DE1076664B - Process for the preparation of new N-benzenesulfonyl-N'-benzyl ureas - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-Benzolsulfonyl-N'-benzylharnstoffen Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der ärztlichen Praxis große Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr., 81 [1956], S. 823 bis 846 sowie 877 bis 906). Die Herstellung dieses Präparates sowie analog gebauter Verbindungen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest bedeutet, ist Gegenstand der bereits veröffentlichten Patentanmeldung F 18136 IVb/ 12o.Process for the production of new N-benzenesulfonyl-N'-benzylureas The N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea has due to its good blood sugar-lowering properties and its good tolerance as an orally administrable antidiabetic in the medical field Practice has gained great importance (cf. for example Dtsch. Med. Wschr., 81 [1956], pp. 823 to 846 and 877 to 906). The production of this preparation and analogously constructed compounds of the general formula where R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical or alkoxy radical is the subject of patent application F 18136 IVb / 12o, which has already been published.

Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift 965 400 die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin K die gleiche Bedeutung hat, beschrieben; die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine außerordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet. Schließlich wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung derartiger blutzuckersenkend wirksamer Verbindungen vorgeschlagen, indem man entsprechende Benzolsulfonylacyl-harnstofe, worunter auch entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstofe zu verstehen sind, mit primären Aminen behandelt und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100° C erhitzt.Furthermore, the German patent specification 965 400 describes the preparation of compounds of the general formula wherein K has the same meaning, is described; the products of the process are also distinguished by an extremely good blood sugar-lowering effectiveness. Finally, a process has already been proposed for the preparation of such compounds, which are effective in lowering blood sugar, by treating corresponding benzenesulfonylacylureas, which also include corresponding bis (benzenesulfonyl) ureas, with primary amines and heating the salts obtained to temperatures above 100.degree.

Es wurde nun gefunden, daß auch Benzolsulfonylharnstofe der allgemeinen Formel worin K für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, insbesondere der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstof, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer tiefen und lang anhaltenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.It has now been found that benzenesulfonylureas of the general formula where K stands for hydrogen or a low molecular weight alkyl radical or alkoxy radical, in particular N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea, have blood sugar-lowering properties and, due to their deep and long-lasting effect and their low toxicity, can be administered orally Antidiabetic drugs are suitable.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstofen herangezogen werden können.The present invention relates to the production of such Benzenesulfonylureas, whereby manufacturing processes that come into consideration are those which can generally be used for the production of sulphonyl urea.

Man kann beispielsweise gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonylisocyanate mit Benzylamin umsetzen. An Stelle von Benzylamin kann man auch Derivate dieser Verbindung, beispielsweise Formylbenzylamin, einsetzen und die erhaltenen Verbindungen durch Verseifung in die gewünschten Produkte überführen. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzolsulfonylharnstofe dadurch gewinnen, daß man Benzylisocyanat mit gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt. An Stelle von entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion in derartige Benzolsulfonylisocyanate übergehen, abgesehen von später noch aufgeführten beispielsweise Additionsverbindungen von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen usw: Weiterhin seinen als wie Benzyhsocyanat reagierende Verbindungen, abgesehen von den später noch abgehandelten, beispielsweise das Phenylessigsäureazid, erwähnt.One can, for example, optionally alkylated or alkoxylated React benzenesulfonyl isocyanate with benzylamine. Instead of benzylamine can derivatives of this compound, for example formylbenzylamine, are also used and converting the compounds obtained into the desired products by saponification. But you can also use the reverse reaction, the desired benzenesulfonylureas win by benzyl isocyanate with optionally alkylated or alkoxylated Benzenesulfonic acid amides, expediently in the form of their salts, to react. At Such compounds can generally be used instead of the corresponding benzenesulfonyl isocyanates Find use in the course of the reaction in such benzenesulfonyl isocyanates go over, apart from addition compounds listed below, for example of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides, such as caprolactam, butyrolactam, etc., also with weakly basic amines, such as carbazoles, etc .: Continue to be like Benzyhsocyanate-reacting compounds, apart from those discussed later, for example phenylacetic acid azide.

Als Verfahren, die in der einschlägigen Literatur als zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylharnstofen geeignet erwähnt sind, seien nachstehend folgende aufgeführt Umsetzung alkylierter bzw. alkoxylierter Benzolsulfonylurethane bzw. auch entsprechender Monothiocarbaminsäureester mit Benzylamin oder in umgekehrter Reaktion vonN-Benzylurethanenbzw. geeignetenN-Benzylmonothiocarbaminsäureestern mit entsprechendenBenzolsulfonamiden.As a method used in the relevant literature as to manufacture of such benzenesulfonyl urea are suitably mentioned below the following listed reaction of alkylated or alkoxylated benzenesulfonyl urethanes or the corresponding monothiocarbamic acid ester with benzylamine or vice versa Reaction of N-Benzylurethanenbzw. suitable N-benzyl monothiocarbamic acid esters with corresponding benzene sulfonamides.

Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg einsetzen. So kann man die gewünschten Verbindungen aus gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden und Benzylamin bzw. auch umgekehrt aus Benzylcarbaminsäurehalogeniden und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten. Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, durch Umsetzung mit Benzylamin bzw. Methylbenzylamin in die gewünschten Verbindungen überführt, wobei Ammoniakabspaltung eintritt. An Stelle der einseitig unsubstituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, unter anderem auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, verwendbar. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit Benzylamin behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100° C erhitzen. Man kann umgekehrt auch vom N-Benzyl-harnstoff ausgehen und diesen mit gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonamiden umsetzen. An Stelle der vorstehend erwähnten, unter Ammoniakabspaltung verlaufenden Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, daß sie unter Abspaltung von Ammoniakderivaten, beispielsweise von Säureamiden, reagieren. Man kann somit beispielsweise die gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonamide z. B. auch mit N-Benzyl-N'-acyl-harnstoffen zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Säurereste geeignet; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht.Carbamic acid halides can also be used with success. So the desired compounds can be selected from optionally alkylated or alkoxylated Benzenesulfonylcarbamic acid halides and benzylamine or vice versa from benzylcarbamic acid halides and corresponding benzenesulfonamides. Another embodiment of the process according to the invention consists in optionally alkylating or alkoxylated benzenesulfonylureas, optionally in the form of their salts, by reaction with benzylamine or methylbenzylamine into the desired compounds transferred, with elimination of ammonia occurs. Instead of the unilaterally unsubstituted Benzenesulfonylureas are also corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas, bis (benzenesulfonyl) ureas, among others, can also be used. One can for example treat such bis (benzenesulfonyl) ureas with benzylamine and the obtained Heat salts to temperatures above 100 ° C. Conversely, you can also use N-benzyl urea go out and this with optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonamides realize. Instead of the above-mentioned, with elimination of ammonia Reactions, the reaction components can also be chosen so that they are under Elimination of ammonia derivatives, for example acid amides, react. Man can thus, for example, the optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonamides z. B. also react with N-benzyl-N'-acyl ureas. As acyl residues are, for example, low molecular weight aliphatic acid residues, especially the Acetyl radical, but also aromatic acid radicals are suitable; also inorganic acid residues, for example the nitro group come into consideration.

An Stelle der Benzylharnstoffe lassen sich auch die entsprechenden Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Umsetzung heranziehen, indem man diese mit gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte anschließend durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Ebenso kann man auch die entsprechenden Benzolsulfonylguanidine durch Hydrolyse in die gewünschten Verbindungen überführen.Instead of the benzylureas, the corresponding Isourea ethers, expediently in the form of their salts, use for the implementation by this with optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonic acid halides brings to implementation and then the products obtained by hydrolysis in transferred the desired benzenesulfonylureas. You can also use the corresponding Convert benzenesulfonylguanidines into the desired compounds by hydrolysis.

Nach weiteren Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man zunächst die entsprechenden, gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonyl-benzyl-thioharnstoffe herstellen und aus diesen den Schwefel in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetallsalzen, bzw. oxydierend durch Anwendung von Natriumperoxyd eliminieren oder gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinyl-harnstoffe herstellen und diese in bekannter Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydieren.According to further embodiments of the method according to the invention you can first use the corresponding, optionally alkylated or alkoxylated Benzenesulfonyl-benzyl-thioureas produce and from these the sulfur in the usual way Way, for example with the help of heavy metal salts, or oxidizing by application of sodium peroxide or optionally alkylated or alkoxylated Benzolsulfenyl- or Benzenesulfinyl ureas produce and these in known Oxidize manner to the desired benzenesulfonylureas.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst vollständige Abtrennung von dem als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten N-(Benzolsulfonyl)-N'-benzylharnstoff gewinnt.The embodiments of the method according to the invention can be found in generally largely varied with regard to the reaction conditions and the respective To be adapted to the circumstances. For example, the implementations can be made using of solvents, carried out at room temperature or at elevated temperature will. In order to obtain the process products in as pure a form as possible, one takes expediently as complete a separation as possible from the starting material used or benzenesulfonamides formed in the course of the reaction, which are advantageous can be achieved by the process product in highly diluted Absorbs ammonia, filtered off undissolved constituents and acidified the desired N- (benzenesulfonyl) -N'-benzylurea wins.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine große Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff. Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in großem Umfang verwendeten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-nbutyl-harnstoff zeichnet sich beispielsweise der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältliche N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff durch eine im Tierversuch deutlich erkennbare stärkere Wirkung aus. Verfüttert man einerseits den bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I) und andererseits N-(4-Methyl benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff (II) in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nüchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutzuckers in °/o: I @ II Nach Ablauf von 2 Stunden .............. 35 41 3 Stunden .............. 35 39 4 Stunden .............. 35 37 6 Stunden .............. 35 33 24 Stunden ............ . . 38 25 48 Stunden .............. 27 35 72 Stunden.............. 0 25 96 Stunden .............. 0 0 Verbindung II senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und außerdem 24 Stunden länger als Verbindung I.The sulfonylurea derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished in particular by their blood sugar-lowering effectiveness. They have great stability. Due to the lack of a p-amino group, they have no chemotherapeutic effect. There is therefore no risk of damage to the intestinal flora when they are used in human medicine. As a result of these properties, they differ in an advantageous manner from N- (4-amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, which is also used as an oral antidiabetic agent. Compared to N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea, which is also known as an oral antidiabetic and is used therapeutically on a large scale, for example, the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N 'obtainable by the process according to the invention stands out. -benzyl urea is characterized by a stronger effect that is clearly recognizable in animal experiments. One feeds on the one hand the well-known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea (I) and on the other hand N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea (II) in a respective dose of 100 mg / kg and per os to fasting dogs, the following reductions in blood sugar are observed in%: I @ II After 2 hours .............. 35 41 3 hours .............. 35 39 4 hours .............. 35 37 6 hours .............. 35 33 24 hours ............. . 38 25 48 hours .............. 27 35 72 hours .............. 0 25 96 hours .............. 0 0 Compound II thus initially lowers the dog's blood sugar a little lower and also 24 hours longer than compound I.

Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt. Der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältliche N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - benzyl - harnstoff ist wenig toxisch. Die DL5o an der weißen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g/kg bei dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.The above values were made more similar by comparing the blood sugar values, obtained from untreated control animals. The blood sugar levels were by hourly Analyzes determined according to Hagedorn-Jensen. According to the method according to the invention available N - (4 - methyl - benzenesulfonyl) - N '- benzyl - urea is little toxic. The DL5o in the white mouse (per os) is 5.0 g / kg compared to 2.5 g / kg in the case of the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw., enthalten.The process products should preferably be used to represent Orally administrable preparations with blood sugar lowering effect for the treatment of Diabetes mellitus and can serve as such or in the form of their salts or in The presence of substances that lead to salt formation are applied. For salt formation can be used, for example: Alkaline agents, such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases. As medical preparations, tablets are preferably considered, which in addition to the process products the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, Contain lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc.

In der britischen Patentschrift 604259 werden Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel worin X eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, beschrieben; die Prüfung des in seiner chemischen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoffs hat ergeben, daß er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, daß die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren für den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff festgestellt werden konnte, derart beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus unterscheiden sich die Verfahrenserzeugnisse, wie schon erwähnt, durch das Fehlen einer aromatischen Aminogruppe von der aus der britischen Patentschrift bekannten Verbindung.In British patent specification 604259 sulfonylureas of the general formula in which X is an amino group or a radical which can be converted into an amino group; Testing of N- (4-aminobenzenesulfonyl) -N'-benzylurea, which in its chemical structure comes close to the products of the present process, has shown that it has no blood sugar-lowering effect. It was therefore surprising that the products of the process, as was found in detailed testing on various test animals for N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea, have such remarkable blood sugar-lowering properties. In addition, as already mentioned, the products of the process differ from the compound known from the British patent by the lack of an aromatic amino group.

Aus der Patentschrift 13 793 des Amtes für Erfindungs-und Patentwesen der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands sind bestimmte Acetylsulfanilylharnstoffderivate bekannt. Es wurde festgestellt, daß der N-Acetylsulfanilyl-N'-benzyl-harnstoff (vgl. Beispiel 2) im Gegensatz zu den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen bei der pharmakologischen Prüfung am Kaninchen in der üblichen Dosis von 400 mg/kg keine blutzuckersenkende Wirksamkeit aufweist.From patent specification 13 793 of the Office for Invention and Patents of the Soviet occupation zone of Germany are certain acetylsulfanilylurea derivatives known. It was found that the N-acetylsulfanilyl-N'-benzyl urea (cf. Example 2) in contrast to the present process products in the pharmacological Test on rabbits in the usual dose of 400 mg / kg no hypoglycemic Has effectiveness.

Beispiel 1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 57,3g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 27 g Benzylamin übergossen und gut gemischt. Es tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgut 1 Stunde im Ölbad auf 125°C. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit stark verdünntem Ammoniak behandelt. Man filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der so in einer Ausbeute von 42 g erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 180 bis 181,5°C.Example 1 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 57.3 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester are poured over with 27 g of benzylamine and mixed well. It occurs when heated Salt formation. The reaction mixture is heated to 125 ° C. in an oil bath for 1 hour. To When it cools, the viscous mass is treated with highly diluted ammonia. Filter of undissolved components and acidify the filtrate with dilute hydrochloric acid at. The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea obtained in this way in a yield of 42 g is filtered off with suction and recrystallized from methanol after drying. The connection melts at 180 to 181.5 ° C.

Beispiel 2 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 10 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 50 ccm Benzol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 5,4 g Benzylamin in 50 ccm Benzol. Es tritt Erwärmung ein. Nach einigem Stehen erhält man einen Kristallbrei, den man absaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der in einer Ausbeute von 12,5 g erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff schmilzt bei 180 bis 181°C. Beispiel 3 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-hamstoff 32 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfonamid-natrium mit Benzylsenföl in acetonischer Lösung; Schmelzpunkt 162 bis 164°C) werden in 400 ccm Aceton gelöst; diese Lösung wird mit 7,5 g Natriumnitrit, in 50 ccm Wasser gelöst, unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Nach demAbkühlen auf etwa +5° Cwerden, ungeachtet einer geringfügigen kristallinen Ausscheidung, 60 ccm 5 n-Essigsäure durch Rühren innerhalb 1 Stunde zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit 21 Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Dieses wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen, der bei der Reaktion entstandene Elementarschwefel abfiltriert und das Filtrat durch Erwärmen mit Tierkohle geklärt. Man säuert wieder an, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält 20 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C.Example 2 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea 10 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 50 cc of benzene. A solution of 5.4 g of benzylamine is added in 50 cc benzene. Warming occurs. After standing for a while you get a crystal pulp, which is suctioned off and recrystallized from methanol. The one in a yield of 12.5 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea obtained melts at 180 to 181 ° C. Example 3 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 32 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-thiourea (produced by reacting sodium p-toluenesulfonamide with benzyl mustard oil in acetone solution; Melting point 162 to 164 ° C) are dissolved in 400 ccm of acetone; this solution is dissolved with 7.5 g of sodium nitrite in 50 cc of water while stirring added at room temperature. After cooling down to about + 5 ° C, regardless a slight crystalline precipitate, 60 cc of 5 N acetic acid by stirring added dropwise within 1 hour. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, diluted with 21 water and sucks off the precipitated product. This is in dilute ammonia added, the elemental sulfur formed in the reaction is filtered off and the filtrate is clarified by heating with animal charcoal. You acidify again, suck it up deposited precipitate and recrystallized it from methanol. You get 20 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea with a melting point of 180 ° to 182 ° C.

Beispiel 4 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 5,2 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit 2,2 g Benzylamin versetzt und 15 Minuten auf 160°C erhitzt. Die dabei entstehende klare Schmelze wird nach dem Abkühlen mit reichlich 1 °/oigem Ammoniak behandelt, die Lösung wird filtriert und angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol-Wasser um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff schmilzt bei 179 bis 181°C. Die Ausbeute beträgt 3,2 g.Example 4 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 5.2 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-acetyl-urea 2.2 g of benzylamine are added and the mixture is heated to 160 ° C. for 15 minutes. The one with it The resulting clear melt is cooled with plenty of 1% ammonia treated, the solution is filtered and acidified. The precipitate is sucked off and recrystallizes it from ethanol-water. The N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea melts at 179 to 181 ° C. The yield is 3.2 g.

Beispiel 5 N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 36,5 g 4-Äthyl-benzolsulfonyl-methylurethan und 16 g Benzylamin werden vermischt und 45 Minuten auf 120 bis 130°C erhitzt. Die Schmelze wird mit 500 ccm verdünntem Ammoniak (1 : 25) versetzt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach anfänglich klarer Auflösung fällt plötzlich das Ammonsalz des gebildeten Sulfonylharnstoffes aus. Dieses wird durch Zugabe von 2,51 Wasser in Lösung gebracht, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C; die Ausbeute beträgt 40 g.Example 5 N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 36.5 g of 4-ethyl-benzenesulfonyl-methyl urea and 16 g of benzylamine are mixed and heated to 120 to 130 ° C for 45 minutes. the 500 ccm of diluted ammonia (1:25) are added to the melt and put on the steam bath warmed up. After initially clear dissolution, the ammonium salt of the formed suddenly falls Sulfonylurea. This is brought into solution by adding 2.5 liters of water, the solution clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from methanol. This gives N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea from melting point 147 to 149 ° C; the yield is 40 g.

Beispiel 6 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 73 g 4-Methoxy-benzolsulfonyl-methylurethan und 32 g Benzylamin werden vermischt und 45 Minuten auf 130'C erhitzt. Die entstehende Schmelze wird aus 1,31 Methanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Schmelzpunkt 162 bis 164°C; Ausbeute 60 g.Example 6 N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 73 g of 4-methoxy-benzenesulfonyl-methyl urea and 32 g of benzylamine are mixed and heated to 130.degree. C. for 45 minutes. The resulting melt is recrystallized from 1.31 methanol with the addition of charcoal. Melting point 162 to 164 ° C; Yield 60g.

Beispiel 7 N-(4-tert.Butyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff Aus 17g N-(4-tert.Butyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 6,4g Benzylamin werden durch 1stündiges Erhitzen auf 130°C und Umkristallisieren aus Äthanol 16 g N-(4-tert.Butyl-benzolsulfonyl)-N'-benzylharnstoff vom Schmelzpunkt 179 bis 181°C erhalten.Example 7 N- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea Aus 17 g of N- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester and 6.4 g of benzylamine are by heating for 1 hour at 130 ° C and recrystallization from ethanol 16 g of N- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea with a melting point of 179 to 181 ° C obtain.

Beim Behandeln dieses Sulfonylharnstoffes mit verdünntem Ammoniak (1 : 50) tritt zunächst klare Lösung unter Bildung des Ammonsalzes ein. Kurze Zeit später beginnt spontan die Abscheidung des in kaltem Wasser schwerlöslichen Ammonsalzes.When treating this sulfonylurea with dilute ammonia (1:50) initially a clear solution occurs with the formation of the ammonium salt. Short time later, the ammonium salt, which is sparingly soluble in cold water, begins to separate out spontaneously.

Beispiel 8 N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff a) 30g Benzylharnstoff und 10 ccm Dimethylsulfat werden bis zur Verflüssigung auf dem Dampfbad erwärmt. Wenn die Innentemperatur 100°C beträgt, wird das Reaktionsgefäß vom Wasserbad genommen und die nach dem Abkühlen resultierende klare Schmelze in 120 ccm Wasser gelöst. Nach dem Zusatz von 44 g Isopropylbenzolsulfochlorid wird unter kräftigem Rühren die Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 ccm Wasser in der Weise zugetropft, daß die Reaktionsmischung immer alkalisch bleibt und die Temperatur nicht über 40'C steigt. Es scheidet sich eine dicke Masse ab, die aber nicht kristallisiert. Nach 1stündigem Rühren wird eine Probe entnommen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es handelt sich um den N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-isoharnstoff-methyläther, der bei 69 bis 71°C schmilzt.Example 8 N- (4-Isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea a) 30g Benzylurea and 10 cc of dimethyl sulfate are left to liquefy on the steam bath warmed up. When the internal temperature is 100 ° C, the reaction vessel is removed from the water bath taken and the clear melt resulting after cooling in 120 ccm of water solved. After the addition of 44 g of isopropylbenzenesulphonyl chloride is vigorously Stir the solution of 18 g of sodium hydroxide in 120 ccm of water added dropwise in such a way that that the reaction mixture always remains alkaline and the temperature does not exceed 40'C increases. A thick mass is deposited, but it does not crystallize. To After stirring for 1 hour, a sample is taken and recrystallized from aqueous ethanol. It is the N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-isourea-methyl ether, which melts at 69 to 71 ° C.

b) Der unter a) hergestellte rohe N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-isoharnstoff-methyläther wird mit der doppelten Menge konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Er wird mit verdünnter Natronlauge behandelt, von einer geringen Menge eines ungelösten Öles abgetrennt und aus der alkalischen Lösung nach dem Klären mit Kohle durch Ansäuern gefällt. Nach 2stündigem Stehen im Eisschrank ist der N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff kristallisiert und läßt sich aus Äthanol-Wasser umkristallisieren; Schmelzpunkt 126 bis 128°C. Die Ausbeute beträgt 11 g.b) The crude N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-isourea-methyl ether produced under a) is heated on the steam bath with twice the amount of concentrated hydrochloric acid. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and the precipitate sucked off. It is treated with dilute caustic soda, from a small amount of an undissolved one The oil is separated and acidified from the alkaline solution after clarifying with charcoal pleases. After standing in the refrigerator for 2 hours, the N- (4-isopropylbenzenesulfonyl) -N'-benzylurea is crystallizes and can be recrystallized from ethanol-water; Melting point 126 to 128 ° C. The yield is 11 g.

Beispiel 9 N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 11,5 g N- (3-Methyl-benzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 121 bis 122°C werden mit 5,4 g Benzylamin gut gemischt. Es tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgut 1 Stunde im Ölbad auf 120°C. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit 1 °/@gem Ammoniak versetzt. Man erwärmt, kühlt ab, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 145 bis 147°C; Ausbeute 12,5 g. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge kann noch weitere Substanz gewonnen werden.Example 9 N- (3-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 11.5 g N- (3-Methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 121 to 122 ° C are mixed well with 5.4 g of benzylamine. Salt formation occurs when heated a. The reaction mixture is heated to 120 ° C. in an oil bath for 1 hour. After cooling down 1% ammonia is added to the viscous mass. It is heated, cooled and filtered from the undissolved material and acidify the filtrate with dilute hydrochloric acid. The received N- (3-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The substance melts at 145 to 147 ° C; Yield 12.5g. By processing the Mother liquor can also be used to obtain other substances.

Beispiel 10 N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 12 g N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 4,8g Benzylamin übergossen. Beim Vermischen tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde im Ölbad auf 125°C. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit etwa 1 °%gem Ammoniak versetzt und etwas auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt wieder ab, saugt vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhalteneN-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzylharnstoff wird aus Äthanol umgelöst. Die Substanz schmilzt bei 180 bis 182°C; Ausbeute 7,5 g.Example 10 N- (4-Isopropoxy-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 12 g of methyl N- (4-isopropoxy-benzenesulfonyl) carbamate are mixed with 4.8 g of benzylamine poured over. When mixed, salt formation occurs when heated. You heat that Reaction mixture in an oil bath at 125 ° C. for 1 hour. After cooling, the viscous mass becomes mixed with about 1% gem ammonia and heated a little on the steam bath. One cools again, sucks off the undissolved material and acidifies the filtrate with dilute hydrochloric acid at. The obtained N- (4-isopropoxy-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea is made from ethanol redeemed. The substance melts at 180 to 182 ° C; Yield 7.5g.

Beispiel 11 N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-hamstoff 18 g N - (3 - Methoxy - benzolsulfonyl) - carbaxninsäuremethylester werden mit 7,9 g Benzylamin übergossen. Man erhitzt das erhaltene Salz 1 Stunde im Ölbad auf 125°C, behandelt den erhaltenen zähen Sirup mit 1 %igem wäßrigem Ammoniak und filtriert. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure den N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff in einer Ausbeute von 11,1 g; Schmelzpunkt 152 bis 154°C.Example 11 N- (3-Methoxy-benzenesulfonyl) -N'-benzyl-urea 18 g of N - (3 - Methoxy - benzenesulfonyl) - carbaxninsäuremethylester are with 7.9 g of benzylamine poured over. The salt obtained is heated to 125 ° C. in an oil bath for 1 hour the obtained viscous syrup with 1% aqueous ammonia and filtered. From the The filtrate is obtained by acidification with dilute hydrochloric acid, the N- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -N'-benzylurea in a yield of 11.1 g; Melting point 152-154 ° C.

Claims (1)

PATENTANSPRLCII: Verfahren zur Herstellung von neuen N-Benzolsulfonyl-N'-benzyl-harnstoffen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonyhsocyanate mit Benzylamin bzw. umgekehrt b) Benzyhsocyanat mit gegebenenfalls alkyherten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringt, wobei an Stelle von Benzylisocyanat sowie der gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonylisocyanate allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren; oder daß man c) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonylurethane mit Benzylamin oder umgekehrt d) N-Benzylurethane mit gegebenenfalls alkylierten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonamiden behandelt; oder daß man e) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit Benzylamin bzw. umgekehrt f) Benzylcarbaminsäurehalogenide mit entsprechenden Benzolsulfonamiden zur Reaktion bringt; oder daß man g) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonylharnstoffe bzw. entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Benzylamin bzw. h) N-Benzyl-harnstoffe oder N-Benzyl-N'-acyl-harnstoffe mit gegebenenfalls alkyherten bzw. alkoxylierten Benzolsulfonamiden umsetzt; oder daß man i) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxyherte N-Benzolsulfonyl-N'-benzyl-isoharnstoffäther oder k) N-Benzylguanidine hydrolysiert; oder daß man 1) gegebenenfalls alkylierte bzw. alkoxylierte Benzolsulfonyl-benzyl-thioharnstoffe entschwefelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Patentschrift Nr. 13 793 des Amtes für Erfindungs-und Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone, Deutschlands.PATENT APPLICATION II: Process for the preparation of new N-benzenesulfonyl-N'-benzyl-ureas of the general formula wherein R denotes hydrogen or a low molecular weight alkyl radical or alkoxy radical, characterized in that a) optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonyhsocyanates with benzylamine or vice versa b) benzyhsocyanate with optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonic acid amides are reacted with, in place of benzyl isocyanate and the Optionally substituted benzenesulfonyl isocyanates generally those compounds can be used which react like isocyanates in the course of the reaction; or that c) optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonyl urethanes are treated with benzylamine or vice versa d) N-benzyl urethanes are treated with optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonamides; or that e) optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonylcarbamic acid halides are reacted with benzylamine or vice versa f) benzylcarbamic acid halides with corresponding benzenesulfonamides; or that g) optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonylureas or corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas with benzylamine or h) N-benzylureas or N-benzyl-N'-acylureas with optionally alkylated or Reacts alkoxylated benzenesulfonamides; or that i) optionally alkylated or alkoxy-etherified N-benzenesulfonyl-N'-benzyl-isourea ether or k) N-benzylguanidines are hydrolyzed; or that 1) optionally alkylated or alkoxylated benzenesulfonylbenzylthioureas are desulfurized. Documents considered: Patent No. 13,793 of the Office for Invention and Patents in the Soviet Zone of Occupation, Germany.