CH380098A - Process for the preparation of new benzenesulfonylbenzylureas - Google Patents

Description

       

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylbenzylharnstoffen
Der   N-(4Methyl-benzolsulfonyD      -N'-n-butyl-harn-    stoff hat auf Grund seiner guten   blutzuckersenkenden    Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der   ärztlichen    Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], Seiten 823 bis 846 sowie 877 bis 906). Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der allgemeinen Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen   Allkylrest    oder Alkoxyrest steht bzw.

   Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstand älterer eigener   Patentanmeldungen.    Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Ver  bindungen    der allgemeinen Formel
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 worin R die gleiche Bedeutung hat,   beschrieben;    die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine   Alkyl- bzw.   



  Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere der   N-(4-Methyl-benzol-      sulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff,    wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer tiefen und lang anhaltenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe.



   Man erhält die   Verfahrensprndukte    gemäss der Erfindung, indem man Benzolsulfonylguanidine der Formel
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  worin R, A und B die angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert.   



  
 



  Process for the preparation of new benzenesulfonylbenzylureas
The N- (4Methyl-benzenesulfonyD -N'-n-butylurea has achieved great importance in medical practice as an orally administrable antidiabetic due to its good blood sugar-lowering properties and its good tolerance (cf. for example Dtsch. Med. Wschr. 81 [1956], pages 823 to 846 and 877 to 906) These preparations and analogously constructed compounds of the general formula
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 where R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical or alkoxy radical or

   Processes for their production are the subject of our own earlier patent applications. Furthermore, in German Patent No. 965400, the preparation of compounds of the general formula Ver
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 wherein R has the same meaning, described; the products of the process are also distinguished by their extraordinarily good blood sugar-lowering effectiveness.



   It has now been found that benzenesulfonylureas of the general formula
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 where R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical or alkoxy radical, A is hydrogen or an alkyl radical with at most 3 carbon atoms and B is hydrogen or an alkyl or



  Alkoxy groups with a maximum of 3 carbon atoms, in particular N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea, have valuable blood-sugar-lowering properties and, due to their deep and long-lasting effect and their low toxicity, are suitable as orally administrable antidiabetic agents are.



   The present invention relates to a process for the preparation of such benzenesulfonylureas.



   The process products according to the invention are obtained by adding benzenesulfonylguanidines of the formula
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  wherein R, A and B have the meaning given, hydrolyzed.


    

Claims (1)

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine grosse Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidia ; bew tikum verwendeten N-(SAmino-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff. The sulfonylurea derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished in particular by their blood sugar-lowering effectiveness. They have great stability. As a result of the lack of a p-amino group, they have no chemotherapeutic effect. There is therefore no risk of damaging the intestinal flora when they are used in human medicine. As a result of these properties, they differ in an advantageous manner from that also as an oral antidia; We used N- (SAmino-benzenesulphonyl) -N'- n-butyl urea. Die Prüfung g des in seiner chemi- schen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden, aus der britischen Patentschrift Nr. 604259 bekannten N-(4-Amino-benzol sulfonyl)-N'-benzylharnstoffs hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen. Examination of the N- (4-amino-benzene sulfonyl) -N'-benzylurea, which in its chemical structure comes close to the present products of the process and is known from British patent specification No. 604259, has shown that it has no blood-sugar-lowering effect. It was therefore surprising that the products of the process, as was found in a detailed examination on various test animals, have considerable blood sugar-lowering properties. Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in grossem Umfang verwendeten N-(4¯Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff zeichnet sich beispielsweise der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff durch eine im Tierversuch deutlich erkennbare stärkere Wirkung aus. Compared to the N- (4¯Methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea, which is also known as an oral antidiabetic and is widely used therapeutically, the N- (4-methylbenzenesulfonyl) - obtainable by the process according to the invention N'-benzyl urea is characterized by a stronger effect that is clearly recognizable in animal experiments. Verfüttert man einerseits den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I) und anderseits N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- benzyl-harnstoff (II) in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nüchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutspiegels in o/o: Nach Ablauf von: I II 2 Stunden 35 41 3 35 39 4 35 37 6 35 33 24 38 25 48 27 35 72 0 25 96 0 0 Verbindung II senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und ausserdem 24 Stunden länger als Verbindung I. One feeds on the one hand the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea (I) and on the other hand N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea (II) in a respective Dose of 100 mg / kg and orally to fasting dogs, the following decreases in blood levels are observed in o / o: After: I II 2 hours 35 41 3 35 39 4 35 37 6 35 33 24 38 25 48 27 35 72 0 25 96 0 0 Compound II thus lowers the dog's blood sugar initially a little lower and also 24 hours longer than compound I. Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen ermittelt. The above values were obtained by comparing the blood sugar values of similar, untreated control animals. The blood sugar values were determined by hourly analyzes according to Hagedorn / Jensen. Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhält lichte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff ist wenig toxisch. Die DL50 an der weissen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g kg bei dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff. The light N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea obtained by the process according to the invention is not very toxic. The DL50 in the white mouse (per os) is 5.0 g / kg compared to 2.5 g kg with the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea. Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkali hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten. The products of the process should preferably be used to represent orally administrable preparations with blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For example, the following can be used for salt formation: Alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases. Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc., are preferably considered as medical preparations. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine Alkyl-Ibzw. Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylguanidine der Formel EMI2.2 hydrolysiert. PATENT CLAIM Process for the production of new benzenesulfonylureas of the general formula EMI2.1 wherein R is hydrogen or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, A is hydrogen or an alkyl radical having at most 3 carbon atoms and B is hydrogen or an alkyl Ibzw. Alkoxy group with a maximum of 3 carbon atoms, characterized in that one benzenesulfonylguanidines of the formula EMI2.2 hydrolyzed. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonylharnstoffe mit einem alkalischen Mittel, z. B. Alkali- oder Erdalkali hydroxyd, -carbonat, icarbonat oder einer organischen Base, in nichttoxische Salze überführt. UNDER CLAIM Process according to claim, characterized in that the sulfonylureas with an alkaline agent, e.g. B. alkali or alkaline earth hydroxide, carbonate, carbonate or an organic base, converted into non-toxic salts.