CH454130A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates    Gegenstand der     Erfindung    ist ein Verfahren zur  Herstellung des     1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy-benzo-          cyclobutens    der Formel  
EMI0001.0003     
    oder einem     Salz    davon.  



  Die     neue    Verbindung besitzt wertvolle pharma  kologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber  anderen     Verbindungen        ähnlicher    Struktur, z. B. den in  der Schweizer Patentschrift Nr. 437 267 beschriebenen  Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie ins  besondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie  eine selektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische  Aktivitäten     auf,    wie sich im Tierversuch., z. B. an der  narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt.  Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am     Kaninchen,     eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann  daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung  finden.

   So zeigt sich     beispielsweise    bei intravenöser  Verabreichung der     erfindungsgemässen    Verbindung     in,     Form     ihres    Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg  an der Katze eine deutlich antitussive Wirkung und  bereits in Dosen von 0,3 mg/kg an der Taube eine  ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische  Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0,3     mg/kg    am  Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wir  kung.  



  Die neuen     Verbindungen    sind aber auch wertvolle       Zwischenprodukte    für die     Herstellung    anderer nützlicher  Stoffe,     insbesondere:    von     pharmakologisch    wirksamen  Verbindungen.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch     gekennzeichnet,          dass    man     in,    einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0024     
    worin X einen Rest der Formeln  
EMI0001.0025     
    bedeutet, die Carbonylgruppen zu Methylengruppen  reduziert.  



  Diese Reduktion     kann    in     üblicher    Weise, z. B. mit  einem Amid-Reduktionsmittel, erfolgen. Beispielsweise  verwendet man als Reduktionsmittel ein     Dileichtmetall-          hydrid,    speziell ein Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie  Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder ein     Erd-          alkalimetall-aluminiumhydrid,    wie     Magnesium-alumi-          niumhydrid,    oder Aluminiumhydrid selbst. Falls not  wendig,     können;    die     Reduktionsmittel    auch gemeinsam  mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet  werden.

   Die Reduktion kann beispielsweise auch elek  trolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie  Quecksilber-,     Bleiamalgam-    oder Bleikathoden erfolgen.  Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von  Wasser, Schwefelsäure und einer     Niederalkancarbon-          säure,    wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden  mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als       Anolyt    verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.  



  Die genannten Reaktionen können in an sich be  kannter Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Ver  dünnungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter  Temperatur im offenen oder im geschlossenen     Gefäss     unter Druck durchgeführt werden.  



  Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs  stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder  in der ebenfalls in der Erfindung     inbegriffenen    Form  ihrer Salze. Die Salze der     Endstoffe    können     in    an sich       bekannter    Weise, z. B.     mit        Alkalien    oder     Ionenaus-          tauschern;    in die freien Basen übergeführt werden.

   Von  den letzteren lassen sich durch     Umsetzung    mit organi-      schen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen,  die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge  eignet sind, Salze     gewinnen.    Als solche Säuren seien  beispielsweise genannt:  Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,  Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;  aliphatische, alicyclische, aromatische oder  heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie  Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,  Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,  Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;  Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-,  p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder  p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,  Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,  Äthylensulfonsäure;

   Halogenbenzolsulfon-,  Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder  Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder  Arginin.  



  Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen,  wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der  erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze       überführt,    diese abtrennt     und    aus den Salzen wiederum  die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung       zwischen    den Basen in freier Form     und    in Form ihrer  Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter  den freien Basen sinn- und     zweckmässig,    gegebenenfalls  auch die entsprechenden Salze zu     verstehen.     



  Für die     erfindungsgemässen        Reaktionen    werden vor  nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die  oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder     können    nach  an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  



       Die    neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in  Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden,  welche sie in freier Form oder in Form ihrer     Salze    in  Mischung mit einem für die enterale oder parenterale  Applikation     geeigneten    pharmazeutischen organischen  oder anorganischen, festen oder     flüssigen    Trägermate  rial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche  Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen     nicht     reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke,  Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,  Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline,  Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.  Die pharmazeutischen Präparate können z.

   B. als Tablet  ten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösun  gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebe  nenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten     Hilfs-          stoffe.    wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder  Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver  änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie  können auch andere therapeutisch     wertvolle    Substan  zen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden  nach üblichen Methoden gewonnen.  



  Die neuen Verbindungen können auch in der Tier  medizin, z. B. in einer der oben     genannten    Formen  oder in Form von Futtermitteln     oder    von     Zusatzmitteln     für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B.  die üblichen Streck- und     Verdünnungsmittel        bzw.    Futter  mittel angewendet.  



  Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher  beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  27 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren  und Eiskühlen vorsichtig mit     600    ml absolutem     Tetra-          hydrofuran    versetzt. Dann lässt man 69 g     1-(Acetyl-          aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten    in 600 ml ab  solutem Tetrahydrofuran unter Rühren und gelegent  lichem Kühlen zulaufen. Das Reaktionsgemisch wird  dann unter trockenem Stickstoff 10 Stunden gekocht.  Zum erkalteten Gemisch tropft man dann vorsichtig  unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 27 ml     Wasser,     dann 27 ml 15 % ige Natronlauge und schliesslich 81 ml  Wasser zu.

   Vom     ausgefallenen    Niederschlag wird durch  Celite abgenutscht. Der Nutschenrückstand wird mit  Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über  Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein  gedampft. Das, als Rückstand erhaltene Öl wird in Essig  ester gelöst und mit in Essigester gelöstem Chlor  wasserstoff versetzt, wobei das     1-(Äthylaminomethyl)-5-          methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid    der Formel  
EMI0002.0032     
    als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus  Alkohol-Essigester erhält man farblose Kristalle von  F.     169-1710.     



  Das als Ausgangsstoff verwendete     1-(Acetylamino-          methyl)-5-methoxy-benzocyclobuten    kann wie folgt er  halten werden:  Zu einem Gemisch von 62 g     1-(Aminomethyl)-5-          methoxy-benzocyclobuten    und 30 g absolutem Pyridin  werden     unter    Kühlen und Rühren 300 ml frisch de  stilliertes Essigsäureanhydrid so zugegeben, dass die  Innentemperatur 4Q-50  nicht übersteigt. Dann lässt  man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft  im Vakuum bei     60-70     ein. Der Rückstand wird  in Äther aufgenommen und mehrmals mit     Natriumbi-          carbonat-Lösung    geschüttelt.

   Die ätherische Lösung  wird über Natriumsulfat getrocknet,     filtriert    und ein  gedampft. Das als Rückstand zurückbleibende     1-(Acetyl-          aminomethyl)    - 5 - methoxy - benzocyclobuten wird am  Hochvakuum getrocknet. Es wird ohne weitere Reini  gung zur Lithiumaluminiumhydridreduktion verwendet.  <I>Beispiel 2</I>  Zu 8,8g Lithiumaluminiumhydrid in. 175 ml ab  solutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei  Eiskühlung 19,0 g N     Äthyl-5-methoxy-benzocyclobuten-          1-carbonsäureamid    in 175 ml absolutem     Tetrahydro-          furan.    Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20  Stunden am Rückfluss gekocht.

   Unter Eiskühlung tropft  man dann 8,8 ml Wasser, 8,8 ml 15 % ige wässrige       Natronlauge    und 26,4 ml Wasser zu. Vom anorgani  schen Niederschlag wird abgenutscht. Die     Tetrahydro-          furanlösung    wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert  und eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird  in Essigester gelöst und mit     Chlorwasserstoff    in Essig  ester versetzt. Dabei kristallisiert     1-(Äthylaminomethyl)-          5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid    in farblosen  Kristallen aus.

   Es kann durch Umkristallisieren aus       Isopropanol    weiter gereinigt werden und ist identisch  mit dem in     Beispiel    1     beschriebenen        Produkt.     



  Das     als        Ausgangsmaterial    -verwendete     N-Äthyl-5-          methoxy-benzocyelobuten-l-carbonsäureamid        kann    z. B.  wie folgt erhalten werden:      20 g 1 - Cyano-5-methoxy - benzocyclobuten und  300 ml 20 % ige wässrige Natronlauge werden 12 Stun  den am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird kon  zentrierte Salzsäure zugetrogft, wobei die     5-Methoxy-          benzocyclobuten-1-carbonsäure    ausfällt. Sie wird     ab-          genutscht    und dann in Methylenchlorid aufgenommen.

    Die organische Lösung wird viermal mit Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat     getrocknet,        filtriert    und  eingedampft. Man erhält so rohe, kristalline     5-Methoxy-          benzocyclobuten-1-carbonsäure,    die für die folgende  Umsetzung ohne     Reinigung        verwendet    werden     kann,    F.  93-96  (aus Äthanol/Wasser).  



  20 g dieser Säure werden mit 100 ml Thionylchlorid  3 Stunden zum Sieden     erhitzt.    Das     Reaktionsgemisch     wird am     Rotationsverdampfer    bei 40      eingedampft.     Der ölige     Rückstand        liefert    bei :der Destillation im  Hochvakuum. das     5-Methoxy-benzocyclobuten-1-carbon-          säurechlorid    als farbloses Öl vom Kp.0,08 110-115 .  



  5,4 g wasserfreies Äthylamin, 8 ml absolutes Pyridin  und 250 ml alkoholfreies Methylenchlorid werden vor  gelegt. Dazu tropft man bei 15  19,7 g     5-Methoxy-          benzocyclobuten-1-carbonsäurechlorid    in 100 ml alko  holfreiem Methylenchlorid und rührt anschliessend: 30  Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2n  Salzsäure und 2n Sodalösung gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet, filtriert und     eingedampft.    Man erhält  so als Rückstand das N-Äthyl-5-methoxy     benzocyclo-          buten-1-carbonsäureamid,    das ohne weitere Reinigung       weiterverarbeitet    werden kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 1-(Äthylaminomethyl)- 5-methoxy-benzocyclobutens, oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel 1 EMI0003.0027 worin X eine der Gruppen der Formeln EMI0003.0029 bedeutet, die Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid redu ziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter- anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die er haltene freie Base in ihre Salze überführt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.