l-trihydroxy ^ -pregnen-S ^ O-dione ^ l-acetate, 40 ml tert-butanol, 0.4 ml acetic acid and 150 mg of selenium dioxide was refluxed for 44 hours. After adding a further 150 mg of selenium dioxide, the mixture was heated again for 19 hours. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate, the solution successively with cold aqueous sodium bicarbonate solution; aqueous ammonium polysulfide solution, dilute ammonia, water, dilute hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was dissolved in methylene chloride, which contained 5 percent by volume acetone, and chromatographed over 100 g of synthetic magnesium silicate. The column was eluted with 1.5 liters of methylene chloride containing 7.5 percent by volume of acetone and then with 750 ml of methylene chloride containing 12.5 percent by volume of acetone. The eluate was evaporated to dryness and the residue (200 mg) recrystallized twice from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons, whereupon 60 mg 9öi, 15) 3-difluoro-II / S, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene 3,20-dione-21-acetate was obtained as a crystalline solid with a melting point of 232 to 233 ^° C. (decomposition). The UV spectrum (in ethanol) showed a maximum at 238 πιμ (ε = 16,000). The IR spectrum (in mineral oil) had maxima at 3560, 3470, 3330, 1750, 1740, 1710, 1665, 1625, 1608, 1230 and 1215 cm- ¹ .

Analyse für C₂₃H₂₈F₂O₆:
Berechnet ... C 63,00, H 6,44, F 8,67;
gefunden ... C 63,26, H 6,24, F 8,62.Analysis for C ₂₃ H ₂₈ F ₂ O ₆ :
Calculated ... C 63.00, H 6.44, F 8.67;
Found ... C 63.26, H 6.24, F 8.62.

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von 15/S-Fluorsteroiden der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of 15 / S fluorosteroids the general formula CH₂OAcCH ₂ OAc HOHO in der X Wasserstoff oder Fluor, Y Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure bedeutet und in der sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann, dadurch gekenn-in which X is hydrogen or fluorine, Y is hydrogen, fluorine or the methyl group and Ac is the acyl radical denotes a hydrocarbon carboxylic acid and in the 1 (2) position there is a further double bond can be located, thus identified 7 87 8 zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formeldraws that a compound of the general formula can be obtained in a manner known per se HOHO in der X, Y und Ac die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit Osmiumtetroxyd oxydativ hydroxyliert, falls X Wasserstoff ist, gegebenenfalls über die entsprechende 9(11)-Dehydro- und 9j8,ll/3-Oxido-Verbindung ein 9a-ständiges Fluoratom einführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in 1(2)-Stellung chemisch oder mikrobiologisch dehydriert. in which X, Y and Ac have the meaning given above, in the presence of an oxidizing agent oxidatively hydroxylated with osmium tetroxyl, if X is hydrogen, optionally via the appropriate 9 (11) -dehydro and 9j8, ll / 3-oxido compounds introduces a 9a fluorine atom and optionally the compound obtained in the 1 (2) position chemically or microbiologically dehydrated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Ilj8,21-Dihydroxy-15/3-fluor-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat und als chemisches Dehydrierungsmittel Selendioxyd verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that the starting material Ilj8,21-dihydroxy-15/3-fluoro-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate and selenium dioxide is used as a chemical dehydrating agent. 609 509/420 2.66 © Bundesdruckerei Berlin609 509/420 2.66 © Bundesdruckerei Berlin