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Verfahren zur Herstellung des neuen l- (Athylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen l- (Äthylaminomethyl)-5methoxy-benzocyclobutens der Formel
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und seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber andem Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der franz. Patentschrift Nr. 1. 369. 046 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden.
So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3 bis 10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.
Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen Rest der Formel
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Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Dileichtmetallhydride, speziell Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumoder Natrium-aluminiumhydrid oder Erdalkalimetall-aluminiumhydride, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, in Frage. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispiels-
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weise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder
Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure.
Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder
Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Die genannte Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor- säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin- sulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweck- gemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées,
Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitceln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 27 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren und Eiskühlen vorsichtig mit 600 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Dann lässt man 69 g 1- (Acetylaminomethyl) -5-methoxybenzocyclo- buten in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und gelegentlichem Kühlen zulaufen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter trockenem Stickstoff 10 h gekocht. Zum erkalteten Gemisch tropft man dann vorsichtig unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 27 ml Wasser, dann 27 ml 15% ige Natronlauge und schliesslich 81 ml Wasser zu. Vom ausgefallenen Niederschlag wird durch Celite abgenutscht.
Der Nutschenrückstand wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Essigester gelöst und mit in Essigsäure gelöstem Chlorwasserstoff versetzt, wobei das l- (Äthylaminomethyl)-5- methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Athanol-Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 169-171 o.
Das als Ausgansstoff verwendete l- (Acetylaminomethyn-5-methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Zu einem Gemisch von 62 g 1- (Aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten und 30 g absolutem Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 300 ml frisch destilliertes Essigsäureanhydrid so zugegeben, dass die Innentemperatur 40-50'nicht übersteigt. Dann lässt man 4 h bei Raumtemperatur stehen und dampft in Vakuum bei 60-70 ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mehrmals mit Natrium-
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bicarbonat-Lösung geschüttelt. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand zurückbleibende l- (Acetylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten wird am Hochvakuum getrocknet.
Es wird ohne weitere Reinigung zur Lithiumaluminiumhydridreduktion verwendet.
Beispiel 2 : Zu 8, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 175 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Eiskühlung 19, 0 g N-Äthyl-5-methoxy-benzocyclobuten-1-carbonsäureamid in 175 ml
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cyclobuten-hydrochlorid in farblosen Kristallen aus. Es kann durch Umkritsallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden und ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Athyl-5-methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäureamid kann z. B. wie folgt erhalten werden :
20 g 1-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten und 300 ml 20%ige wässerige Narronlauge werden 12 h am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird konz. Salzsäure zugetropft, wobei die 5-Methoxy-benzo- cyclobuten-1-carbonsäure ausfällt. Sie wird abgenutscht und dann in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so rohe, kristalline 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure, die für die folgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet werden kann, F. 93-96 (aus Äthanol/Wasser).
20 g dieser Säure werden mit 100 ml Thionylchlorid 3 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei 400 eingedampft. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäurechlorid als farbloses Öl vom Kp. o,, 110 bis 115 .
5, 4 g wasserfreis Äthylamin, 8 ml absolutes Pyridin und 250 ml alkoholfreies Methylenchlorid werden vorgelegt. Dazu tropft man bei 15 19, 7 g 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäurechlorid in 100 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und rührt anschliessend 30 min. Das Reaktionsgemisch wird dann mit
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weitere Reinigung wsiterverarbeitet werden kann.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobutens der Formel
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und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin X eine der Gruppen der Formeln
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bedeutet, die Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.