Procédé de préparation d'un dérivé de la réserpine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de deux stéréo-isomères en 6 de la 6-méthyl-réserpine (chloroforme).
Le procédé, objet de l'invention, illustré par le schéma qui se trouve sur le dessin annexé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir la 2-(6'-méthoxy-3'indolyl)-1-propylamine racémique sur l'ester méthylique du 1ss-carboxyméthyl-2ss-méthoxycarbonyl-3α-mé- thoxy-4ss-acétoxy-6ss-formyl-cyclohexane dextrogyre (pyridine) en solvant neutre, traite le produit résultant, l'ester méthylique de l'acide 18ss-acétoxy-11, 17a-di- méthoxy-16ss-méthoxycarbonyl-6-méthyl-2-3,3-4-disé co-#4(21)-20α-yohimbène-3-oïque par un borohydrure alcalin en solution alcoolique, obtient le 18ss-hydroxy
I I, 17a-diméthoxy-16fS-méthoxycarbonyl-6-méthyl-3- oxo-2-3-séco-20a-yohimbane qu'on réacétyle en 18ss- acétoxy-11,17α
-diméthoxy-16ss-méthoxycarbonyl-6- méthyl-3-oxo-2-3-séco-20α-yohimbane, sépare ses deux stéréo-isomères en 6, transforme ces composés en 18ss-hydroxy-11,17α-diméthoxy-16ss-méthoxycar- bonyl-6-méthyl-3ss,20α-yohimbane correspondant par cyclisation au moyen d'oxychlorure de phosphore, ré duction au zinc du 18ss-acétoxy-11, 17a-diméthoxy- 16ss-méthoxycarbonyl-6-méthyl-#3-20α-yohimbène (base quaternaire) formé, séparation par cristallisation en chlorure de méthylène du 18ss-acétoxy-11, 17a-diméthoxy-16ss-méthoxycarbonyl-6-méthyl-3ss,20α-yo- himbane suivie de saponification partielle, et estérifie le 18ss-hydroxy-11,17α
-diméthoxy-16ss-méthoxycarbo- nyl-6-méthyl-3ss, 20a-yohimbane obtenu en son triméthoxy benzoate, la 6-méthyl-réserpine lévogyre (chloroforme) cherchée.
La 2-(6'-méthoxy-3'-indolyl)-l-propylamine de formule I, racémique peut être obtenue selon le brevet suisse No 369760 et l'ester méthylique du lss-carboxy- méthyl-2ss-méthoxycarbonyl-3α-méthoxy-4ss-acétoxy- 613-formyl-cyclohexane de formule II, ce dernier acide [α]D20 = + 42,50 (c = 1%, pyridine) peut être préparé selon le brevet suisse No 372290. La condensation de ces deux composés est effectuée en solvant neutre tel que par exemple le chlorure de méthylène.
On peut séparer les stéréo-isomères grâce à l'insolubilité du premier dans l'acétate d'éthyle.
Le nouveau composé obtenu selon l'invention appartient aux composés physiologiquement actifs de la famille de la réserpine et possède des propriétés pharmacodynamiques intéressantes qui diffèrent quantitativement.
Dans les exemples suivants, les points de fusion indiquent des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne. Les températures sont exprimées en degrés centigrades.
Exemple
Stade A : Préparation de l'ester méthylique de
l'acide 18ss-acétoxy-11, 17a-diméthoxy- 16B-méthoxycarbonyl-6-méthyl-2-3,3-4-di-
séco-#4(21)-20α-yohimbène-3-oïque de for
mule III.
24 g de 1 ss-carboxyméthyl-2ss-méthoxycarbonyl- 3α-méthoxy-4ssacétoxy-6ss-formyl-cyclohexane dextrogyre, obtenu selon le brevet suisse No 372290 sont méthylés au diazométhane dans le chlorure de méthy lène. On chasse l'excès du réactif sous vide et ajoute 12 g de 2-(6'-méthoxy-3'-indolyl)-1-propylamine de formule I racémique, obtenue selon le brevet suisse
No 369760 en solution dans le chlorure de méthylène.
Le mélange réactionnel est abandonné pendant une heure à la température ambiante. Le produit de formule III brut résultant est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante. Les deux composés isomères en C6 ne sont pas décrits dans la littérature.
Stade B: Préparation du 18B-hydroxy-ll, 17a-dimé- thoxy- 16B-méthoxycarbonyl-6-méthyl-3-
oxo-2-3wséco-20a-yohimbane de formule
IV.
La solution du composé de formule III, obtenue selon le stade A, est additionnée avec refroidissement de 120 cm3 de méthanol et de 6 g de borohydrure de potassium. On abandonne pendant quelques minutes, distille le chlorure de méthylène et chauffe au reflux du méthanol pendant une heure. Après refroidissement, on verse dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits, lavés à l'acide chlorhydrique 2 N, puis à l'eau sont, après séchage, distillés à sec.
On chromatographie la résine obtenue sur alumine neutre et élue au chlorure de méthylène à 2% de méthanol, pour recueillir 25 g de composé de formule IV. Ce mélange contenant les 2 isomères en C, ; n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C: Préparation du 18B-acétoxy-11,17a-dimé- thoxy- 1613-méthoxycarbonyl- 6-méthyl-3-
oxo-2-3-séco-20a-yohimbane de formule
V, et séparation des isomères en C6.
On mélange 25 g du composé de formule IV, obtenu selon le stade B avec 100 cm3 de pyridine et 50 cm3 d'anhydride acétique et chauffe cette solution à 600 C pendant 15 minutes. On distille ensuite à sec sous vide et après addition de 50 cm3 d'acétate d'éthyle, entraîne les restes d'anhydride acétique par une nouvelle distillation sous vide. Le résidu, dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, est lentement additionné d'éther jusqu'à apparition d'un léger trouble. On laisse cristalliser pendant quelque temps, essore, rince avec le mélange acétate d'éthyle-éther (4 : 6), sèche et obtient 6,8 g d'un des isomères du
composé de formule V. F. = 208 C [α]D = + 31 (c = 0,25%, pyridine).
Par concentration de la liqueur-mère, et addition d'éther, un deuxième et troisième jet du même composé sont obtenus, portant ainsi le rendement global à 9,3 g (soit 64%). Après recristallisation dans le méthanol aqueux, ce produit se présente sous forme de petits prismes incolores, solubles dans le chloroforme et l'alcool, presque insolubles en éther. Le spectre I.R. confirme la structure indiquée.
Analyse: C20H34O7N2 = 486,55
Calculé : C 64,18 5 H 7,04 % N 5,76 %
Trouvé : 64,2 7,1 5,9
La liqueur-mère distillée à sec fournit 12g de résine, constituée principalement par l'autre isomère.
Les deux isomères en question ne sont pas décrits dans la littérature.
Stade D: Préparation du 18ss-acétoxy-1 1,17a-dimé- thoxy-16ssméthoxycarbonyl-6a-méthyl-#3-
20a-yohimbène (base quaternaire) de for
mule VI.
4 g de composé de formule V, obtenu selon le
stade C sont chauffés au reflux pendant 1 1/2 h dans 40 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On distille ensuite à sec sous vide, reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, ajoute de l'éther jusqu'à formation d'un léger trouble. Après cristallisation, on essore, lave avec l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 4,6 g (rendement quantitatif) d'un sel mixte de la base quaternaire de formule VI. F. = 1500 C, puis 2102200 C. Ce produit qui est nouveau, se présente sous forme de cristaux solubles dans l'acétate d'éthyle, insolubles dans l'éther.
Le produit est nouveau.
Stade E: Préparation du 1 8p-acétoxy- 11,1 7a-dimé-
thoxy-16ss-méthoxycarbonyl-6a-méthyl-3ss,
20a-yohimbane de formule VIII.
On prépare un mélange de: - base quaternaire de formule VI, ob
tenue selon le stade D 4,6 g - acétone 46 cm - acide perchlorique N/10 46 cm3 - zinc 9,2 g - solution de chlorure ferrique 45 Bé 0,46 cm3 et le chauffe au reflux jusqu'à dissolution de la matière organique. On maintient encore le chauffage pendant environ 15 minutes, sépare le zinc par décantation et concentre la solution acétonique sous vide. Après addition d'eau, on extrait par le chlorure de méthylène et lave avec l'ammoniaque. On distille à sec sous vide, et reprend le résidu par quelques cm3 de chlorure de méthylène.
Après essorage et rinçage par du chlorure de méthylène, on sèche et recueille 1,240 g de 18ss-acétoxy-11, I,17a-diméthoxy-16p-mé- thoxycarbonyl-6a-méthyl-3ss,20α-yohimbane de formule VIII. Le produit est purifié par recristallisation en acétone. Ce composé, qui est nouveau, se présente
sous forme de cristaux incolores. F. = 3000 C, [α]D20
= 960 (c = 0,2%, pyridine), solubles dans l'acétone et le chloroforme, insolubles dans l'eau et l'éther.
Analyse: C26H34O6N2 = 470,55
Calculé : C 66,36% H 7,284% N 5,95%
Trouvé : 66,5 7,3 6,0
Le 18ss-acétoxy-11,17α-diméthoxy-16ss-méthoxy-
carbonyl-6a-méthyl-20a-yohimbane de formule VII, peut être obtenu par chromatographie sur alumine à partir des eaux mères de l'isomère 3ss, de formule
VIII.
Stade F: Préparation du 18ss-hydroxy-11,17α-dimé-
thoxy-16ss-méthoxycarbonyl-6a-méthyl-3ss,
20a-yohimbane de formule IX.
On porte au reflux le mélange suivant: i g de composé de formule VIII, obtenu selon le stade E, 20 cm3 de méthanol et 500mg de borohydrure de potassium. Après un chauffage de 3 heures, on con
centre, ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène,
sépare, lave à l'eau et distille à sec. La résine inco
lore, obtenue, pesant 1, 1 g, est constituée par le composé de formule IX, qu'on distille sans autre purifi cation pour l'estérification. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade G: Préparation de la 6a-méthyl-réserpine lé
vogyre de formule X.
Le mélange de 1,1 g de composé de formule IX, obtenu sous forme de résine, selon le stade F, 10 cm3 de pyridine et 2,5 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle est chauffé 16 heures à 750 C, sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, on ajoute quelques cm3 d'eau, abandonne une heure et verse le tout sur glace. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, à l'ammoniaque, puis à l'eau et distille à sec. Le résidu, repris dans le méthanol et additionné d'acide nitrique fournit un nitrate qu'on essore et sèche. On l'empâte avec quelques cm3 d'acétone, ajoute de l'ammoniaque jusqu'à dissolution, puis de l'eau.
La cristallisation est amorcée par grattage et l'on recueille, après essorage, 730 mg (soit 44% par rapport au composé de formule VIII) de la 6a-méthyl-réserpine de formule X.
Ce composé présente deux variétés de cristaux: ceux obtenus par recristallisation dans le méthanol fondant à 1500 C, tandis que la recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther (4: 6) fournit une autre variété fondant à 2230 C, [cr]n = - 850 + 5 (c
= 0,25 %, chloroforme). Le produit, qui n'est pas encore décrit dans la littérature, est soluble en alcool, acétone et chloroforme, insoluble en éther.
Analyse: Ç34H4.O0N = 622,69
Calculé : C 65,58 % H 6,80 % O 23,13 % N 4,50 %
Trouvé : 65,4 6,8 22,8 4,4
Le spectre I.R. confirme la structure donnée.