CH380098A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylbenzylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylbenzylharnstoffen
Der   N-(4Methyl-benzolsulfonyD      -N'-n-butyl-harn-    stoff hat auf Grund seiner guten   blutzuckersenkenden    Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der   ärztlichen    Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], Seiten 823 bis 846 sowie 877 bis 906). Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der allgemeinen Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen   Allkylrest    oder Alkoxyrest steht bzw.

   Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstand älterer eigener   Patentanmeldungen.    Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Ver  bindungen    der allgemeinen Formel
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 worin R die gleiche Bedeutung hat,   beschrieben;    die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine   Alkyl- bzw.   



  Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere der   N-(4-Methyl-benzol-      sulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff,    wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer tiefen und lang anhaltenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe.



   Man erhält die   Verfahrensprndukte    gemäss der Erfindung, indem man Benzolsulfonylguanidine der Formel
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  worin R, A und B die angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert.   

Claims (1)

1. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine grosse Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidia ; bew tikum verwendeten N-(SAmino-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff.

   Die Prüfung g des in seiner chemi- schen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden, aus der britischen Patentschrift Nr. 604259 bekannten N-(4-Amino-benzol sulfonyl)-N'-benzylharnstoffs hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen.

   Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in grossem Umfang verwendeten N-(4¯Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff zeichnet sich beispielsweise der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff durch eine im Tierversuch deutlich erkennbare stärkere Wirkung aus.

   Verfüttert man einerseits den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I) und anderseits N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- benzyl-harnstoff (II) in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nüchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutspiegels in o/o: Nach Ablauf von: I II 2 Stunden 35 41 3 35 39 4 35 37 6 35 33 24 38 25 48 27 35 72 0 25 96 0 0 Verbindung II senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und ausserdem 24 Stunden länger als Verbindung I.

   Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen ermittelt.

   Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhält lichte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff ist wenig toxisch. Die DL50 an der weissen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g kg bei dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff.

   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkali hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.

   PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine Alkyl-Ibzw. Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylguanidine der Formel EMI2.2 hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonylharnstoffe mit einem alkalischen Mittel, z. B. Alkali- oder Erdalkali hydroxyd, -carbonat, icarbonat oder einer organischen Base, in nichttoxische Salze überführt.