Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamiden
Es ist bereits bekannt, dass man Benzolsulfonamide der Formel
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worin R' einen niedrigmolekularen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeuten, entweder durch Sulfurierung entsprechender Halogeno-anthranilsäuren oder durch Sulfurierung und nachfolgende Oxydation entsprechender halogenierter o-Toluidine herstellen kann (vgl. belgische Patentschrift Nr. 574 891).
Die als Ausgangsstoffe des erstgenannten Verfahrens eingesetzten substituierten Anthranilsäuren sind technisch sehr schwer zugängliche Verbindungen, deren Umsetzung zu den gewünschten Endprodukten mehrere Stufen erfordert und nur mässige Ausbeuten ergibt. Das zweite erwähnte bekannte Verfahren besitzt erhebliche technische Mängel, da es nur mit Hilfe einer grossen Anzahl von Teilstufen durchführbar ist und Ausbeuten liefert, die weniger als 50% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial betragen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamiden der Formel I
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worin X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Benzylamino-, Dibenzylamino-, Furfurylamino- oder Thenylaminogruppe bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin X die bereits erwähnte Bedeutung besitzt, mit Benzylamin, Dibenzylamin, Furfurylamin oder Thenylamin umsetzt. Die erhaltenen Kondensationsprodukte können mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze übergeführt werden.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen vorzugsweise 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure, 3-Sulfamyl - 4,6 - dibrom-benzoesäure und 3-Sulfamyl-4-chlor-6-brom-benzoesäure in Betracht.
Man erhält die Ausgangsstoffe vorteilhaft durch mehrstündiges Erhitzen der entsprechenden 2,4-Di- halogenobenzoesäuren mit der vier- bis sechsfachen Gewichtsmenge Chlorsulfonsäure auf Temperaturen zwischen 160 und 1800 C, Eingiessen der abgekühlten Reaktionsmischung in Eiswasser und nachfolgende Umsetzung der kristallin abgeschiedenen 4,6-Dihalo geno-benzoesäure-3-sulfosäurechloride mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung bei Raumtemperatur. Beim Ansäuern der ammoniakalischen Lösung scheiden sich die gewünschten Ausgangsstoffe in bereits genügend reiner Form ab, so dass sich eine weitere Reinigung durch Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser in den meisten Fällen erübrigt.
Die Umsetzung der so erhaltenen Dihalogenosulfamyl-benzoesäuren mit den obengenannten Aminen erfolgt zweckmässig in der Weise, dass man die Ausgangsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, auf Temperaturen zwischen 120 und 1800, C erhitzt, wobei man vorteilhaft einen zweite bis vierfachen Überschuss der basischen Reaktionskomponente wählt, um den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff zu binden.
Die Reaktionstemperatur ist in grösserem Masse von der Art des eingesetzten Amins abhängig. Vorteilhaft wählt man bei der Verwendung von Benzylamin Temperaturen zwischen 130 und 1500, beim Einsatz von Furfurylamin und Thenylamin erhitzt man auf 135 bis 145BC und bei Dibenzylamin wählt man Temperaturen zwischen 160 und 1800,C.
Anstelle eines Überschusses an Amin kann man den bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoff auch durch andere gebräuchliche basische Mittel, beispielsweise mit Hilfe von Alkalibicarbonaten, Calciumoxyd oder mit tertiären organischen Basen, wie Triäthylamin, Triäthanolamin oder Dimethylanilin abfangen. Das zweite Halogenatom der dihalogenierten Sulfamylbenzoesäuren tritt überraschenderweise auch bei Verwendung eines grossen Überschusses des betreffenden primären bzw. sekundären Amins nicht in Reaktion, sofern die oben angegebenen Temperaturen nicht sehr stark überschritten werden.
Die Umsetzung kann sowohl in der Schmelze, als auch unter Verwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels ausgeführt werden, wobei beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare indifferente Lösungsmittel, wie Äthanol, Propanol, Äthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, geeignet sind. Das Reaktionsgemisch wird je nach der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe mehr oder weniger lang unter Rückfluss, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, erhitzt. Die Dauer der Umsetzung beträgt im allgemeinen 1-4 Stunden; doch kann die Reaktionszeit in solchen Fällen, bei denen es zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmässig erscheint, bei möglichst tiefer Temperatur zu arbeiten, auch auf i2-24 Stunden verlängert werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Säure gegossen, wobei sich das gewünschte Endprodukt im allgemeinen bereits in kristalliner Form abscheidet. Das Rohprodukt kann durch Umfällen aus 1n Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure und nachfolgendes Umkristallisieren aus einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wie Äthanol, Dimethylformamid/Wasser oder Athanol/ Wasser, gereinigt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können gewünschtenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B. Ammoniak, Alkali- oder Erdalkali carbonate, -bicarbonate, -hydroxyde bzw. -oxyde in Betracht. Als organische Base sei z. B. Dicyclohexylamin erwähnt.
Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung bewirkte selektive Austausch eines aromatisch gebundenen Halogenatoms gegen eine substituierte Aminogruppe war, selbst bei Anwesenheit eines Überschusses an Base, im Hinblick auf den bekannten Stand der Technik nicht zu erwarten und ist auch weiterhin insofern überraschend, als die Umsetzung ohne Verwendung von Katalysatoren und oftmals bereits bei mässig erhöhter Temperatur vonstatten geht. Weiterhin ist überraschend, dass von beiden aromatisch gebundenen Halogenatomen praktisch nur das zur Carboxylgruppe o-ständige Halogenatom reagiert, so dass unter den angegebenen Versuchsbedingungen weitgehend einheitliche Verfahrensprodukte entstehen.
Die in der Beschreibungseinleitung genannten, bereits bekannten Verfahren lassen sich auf die Herstellung von am Stickstoff durch Benzyl-, Furfuryloder Thenylreste substituierte Verbindungen nicht übertragen, da diese Reste bei der Umsetzung mit Chlorsulfonsäure ebenfalls sulfuriert bzw. bei der Oxydation mit Permanganat oxydiert werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere stellen sie ausgezeichnet brauchbare Diuretika und Saluretika dar. Sie bewirken z. 13. im Tierversuch die Ausscheidung von insbesondere Natrium- und Chlorionen in annähernd äquivalentem Verhältnis, während die Kaliumausscheidung nur wenig erhöht wird. Auf Grund dieser natriuretischen Wirkung verursachen die Verfahrenserzeugnisse weder eine Acidose noch eine Alkalose des Zellgewebes und sind infolge ihrer gleichfalls guten Verträglichkeit z. B. zur Ödemtherapie oder, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamen Verbindungen, z. B. zur Dauertherapie der essentiellen Hypertonie geeignet.
Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze zur oralen oder parenteralen Verabreichung herangezogen werden. Sie können daher als solche oder vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanzlichen Ölen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Hilfsstoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermitteln, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen Verwendung finden.
In der nachstehenden Tabelle sind die im Versuch an der Ratte ermittelten diuretischen und saluretischen Prüfungswerte der neuen Verbindungen
3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure (1) und 3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoe- säure (II) den entsprechenden pharmakologischen Daten des bekannten Produktes 6-Chlor-7-sulfamyl-3 ,4-dihydro- 1 ,2,4-benzo- thiadiazin-l,l-dioxyd (III) gegenübergestellt.
Tabelle
Prüfungspräparat Nr.
I II III Dosierung per os 25 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg Lipschitzwert L (T/U) 2,4 3,9 3,2 4,9 1,3 1,7
T/U (Na) 2,7 3,3 3,1 3,1 1,4 1,5 Salurese T/U (K) 1,1 1,6 1,3 1,6 1,1 1,3
T/U (Cl) 2,5 3,2 3,0 3,0 1,5 1,6 (Cl)- (Na)+ + (K) + 0,98 1,00 1,03 0,98 0,85 0,83
Zu der Tabelle seien folgende Erläuterungen gegeben:
Im Lipschitz-Wert T/V wurde die Diurese einer Kontrollgruppe von Ratten, denen vor Versuchsbeginn Harnstoff (Urea) oral appliziert wurde, mit der nach Applikation des zu testenden Stoffes (T) bewirkten Harnausscheidung in der Weise in Beziehung gesetzt, dass aus den jeweiligen 5-Stunden
T Werten (cm3) ein Quotient @/U gebildet wurde.
Die Wasserausscheidung (Diurese) wurde an Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 100 g geprüft, denen 24 Stunden vorher Futter und Wasser entzogen wurde. Die Ratten wurden in Gruppen zu je 3 Tieren mit etwa gleichmässiger Gewichtsverteilung eingeteilt. Den Tieren wurde das zu untersuchende Präparat mit einer Schlundsonde in einer Dosierung von 25 oder 50 mg/kg in 2% iger Stärkelösung (0,5 cm3) suspendiert verabreicht. Hierauf wurden jedem Versuchstier 5 cm3 0, 9% ige Natriumchloridlösung pro 100 g Körpergewicht oral appliziert. Dann wurden die Versuchstiere in Diuresetrichter gesetzt. Die Urinausscheidung jeder Gruppe wurde 5 Stunden lang jeweils stündlich im Messzylinder gemessen.
Während der Prüfung des jeweiligen Versuchspräparates wurde gleichzeitig eine mit Harnstoff (1 g/kg) behandelte Versuchsgruppe getestet.
Ferner wurde gleichzeitig ein Vergleichsversuch mit einem bekannten Standardpräparat und eine Kochsalzkontrolle (5 cm3/100 g Ratte)- alle Versuche in Doppelbestimmung - angesetzt.
Die Gesamtausscheidung an Urin jeder Gruppe nach 5 Beobachtungsstunden wurde auf 100 g Tiergewicht bezogen und das arithmetische Mittel gebildet. Der Quotient aus der Testgruppe des jeweiligen Präparates (T) und der Harnstoffgruppe (U) stellt den mit L bezeichneten Lipschitzwert dar, wobei L = T/U ist.
Ein Prüfungspräparat darf als wirksames Diureticum betrachtet werden, wenn z. B. 25 mg der Substanz eine Lipschitzzahl von > 1 ergeben.
Bei der Prüfung auf saluretische Wirksamkeit dienten als Versuchstiere ebenfalls Ratten von etwa
100 g Gewicht. Diesen Tieren wurde 24 Stunden vor Versuchsbeginn nicht das Wasser, sondern nur das Futter entzogen. Die Tiere wurden in Gruppen von je 3 Ratten mit etwa gleichmässiger Gewichtsverteilung eingeteilt. Das zu untersuchende Präparat (25 oder 50 mg/kg) wurde mit der Schlundsonde ebenso wie die bekannte Standardsubstanz und der Harnstoff (1 g/kg) in Stärkelösung suspendiert (0,5 cm3) appliziert. Je 3 Tiere wurden in den Diuresetrichter gesetzt (Doppelkontrolle). Die Urinausscheidung wurde in den ersten fünf Stunden gemessen, die Urinmenge jeder Gruppe gesammelt und darin die Menge an Natrium-, Kalium- und Chlor Ionen bestimmt.
Die saluretische Wirkung der Prüfungspräparate wurde durch Na-, K- (flanunenphotometrisch) und C1-Bestimmungen (argentometrisch mit potentiometrischer Endpunktermittlung) ermittelt. Aus dem Analysenergebnis wurde die Ausscheidung in Millimol/kg für jedes Ion berechnet. Diese Werte wurden mit (Na > +, (K) + und (Cl)- bezeichnet.
Die Ausscheidung an Ionen (Millimol/kg) nach Applikation der Testsubstanz (T) wurde auf die durch Harnstoff (U) hervorgerufene Salurese bezogen.
Auf diese Weise erhält man auch für die Natrium-, Kalium- und Chlorionenausscheidung T/U-Werte, die als T/U (Na), T/U (K) und T/U (C1) bezeichnet wurden.
Der Quotient
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gibt Aufschluss über die Qualität der Wirkung. Ein gutes Saluretikum soll einen Quotienten besitzen, dessen Zahlenwert möglichst nahe bei 1 liegt, das heisst, es soll die Ausscheidung von viel Natriumund Chlorionen und wenig Kaliumionen bewirken.
Aus den in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerten geht hervor, dass die neuen Verbindungen dem bekannten Vergleichspräparat sowohl hinsichtlich der diuretischen, als auch hinsichtlich der saluretischen Wirkung erheblich überlegen sind.
Beispiel 1 a) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure
Eine Lösung von 27 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure vom Schmelzpunkt 233-2350C in 42 cm3 Benzylamin und 50 cm3 Athylenglykolmono- methyläther wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann in 600 cm3 2n Salzsäure eingerührt. Es scheiden sich 26 g hellgelbe Kristalle ab, die bei 232-2350C unter Zersetzung schmelzen.
Aus 96% dem Äthanol (unter Zusatz von Kohle) kristallisiert die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure in farblosen Prismen, die bei 244,50 C unter Zersetzung schmelzen, aus. b) Dicyclohexylammoniumsalz der 3-Sulfamyl
4-chlor-6-benzylamino-benzoes äure
6, sog g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoe- säure und 3,6 g Dicyclohexylamin werden in 80 cm3 Äthanol gelöst und die klare Mischung mit 100 cm3 Wasser versetzt. Beim Anreiben beginnt das Salz zu kristallisieren. Nach eintägigem Stehen bei 0 C wird es abgesaugt und aus Aceton/Wasser (1: 2) umgefällt.
Man erhält 7,5 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt 209-2100 C. c) Magnesiumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor
6-benzylamino-benzoesäure
6,7 g 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure und 0,6 g fein gepulvertes Magnesiumoxyd werden mit 100 cm3 Wasser versetzt und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält 6,9 g des Produktes in Form eines amorphen, nicht hygroskopischen, leicht wasserlöslichen Pulvers.
Beispiel 2
3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoes äure
10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure (0,04 Mol) und 11,7 g Furfurylamin (0,12 Mol) werden in 30 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Eingiessen der Reaktionsmischung in 300 cm3 ln Salzsäure scheidet sich das Reaktionsprodukt sofort kristallin ab. Das hellgelbe Rohprodukt wird durch Lösen in 100 cm3 warmer ln Natriumbicarbonatlösung, Fällen mit Salzsäure und nachfolgendes Umkristallisieren aus Athanol/Wasser, unter Zusatz von Kohle, gereinigt.
Man erhält farblose Prismen, die sich bei 2060 C unter Braunfärbung und Gasentwicklung zersetzen.
Beispiel 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-thenylaminobenzoes äure
10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure werden mit 15,8 g Thenylamin (0,14 Mol), entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsprodukt, wie angegeben, gereinigt.
Das Verfahrenserzeugnis bildet farblose Prismen, die sich bei 2010 C unter Dunkelfärbung und Gasentwicklung zersetzen.
Beispiel 4
3-Sulfamyl-4-chlor-6-dibenzylamino-benzoesäure
Eine Mischung von 10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlor-benzoesäure (0,04 Mol), 27,6 g Dibenzylamin (0,14 Mol) und 50 cm3 Äthylenglykol wird 3 Stunden auf 1700 C erhitzt und dann in 300 cm3 ln Schwefelsäure gegossen. Nach mehrstündigem Stehen wird die Fällung abgesaugt, in 100 cm3 2n Natronlauge gelöst, die Lösung ausgeäthert und dann in der Wärme mit Aktivkohle entfärbt.
Das beim Ansäuern mit Salzsäure abgeschiedene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und bildet farblose Prismen, die bei 2060 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 5
3-Sulfamyl-4-brom-6-benzylamino-benzoesäure
Eine Mischung aus 10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dibrombenzoesäure (0,03 Mol) vom Schmelzpunkt 242 bis 2430 C, 13,0 g Benzylamin (0,12 Mol) und 25 cm3 Athylenglykolmonomethyläther wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in 500 cm3 in Salzsäure eingerührt. Das in Form eines hellgelben Harzes abgeschiedene Reaktionsprodukt wird durch Lösen in 100 cm3 1 n Natriumbicarbonatlösung von harzigen Nebenprodukten befreit und mit konzentrierter Salzsäure kristallin abgeschieden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 2470 C unter Zersetzung.