Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen der Formel
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worin R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkyl- oder Acylgruppen, R2 einen oder mehrere aliphatische oder aromatische Acylreste, die ihrerseits ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkoxyalkylgruppen enthalten können oder Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl bedeuten und X Halogen bezeichnet.
Besonders interessante Verbindungen sind solche, in welchen R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl- oder Propylrest darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrimidin der Formel
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worin Y Halogen oder eine Alkoxygruppe bezeichnet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Pyridin der Formel
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oder mit einem Salz eines solchen Pyridins kondensiert.
Als Vertreter von Pyridinen der Formel III können beispielsweise genannt werden: 4-Benzoylpyridin, 3-(4'-Chlor-benzoyl)-pyridin, 2-Hydroxymethyl-pyridin, 3-Hydroxymethyl-pyridin, 4-Methoxy-pyridin, 4 Acetyl-pyridin.
Ein erhaltenes Pyrimidiniumsalz kann in ein anderes Pyrimidiniumsalz umgewandelt werden.
Das Pyrimidin der Formel II kann, sofern Y Halogen bedeutet, als Halogenid-hydrohalogenid unmittelbar mit der als freie Base vorliegenden Pyridinverbindung der Formel III kondensiert werden. Bedeutet Y eine Alkoxygruppe, so wird die Kondensation zweckmässig mit einem Säureadditionssalz der Pyridinverbindung durchgeführt.
Die Pyrimidinkomponente wird mit dem Pyridin bevorzugt in Gegenwart eines polaren inerten Lösungsmittels wie Acetonitril, Nitromethan oder vorzugsweise Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur kondensiert. Die Kondensation kann auch in einem lösungsmittelfreien Medium in einem t : rber- schuss des als Reaktionspartner dienenden Pyridins der Formel III durchgeführt werden.
Die erhaltenen Basen bilden mit anorganischen wie mit organischen Säuren Salze, z. B. Halogenide, Sulfate oder Citrate. Diese Salze können in andere Salze übergeführt werden. Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise z. B. durch Ionenaustausch durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyrimidiniumverbindungen weisen eine gute Löslichkeit in Wasser auf und sind wirksam gegenüber Coccidiose, einer sehr verbreiteten Geflügelkrankheit, die in Form von schweren Darminfektionen auftritt und oft tödlich verläuft. Diese Krankheit ist der Infektion durch verschiedene Protozoen der Gattung Eimeria, wie z. B.
Eimeria tanella, zuzuschreiben. Die Bekämpfung dieser Krankheit ist somit für Geflügelzüchter und Eierproduzenten wirtschaftlich bedeutungsvoll. Die neuen Pyrimidiniumverbindungen sind als Wirkstoffe zur Verhütung, Eindämmung und Heilung der Coccidiose verwendbar und können dem Federvieh, z. B.
Hühnern oder Truthähnen, zusammen mit inerten Trägerstoffen, der normalen Nahrung oder dem Trinkwasser in prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden. Die neuen Pyrimidiniumverbindungen üben auf das Geflügel ferner eine wachstumsfördernde Wirkung aus und sind deshalb auch als wachstumsfördernde Mittel verwendbar.
Um die neuen Pyrimidiniumverbindungen in eine für die Verabreichung an das Geflügel geeignete Form zu bringen, kann man eine oder mehrere dieser Verbindungen einem flüssigen oder pulverförmigen Futter, einem Mischfutter oder einem anderen Tierfutterprodukt in gleichmässig und feinverteilter Form einverleiben oder in Trinkwasser lösen. Die für die prophylaktische und curative Behandlung der Coccidiose erforderlichen Dosen der neuen Wirkstoffe liegen normalerweise zwischen etwa 0,0025 und 0, 1 % des Gewichtes des gebrauchsfertigen Futters bzw. des Trinkwassers oder einer anderen Flüssigkeit.
Beispiel 1
Man vermischt 5,82 g 2-Methyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid, 3,63 g 4-Acetyl-pyridin und 20 ml Dimethylformamid und erhitzt dieses Gemisch unter Rühren innerhalb 3 bis 5 Minuten auf 1200 C. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, aus der kurz darauf das quartäre Salz zu kristallisieren beginnt. Man hält das Reaktionsgemisch noch weitere
15 Stunden bei 800 C. Nach dem Kühlen saugt man das 1- (2' - Methyl - 4' - amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4- acetyl-pyridiniumchlorid-hydrochlorid ab und wäscht es mit Essigsäureäthylester und Äther. Das Pyridiniumsalz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther unter Zersetzung bei 218 bis 2200 C.
Beispiel 2
Man löst 9,33 g 2-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-hydrobromid und 3,63 g 4-Acetyl-pyridin in 20 ml Dimethylformamid und erwärmt diese Lösung allmählich auf ungefähr 900 C. Bei dieser Temperatur kristallisiert das gewünschte quartäre Salz spontan aus. Man trennt dieses Salz nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur ab, wäscht es mit Essigsäure äthylester und kristallisiert es aus Äthylalkohol/Äther um. Das 1-(2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)- 4-acetyl-pyridinium -bromid-hydrobromid schmilzt bei 264-2650 C unter Zersetzung.
Beispiel3
Man erhitzt allmählich unter Rühren ein Gemisch von 11,64 g 2-Methyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid, 10,98 g 4-Benzoyl-pyridin und 40 ml Dimethylformamid bis auf 1200 C und hält die sich bildende klare Lösung weitere 12 Stunden auf 800 C. Danach filtriert man das sich ausscheidende Salz ab und kristallisiert es nach Vorwaschen mit Essigsäureäthylester und Äther aus Methylalkohol/ Äther um. Das 1 -(2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5' methyl)-4- benzoylpyridinium- chlorid- hydrochlorid schmilzt bei 247-2490 C unter Zersetzung.
Beispiel 4
Man erhitzt ein Gemisch von 9,7 g 2-Methyl-4amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid, 10,9 g 3-(4'-Chlor-benzoyl)-pyridin und 35 ml Dimethylformamid auf 1200 C und hält die sich bildende klare Lösung weitere 15 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion auf 800 C. Danach trennt man die sich abscheidenden Kristalle ab und wäscht sie mit Äther.
Das 1-(2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-3-(4'chlor-benzoyl)-pyridinium-chlorid-hydrochlorid fällt beim Umkristallisieren aus Methylalkohol/Ather als kristallines, wasserlösliches, hygroskopisches Pulver vom Smp. 248-2500 C aus.
BeispielS
Man löst unter langsamer Temperatursteigerung bis auf 1200 C 5,82 g 2-Methyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid und 3,27 g 3-Hydroxymethyl-pyridin in 20 ml Dimethylformamid und hält das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden bei 800 C.
Man filtriert das sich beim Erkalten abscheidende Salz ab, wäscht es mit Essigsäureäthylester und kristallisiert es aus Äthylalkohol/Äther um. Das 1-(2'-Methyl
4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-3 -hydroxymethyl-pyridinium-chlorid-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 245-2460 C.
Beispiel 6
Man löst 9,33 g 2-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-hydrobromid und 3,27 g 3-Hydroxymethylpyridin in 20 ml Dimethylformamid bei 1200 C und lässt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 800 C stehen. Man wäscht das ausgeschiedene Salz nach dem Abfiltrieren zunächst mit sehr wenig Dimethylformamid, darauf mit Äthylalkohol und reinigt es durch Umkristallisieren aus Methylalkohol/Ather. Das 1 (2'-Propyl-4'-amino - pyrimidyl-5'-methyl)-3-hydroxy- methyl-pyridiniumbromid-hydrobromid schmilzt unter Zersetzung bei 240-243 0 C.
Beispiel 7
Man erwärmt unter stetigem Rühren ein Gemisch von 9,33 g 2-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid, 3,27 g 2-Hydroxymethyl-pyridin und 10 ml Dimethylformamid langsam auf ungefähr 800 C. Es entsteht eine klare Lösung, die bei 90 bis 1000 C spontan auskristallisiert. Man lässt das Reaktionsgemisch noch weitere 15 Stunden bei 800 C stehen. Nach dem Erkalten filtriert man den Kristallbrei ab und wäscht ihn mit Äthylalkohol aus. Das aus Äthylalkohol umkristallisierte 1-(2'-Propyl-4'-amino- pyrimidyl-5'-methyl)-2-hydroxymethyl-pyridiniumbro- mid-hydrobromid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 247 bis 2480 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 8
Man trägt 9,33 g 2-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid und 3,27 g 4-Methoxypyridin in 10 ml Dimethylformamid ein. Die Temperatur steigt durch Selbsterwärmung des Reaktionsgemisches bis auf etwa 600 C. Es entsteht eine klare Lösung. Kurz darauf scheidet sich das gewünschte 1-(2-Propyl-4'- amino- pyrimidyl- 5-methyl)-4- methoxy-pyridiniumbromid-hydrobromid ab. Das isolierte Produkt kristallisiert man anschliessend aus Methylalkohol/Äther um. Man erhält wasserlösliche, hygroskopische Kristalle, die bei 190-1920 C unter Zersetzung schmelzen.