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Publication number: BE517656A
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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE ISONICOTINIQUE. 



   L'invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de l'acide isonicotinique, procédé qui réside dans le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est traitée avec des benzaldé- hydes mono-substituées, avec des benz-aldéhydes di-substitués portant des substituants identiques ou avec des benzaldéhydes vinylogues, et que les composés benzylidéniques obtenus sont éventuellement hydrogénés. 



   Comme matière de départ, on peut utiliser par exemple les   benzaldéhydes substitués suivants : desoxybenzaldéhydes, comme par exem-   ple l'aldéhyde salicylique, le p-oxybenzaldéhyde, le 2,4-dioxybenzaldé- hyde, le   2,5-dioxybenzaldéhyde;   des   benz-aldéhydes     méthoxylés,   comme par exemple le   p-méthoxybenzaldéhyde,   le   m-méthoxybenzaldéhyde,   le 3,4-dimé-   thoxybenzaldéhyde; le pipéronal ;

   benzaldéhydes substitués par des   groupes acétylaminés, diméthylaminés, nitrés ou carboxyliques, comme par exemple le p-acétylaminobenzaldéhyde, le p-diméthylamino-benzaldéhyde, le p-nitrobenzaldéhyde, le   p-carboxybenzaldéhyde,   des benzaldéhydes vinylogues, ,comme par exemple l'aldéhyde cinnamique. 



   Pour la réaction del'hydrazide de l'acide isonicotinique avec les benzaldéhydes substitués ou vinylogues, on emploie avantageusement des quantités équimoléculaires des constituants de la   réaction.,.   De plus, il est recommandé d'ajouter un agent de dilution, par exemple de l'eau ou un alcool inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou encore des mélanges d'eau et d'alcool Il est avantageux que la réac- tion soit effectuée à une température élevée. r 
L'hydrogénation des produits de condensation est réalisée de préférence par voie catalytique en agitant avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du noir de pla- tine. Pour ce faire, on travaille avantageusement à la température ambiante. 

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   Les dérivés benzylidéniques substitués ou vinylogues obtenus suivant le procédé conforme à l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : 
 EMI2.1 
 dans laquelle R représente le radical débarassé du groupe aldéhyde d'un benzaldéhyde mono-substitué, d'un benzaldéhyde disubstitué portant des substituants identiques ou d'un benzaldéhyde vinylogue. Leurs produits d'hydrogénation présentent, à la place de la double liaison -N=CH-, une liaison simple -NH-CH2-. 



  Ces composés comportent des propriétés remarquables dans le domaine de la chimiothérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments, avant tout pour combattre la tuberculose A cet égard,les composés particulièrement efficaces sont par exemple la   l-isonicotinyl-2-(3',4'-diméthoxybenzylidène)-hydrazine   et la 1-isonicoti-   nyl-2-pipéronylidène-hydrazineo   Des exemples de composés qui peuvent être préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention sont indiqués ci-après. 



   Exemple 1. 
 EMI2.2 
 



  1-Isonicotinvl-2-(2'-oxvbenzvlidène)-hydrazine. 



   13,7 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 12,2 parties en poids d'aldéhyde salicylique sont chaufféesà ébullition dans 50 parties en volume de méthanol pendant 2 heures avec reflux. 



  On laisse refroidir, on filtre par aspiration la   l-isonicotinyl-2-(2'-oxyben-     zylidène)-hydrazine   brute séparée et on recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 248 C. 



   Exemple 2. 
 EMI2.3 
 



  1-Isonicotinyl-2-(4'-oxvbenzvlidéne)-hvdrazineo 
On verse une solution chaude de 20,6 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique dans 200 parties en volume d'eau dans une solution chaude de 18,3 parties en poids de   p-oxybenzaldéhyde   dans 400 parties en volume d'eau, on continue à chauffer pendant 5 minutes, on laisse refroidir, on filtre par aspiration et on purifie la 1-isonicotinyl-2-(4'-oxybenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue par chauffage à ébullition dans 500 parties en volume   d'éthanol..   Point de fusion   2'70-27.4 Ce   
Exemple 3.

   
 EMI2.4 
 l-Isonicotinvl-2-(3'-oxvbenzvlidène)-hvdrazineo 
On chauffe un mélange de 13,7 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et de   13e8   parties en poids de m-oxybenzaldé- hyde pur pendant 10 minutes à   170 C,   on reprend la masse fondue une fois refroidie dans de l'hydroxyde de sodium étendu, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et de l'acide chlorhydrique étendu, on filtre avec du noir animal et on amène le filtrat au pH 6. Le produit qui se sépare est filtré par aspiration et est recristallisé dans l'éthanol. 



  La   1-isonicotinyl-2-(3'-oxybenzylidène)-hydrazine   ainsi obtenue fond à 283 C. 

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  Exemple 4. 
 EMI3.1 
 1-Isonicotinvl-2-(2'.5'-dioxv-benzvlidène)-hvdrazine 
On chauffe un mélange de 12 parties en poids d'hydrazide de 1' acide isonicotinique et de 10 parties en poids de 2,5-dioxybenzaldéhyde pendant quelques minutes à 170 C dans une atmosphère de dioxyde de carbone, on extrait à l'eau la masse fondue refroidie, on filtre le résidu par aspiration et on le recristallise dans beaucoupd'éthanol. La 1-isonicotinyl-   2-(2',-5'-dioxy-benzylidène)-hydrazine   ainsi obtenue fond à   265-270 C.   en se décomposant. 



   Exemple   5.   
 EMI3.2 
 



  1-IsonicotinTrl-?-(3'-méthoxvbenzvlidène)-hvdrazine 
30 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 30 parties en poids de m-méthoxybenzaldéhyde sont chauffées à ébullition dans 150 parties en volume d'éthanôl pendant 15 minutes avec reflux. 



  Après le refroidissement, on filtre par aspiration la l-isonicotinyl-2-(3'méthoxybenzylidène) -hydrazine séparée par cristallisation et on lave à 1' éther. Point de fusion 180-182 C. 



   Exemple 6. 



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 EMI3.3 
 1-Isonicotinvl-2-(3'.à'-diméthoxv-benzvlidène)-hvdrazine 
Un mélange de 42 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 51 parties en poids d'aldéhyde vératrylique et de 600 parties en volume d'isopropanol est chauffé jusqu'à dissolution totale sur le bain-marié. Lors du refroidissement du mélange de la réaction, la   1-isonicotinyl-2-(3',     4'-diméthoxy-benzylidène)-hydrazine   se sépare. Elle est filtrée et est cristallisée dans l'isopropanol. Point de fusion 189-19- C. 



   Exemple   7.   
 EMI3.4 
 



  1-Isonicotingl-2-DiDéronvlidène-hvdrazine 
Un mélange de 27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 30 parties en poids de pipéronal et de 200 parties en volume d'eau est chauffé à environ 50 C tout en agitant. Il se forme un précipité. On laisse reposer le mélange jusqu'à ce que la séparation soit totale. Le précipité est alors séparé par filtration et est mis en suspension dans l'isopropanol chaud. Lors du refroidissement de la sus- pension obtenue, on obtient la   1-isonicotinyl-2-pipéronylidène-hydrazi-   ne sous la forme de prismes incolores ou de fines aiguilles à point de fusion 236-237 C. 



   Exemple 8. 
 EMI3.5 
 



  1-Isonicotinvl-2-(4'-acétvlaminobenzvlidène)-hvdrazine. 



     14   parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 18 parties en poids de   p-acétamino-   benzaldéhyde dans 150 parties en volume de méthanol pendant 15 minutes avec reflux. On laisse refroidir, on filtre par aspiration et on recris- 

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 tallise dans l'acide acétique glacial. Le point de fusion de la 1-isonicotinyl-2-(4'-acétaminobenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve audessus de 250 C. 



   Exemple 9. 
 EMI4.1 
 



  1-Isonicotinvl-2-(4'-diméhvlaminobenzvlidène)-hvdrazine, 
15 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 17 parties en poids de p-diméthylaminobenzal- déhyde dans 100 parties en volume de méthanol pendant 30 minutes avec re- flux. On laisse refroidir, on ajoute de l'eau, on filtre par aspiration et on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion de la 1-isonico- 
 EMI4.2 
 tinyl-2-(4'-diméthylaminobenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve vers 200-202 C. 



   Exemple 10. 
 EMI4.3 
 



  1-Isonicotxnyl-2-(.4.'-nitrobenzv3idène)-hvdrazine. 



   12 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 14 parties en poids de p-nitrobenzaldéhyde dans 100 parties en volume de méthanol pendant 30 minutes avec reflux. On laisse refroidir, on filtre par aspiration et on recristallise dans l'acide acétique glacial.Le point de fusion de la   l-isonicotinyl-2-(4'-ni-   tro-benzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve au-dessus de 250 C. 



   Exemple 11. 
 EMI4.4 
 



  1-Isonicotinvl-2-(à'-carbozi-benzvlidène)-hvdrazine 
10 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 10 parties en poids de   p-carboxybenzaldéhyde   sont chauffées à   ébulli-   tion dans 100 parties en volume d'oxyde butylique pendant 4 heures avec reflux. A ce moment,le solvant est évaporé dans le vide, le résidu est lavé à l'eau, est séché, est épuisé de façon continue avec du chlorofor- me et le résidu non dissous est recristallisé dans de l'éthanol. La 1- 
 EMI4.5 
 isanicotinyl-2-(4e-carboxybenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 318 C. 



   Exemple 12. 
 EMI4.6 
 



  1-Isonicotinvl-2-cinnamylidène-hydrazine. 



   Un mélange de   27,4   parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 26,4 parties en poids d'aldéhyde cinnamique et de 500 parties en volume d'isopropanol est chauffé jusqu'à dissolution totale sur le bain-marie.'Lors du refroidissement du mélange de la réaction, la 1-isonicotinyl-2-cinnamylidène-hydrazine formée se sépare sous la forme de petits cristaux jaunes à point de fusion 201-202 C. 



   Exemple 13.   l-Isonicotinvl-2-(4'-méthoxvbenzvl)-hvdrazine.   



   Une solution de 5,1 parties en poids de   l-isonicotinyl-2-     (4'-méthoxy-benzylidène)-hydrazine   (obtenue par réaction de l'hydrazide 

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 de l'acide isonicotinique et du   p-méthoxybenzaldéhyde,   conformément au mode de procéder de l'exemple 5) est ajoutée dans 130 parties en volume de méthanol avec 20 parties en volume d'acide chlorhydrique éthanolique concentré et la solution obtenue est agitée à la température ambiante et sous une pression de 2,8-3,5 atm., en présence de 0,15 partie en poids d'oxyde de platine comme catalyseur, avec de l'hydrogène. Aussitôt qu'un équivalent moléculaire d'hydrogène a été absorbé, l'hydrogénation est in- terrompue.

   Pendant la réaction d'hydrogénation, le dihydrochlorure de la   l-isonicotinyl-2-(4'-méthoxybenzyl)-hydrazine   se sépare. Le précipité est séparé par filtration en même temps que le catalyseur et est séparé de ce dernier par dissolution dans l'eau et nouvelle filtration. Le fil- trat aqueux est rendu alcalin au moyen   d'ammoniaque' étendu   puis est neu- tralisé au moyen d'acide acétique, après quoi on obtient la base libre de 
 EMI5.1 
 l-isonicotlnyl-2-(4'-méthoxy-benzyl)-hydrazine. Après recristallisation dans du benzène, le composé fond à 116-117 C. 



   Exemple   14.   



  1-isonicotinvl-   -2(#  -phényl-n-propyl)-hydrazine. 



   Une solution de 20 parties en poids de   1-isonicotinyl-2-cin.-   namylidène-hydrazine (obtenue suivant l'exemple 12) dans   150   parties en volume de méthanol est agitée à la température ambiante et sous une pression de 2,8-3,5 atm., en présence de 0,3 parties en poids d'oxyde de platine comme catalyseur, avec de   l'hydrogène..   Après l'absorption de deux équivalents moléculaires d'hydrogène, l'hydrogénation est interrompue. 



  Pendant l'hydrogénation, la   l-isonicotinyl-2-(#-phényl-n-propyl)-   hydrazi- ne se sépare. Le mélange de la réaction est alors filtré et le produit de la filtration est recristallisé dans du benzène. Il fond à 118-119 C. 



   REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide iso- nicotinique, caractérisé par le fait que l'hydrazide de l'acide isoni- cotinique est traitée par des benzaldéhydes monosubstitués, par des   bemzaldéhydes   disubstitués portant des substituants identiques ou avec des benzaldéhydes vinylogues, et que les composés benzylidéniques ob- tenus sont éventuellement hydrogénés.

Claims

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est traitée par un ben- zaldéhyde substitué ou vinylogue dans un agent de dilution,'de préfé- rence dans une solution aqueuse, alcoolique ou comportant un mélange d'alcool et d'eau, à température élevée.

3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le benzaldéhyde substitué est un benzaldéhyde méthoxylé, par exemple un 3,4-diméthoxybenzaldéhyde.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le benzaldéhyde substitué est le pipéronal.

5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le benzaldéhyde vinylogue est l'aldéhyde cinnamque.

6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est condensé avec de 1' aldéhyde cinnamique et que la l-isonicotinyl-2-cinnamilydène-hydrazine est hydrogénée en présence de noir de platine comme catalyseur, après <Desc/Clms Page number 6> quoi la 1-isonicotinyl-2-(Y-phényl-n-propyl)-hydrazine est formée.

7) Les produits préparés selon les revendications 1 à 6.

8) Les dérivés de l'acide isonicotinique représentés par les formules suivantes : EMI6.1 dans lesquelles R représente le radical débarassé du groupe aldéhyde d'un benzaldéhyde mono-substitué, ou d'un benzaldéhyde di-substitué portant des substituants identiques, ou d'un benz-aldéhyde vinylogue. EMI6.2

9) 1-Isonicotinyl-2-(2'-oxybenzylïdène)-hydrazine.

10) 1-Isonicotinyl-2-(/'-oxybenzylidène)-hydrazine.

11) 1-Isônicotinyl-2-(3'-oxybenzylidène)-hydrazine .

12) 1-Isonicotinyl-2-(2l.,5-1-dioic,-benzylidène)- hydrazine.

13) l-Isonicotinyl-2-(3'-méthoxybenzylidène)-hydrazine.

14) 1-Isonicotinyl-2-(3',4'-diméthoxy-benzylidène)- hydrazine.

15) 1-Isonicotinyl-2-pipéronylidène-hydrazine. EMI6.3

16) 1-Isonicotinyl-2-(4'-acétylaminobenzylidène)-hydrazine 17) 1-Isonicotinyl-2-(4'-diméthylaminobenzylidène)-hydrazine.

18) I-Isonicotinyl-2-(4'-nitrobenzylidène)-hydrazine.

19) 1-Isonicotinyl-2-(l'-carboxy-benzylidène)-hydrazine.

20) 1-Isonicotinyl-2-cinnamylidène-hydrazine. EMI6.4 21) 1-Isonicotinyl-2-(l,.' méthoxybenzyl)-hydrazi.ne.

22) 1-Isonicotinyl-2- (#-phényl-n-propyl)-hydrazine.