Procédé pour la préparation d'un sel d'acide d'un dérivé de l'acide barbiturique La présente invention a pour objet un procédé de production d'un sel de certains dérivés de l'acide barbitu rique qui se sont révélés être utiles en tant qu'agents chimiothérapeutiques pour l'amélioration des symptômes de la paralysie agitante (Maladie de Parkinson).
Les dérivés de l'acide barbiturique sont représentés par la formule générale
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dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou au moins un atome d'halogène, un hydroxy, un substituant alkyle inférieur (de préférence méthyle) ou alkoxy infé rieur (de préférence méthoxy), et HY l'acide dudit sel. De préférence, X représente un atome d'hydrogène.
Les termes alkyle inférieur et alkoxy inférieur<B> </B> sont utilisés comme signifiant respectivement des groupes alkyle et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Ces sels peuvent être préparés à partir des composés selon formule I en les faisant réagir en présence d'un acide approprié.
Les composés selon formule I sont préparés par ré duction catalytique d'un sel d'acide d'un composé selon la formule générale
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dans laquelle X et HY ont la même signification que dans la formule I.
Par exemple, la réduction catalytique des composés selon formule II peut être effectuée à l'aide des cataly seurs Adam à l'oxyde de platine et de l'hydrogène à une pression de 1 à 5 atmosphères et à une température comprise entre 10 et 600 C.
Les dérivés du pipéridinylméthyle selon formule I peuvent, si on le désire, être N-alkylés, par exemple N- méthylés, selon un processus connu, par exemple lors que la N-méthylation est désirée, en chauffant en solution aqueuse avec de l'acide formique et la formaldéhyde, de préférence en présence d'un formate soluble, par exem ple un formate de métal alcalin tel que le formate de so dium.
Un composé particulièrement avantageux est le chlor- hydrate de l'acide 5-phényl-5-(2'-pipéridinylméthyl)-bar- biturique qui s'est révélé fournir un soulagement symp tomatique aux patients atteints de paralysie agitante ou présentant des symptômes parkinsoniens provoqués par l'administration d'un médicament de phénothiazine.
Les bases libres de l'acide barbiturique selon for mule I (dans laquelle l'atome d'azote basique du groupe de 2-pipéridinyle n'est pas substitué) sont instables et cy- clisent rapidement, de telle sorte que ces composés de- vraient être préparés et manipulés sous la forme de leurs sels d'acide.
Différentes méthodes peuvent être utilisées pour la préparation des composés de base selon formule II. Une de ces méthodes consiste à condenser de la thiourée avec un ester malonique en solution dans un solvant mutuel lement inerte et en présence d'un agent de condensation, à une température allant jusqu'à 300 C, ledit ester malo- nique ayant la formule générale suivante
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dans laquelle X a la même signification que dans la for mule I, pour former un dérivé de l'acide 2-thiobarbitu- rique ayant la formule générale
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dans laquelle X a la même signification que dans la for mule I,
lequel est ensuite oxydé par réaction avec un oxydant acide, par exemple de l'acide nitrique dilué, pour former le composé de base selon formule II. Cette mé thode fait l'objet du brevet No 448102.
Les esters maloniques selon formule III peuvent être préparés en condensant du chlorure de 2-pyridylméthyle avec un ester malonique monosubstitué ayant la formule générale
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dans laquelle X a la même signification que dans la for mule I, la condensation étant provoquée de préférence à l'aide de l'hydrure de sodium dans du dioxan.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> A) Préparation du composé de départ On a agité 79 g de 2-phényldiéthylmalonate avec 8,4 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de dioxan sec jusqu'à ce que l'effervescence ait cessé. La solution obtenue a ensuite été chauffée à 801) C en additionnant goutte à goutte 43 g de chlorure de 2-pyridylméthyle en agitant constamment pendant une demi-heure. Après cette ad dition, le mélange a été reflué pendant cinq heures puis on l'a laissé reposer pendant la nuit. 200 ml d'eau furent ajoutés et l'huile produite extraite à l'éther.
L'addition d'acide chlorhydrique éthéré à l'extrait éthéré séché a précipité le chlorhydrate de 2-(2'-pyridylméthyl)-2-phé- nyl-diéthylmalonate. La cristallisation a été effectuée à partir d'éther de pétrole (40 à 600 C) ce qui donna des aiguilles ayant un point de fusion de 166 à 168 C.
Une solution aqueuse de chlorhydrate de 2-(2'-pyri- dyl-méthyl)-2-phényl-diéthyl-malonate (préparée comme indiqué ci-dessus) fut traitée avec un excédent de carbo nate de potassium en solution aqueuse saturée et la base libre extraite à l'éther, l'évaporation de l'éther laissa un résidu de la base libre.
Une solution méthalonique de la base ainsi obtenue (49,9 g) fut ajoutée lentement à 7 g d'une solution de sodium et de thiourée (23 g), sous agitation, dans un mélange de proportion 4 : 1 de méthanol sec (240 ml) et d'éthanol sec (60 ml), à la température ambiante, et le mélange fut ensuite agité à la température ambiante pen dant une semaine. Le méthanol et l'éthanol furent en suite évaporés sous pression réduite à la température am biante et le résidu .dissous dans<B>150</B> ml d'eau glacée. La petite quantité d'huile qui se sépara à ce stade fut enle vée à l'aide d'éther et la solution aqueuse restante neutra lisée à une valeur de pH de 7 par l'addition d'acide acé tique dilué.
Le précipité d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5- phényl-2-thiobarbiturique, avec un point de fusion de 2680 C (après recristallisation à partir de 2-éthoxy-étha- nol), fut isolé par filtration.
L'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-2-thiobarbitu- rique (42 g) fut ajouté lentement, en milieu agité, à une solution diluée d'acide nitrique (2,5 N ; 420 ml) conte nant 50 g de verre pilé. Après la cessation de la forma tion de vapeurs nitreuses, le mélange fut filtré, refroidi et un excès d'ammoniaque ajouté pour précipiter des cris taux d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbiturique, point de fusion 320 C (après recristallisation à partir de 2-éthoxyéthanol).
B) Préparation du composé final de formule I Un mélange d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl- barbiturique (10 g), par exemple comme indiqué ci- dessus, d'acide acétique glacé (120 ml), d'acide chlor hydrique concentré (5 ml) et de catalyseur Adam à l'oxyde de platine (0,5 g) fut hydrogéné à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène (3 moles).
Le mélange fut filtré et le filtrat fut éva poré jusqu'à dessication. Le résidu obtenu fut cristallisé à partir d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlor hydrique dilué pour donner du chlorhydrate de l'acide 5-(2'-pipéridinylméthyl)-5-phényl-barbiturique, lequel cristallisa sous forme hydratée, point de fusion 197 1990 C.
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Trouvé <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 53,96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,08 <SEP> ; <SEP> N <SEP> : <SEP> <B>11,9 <SEP> , <SEP> CI:</B> <SEP> 9,93
<tb> CioH2<B>0</B>N30<B>8</B>Cl.<B>14</B>0
<tb> Exigé <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 54,0 <SEP> , <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> : <SEP> <B>11,8</B> <SEP> ; <SEP> <B>CI:</B> <SEP> 10,0 <I>Exemple 2</I> 25 g d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbituri- que furent dissous dans un mélange d'acide acétique gla cé chaud (30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (10 ml).
Après filtrage de la solution,<B>150</B> ml d'acétone furent ajoutés, le précipité résultant fut filtré, lavé à l'acé tone et séché pour obtenir 21 g de chlorhydrate d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbiturique.
Une solution dans 220 ml de méthanol anhydre du chlorhydrate d'acide 5-(2'-pyridylméthyl)-5-ph6nyl-bar- biturique (21 g) fut hydrogénée à la température ambiante (250 C) et à la pression atmosphérique en utilisant de l'oxyde de platine Adam (0,5 g). Après cessation des dé gagements d'hydrogène (après l'addition de 5,55 litres), la solution fut filtrée et le méthanol évaporé. Le résidu (20,2 g) fut dissous dans de l'eau chaude (55 ml), de l'acide chlorhydrique concentré fut ajouté et le mélange refroidi.
Les cristaux qui se précipitaient furent filtrés pour obtenir<B>18,3</B> g de chlorhydrate d'acide 5-(2'-pipéri- dinylméthyl)-5-phényl-barbiturique, point de fusion 197 à 1990 C.
On peut alors méthyler ce composé, par exemple de la manière suivante Un mélange de 4,8 g du chlorhydrate de l'acide 5-(2'- pipéridinylméthyl)-5-phényl-barbiturique, de 7,5 ml d'eau, de 1,3 ml d'acide formique, de 1,6 g de formate de so dium et de formalise (1,9 ml<B>;</B> 37 à 41 @o/o en rapport poids/volume de formaldéhyde) fut reflué pendant six heures. Le pH de la solution refroidie fut amené à 9 par l'addition d'hydrate de sodium dilué et le mélange extrait à l'aide de chloroforme.
Le traitement de cet extrait chlo roformé séché à l'acide chlorhydrique éthéré précipita le chlorhydrate d'acide 5-(N-méthyl-2'-pipéridinylméthyl)- 5-phényl-barbiturique, point de fusion 195 à 200 C, après recristallisation à partir de l'éther chloroformé. Le pH d'une solution de ce chlorhydrate dans de l'eau fut amené à environ 9 en utilisant de l'ammoniaque dilué, à partir duquel de l'acide 5-(M-méthyl-2'-pipéridinylmé- thyl)-5-phényl-barbiturique, point de fusion 242 à 244j C, cristallisa.