CH374699A

CH374699A - Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen

Info

Publication number: CH374699A
Application number: CH6591458A
Authority: CH
Inventors: Charles Novello Frederick
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1957-11-07
Filing date: 1958-11-07
Publication date: 1964-01-31
Also published as: US2965655A

Description

Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin RI ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Fluor, ein niedriges Alkylradikal mit vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatomen, ein niedriges Alkoxyradikal mit vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil des Radikals, die Nitro-oder Aminogruppe, und R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen, bezeichnet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch die folgenden Stufen gekennzeichnet :
EMI1.2

<tb> <SEP> X <SEP> NO2 <SEP> Na2SO <SEP> X0 <SEP> NO2
<tb> <SEP> (Hal) <SEP> n <SEP> (SOsNa) <SEP> n
<tb> <SEP> I <SEP> II
<tb> <SEP> 1. <SEP> CIS03H
<tb> <SEP> 2. <SEP> Amid
<tb> <SEP> R'NH2 <SEP> Reduktions-x--NO2
<tb> <SEP> mittel
<tb> R2HNSO24) <SEP> LSO2NHR2 <SEP> < <SEP> mittel <SEP> R2HNS02 < SO2NHR2
<tb> <SEP> IV <SEP> III
<tb>
In den oben angegebenen Reaktionsformeln hat X die Bedeutung eines Halogenatoms wie Chlor, Brom oder Fluor, eines niedrigen Alkylradikals, eines niedrigen Alkoxyradikals oder der Nitrogruppe ; n ist 1 oder 2 ;

Hal bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und ist an ein Kohlenstoffatom des Benzolkerns gebunden, und zwar in ortho-Stellung, para-Stellung oder in ortho-para-Stellung in bezug auf die Nitrogruppe ; Ri und R2 haben die obengenannte Bedeutung.

Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen der Formel IV besteht darin, dalS man ein Mono-oder Dihalogennitrobenzol I durch Behandlung mit mindestens zweiÄquivalenten einesAlkalimetallsulfits in ein Mono-oder Dialkalimetallsulfonat von Nitrobenzol (Verbindung II) überführt. Das so gebildete Produkt II wird durch Umsetzung mit mindestens zwei Aquivalenten Chlorsulfonsäure in das Disulfonylchlorid übergeführt, wonach man dieses mit mindestens 4 Aquivalenten Ammoniak oder eines Amins der Formel H2N-R2 zum 2, 4-Disulfamylnitrobenzol III umsetzt.

Die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamylnitro- benzols III wird dann zur Aminogruppe reduziert, wodurch man die gewünschte 2, 4-Disulfamylanilin- Verbindung IV erhält. Falls dabei X die Nitrogruppe bedeutet, werden eine oder zwei der Nitrogruppen reduziert.

Der besondere Vorteil des neuen Verfahrens dieser Erfindung liegt darin, dass es durch die Herstellung eines Alkalimetallsulfonats des Nitrobenzols I möglich wird, diese aromatische Zwischenverbindung, ohne Verwendung von Natriumchlorid in dem Reaktionsgemisch, mittels Chlorsulfonsäure in das entsprechende Disulfonylchlorid überzuführen. Darin liegt ein bedeutender Vorteil, da die Umsetzung mit Chlorsulfonsäure in Gegenwart von Natriumchlorid ein breiiges Reaktionsgemisch ergibt, welches in der Grossproduktion mechanisch schwierig zu handhaben ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man das Mono-oder Dihalogennitrobenzol mit mindestens 2 Aquivalenten Natrium-oder Calciumsulfit reagieren lässt. Die Reaktionspartner werden dabei vorteilhafterweise in Wasser oder wässerigem Alkohol aufgelöst und unter Rückfluss erhitzt. Man erhält so das Monoalkali metallsulfonat bzw. das Dialkalisulfonat von Nitrobenzol : II.

Das Alkalimetallsulfonat des Nitrobenzols (II) wird anschliessend durch Umsetzung mit mindestens 2 Aquivalenten Chlorsulfonsäure in das Disulfonylchlorid übergeführt. Obgleich die Reaktion zwischen dem Alkalimetallsulfonat und Chlorsulfonsäure schon bei Verwendung der minimalen Mengen der Reaktionspartner abläuft, vorausgesetzt, dass man genügend lange erhitzt, wird es praktisch vorgezogen, die Chlorsulfonsäure, besonders wegen ihrer Lösungseigenschaften, im Überschuss zu verwenden. Die Verwendung eines Uberschusses von Chlorsulfonsäure ist ferner deshalb günstig, weil dadurch die Reaktion rascher beendet wird.

Das so gebildete Disulfonylchlorid wird anschliessend amidiert, indem man es mit mindestens 4 Aquivalenten Ammoniak oder eines Monoamins eines niedrigen Alkyls umsetzt und so das 2, 4-Disulfamylnitrobenzol III erhält. Das Ammoniak kann bei dieser Reaktion in irgendeiner Form zugegeben werden, so z. B. als Ammoniak in wässeriger oder alkoholischer Lösung, als flüssiges Ammoniak oder durch Auflösen des Disulfonylchlorids in einem organischen Lösungsmittel und Einblasen von Ammoniakgas in die Lösung. Zu Beginn dieser Reaktionsstufe wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise im Eisbad gekühlt ; später wird es erhitzt, vorzugsweise auf dem Dampfbad, wonach man die entsprechende 2, 4-Disulfamylnitro- benzol-Verbindung III erhält.

Dann wird die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamylnitrobenzols III zur Aminogruppe reduziert, und zwar entweder katalytisch, beispielsweise unter Verwendung eines Platin-oder Palladium-Katalysators auf Holzkohle oder durch chemische Reduktion, wie z. B. mit Eisen in saurer oder alkalischer Lösung, etwa mit'Eisenpulver in Chlorwasserstoffsäure oder mit Ferrosulfat und Ammoniumhydroxyd. Die chemische Reduktion kann auch mittels Natriumhydrosulfid und dergleichen erfolgen. Man erhält die gewünschte 2, 4-Disulfamylanilin-Verbindung IV.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Disulfamylanilin-Verbindungen sind nützliche Pharmakotherapeutika. Sie werden insbesondere infolge ihrer diurethischen, natriuretischen undloder saluretischen Wirkungen verwendet. Die Disulfamylanilin-Verbindungen sind ferner nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von sulfamyl- substituierten 1, 2, 4 Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd Ver- bindungen, welche auch diuretische, natriuretische und/oder saluretische Eigenschaften besitzen.

Sowohl die Disulfamylanilin-als auch die Benzothiadiazin Verbindungen sind wirksam bei oraler Verabfolgung in Form von Tabletten oder Kapseln und dergleichen und auch durch Injektion ihrer Lösung in einem verdünnten alkalischen Medium oder in Polyäthylen- glykol. Infolge ihrer obgenannten pharmakotherapeu- tischen Eigenschaften sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen insbesondere nützlich in der Behandlung kongestiver Herzschäden und anderer Abnormitäten, welche einen ödematösen Zustand im Körper oder eine Störung des Gleichgewichtes der Elektrolyt-Konzen- tration im Körper, beispielsweise eine anomale Aufspeicherung von Natrium, zur Folge haben.

Beispiel 1
5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin Stufe. A :
Zu einer Lösung von 113 g 2, 4, 5-Trichlornitro- benzol in 500 cm3 Athanol gibt man 300 g Natriumsulfit in l0Q cm3 Wasser und erhitzt während 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird die Lösung in dem Eisbad gekühlt, und der ausgefällte Festkörper wird auf dem Filter gesammelt und getrocknet. Er besteht aus 5-Chlornitrobenzol-2, 4-dinatrium- sulfonat.

Stufe B :
72 g des wie oben beschrieben hergestellten 5-Chlornitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonats werden mit 250 cm3 Chlorsulfonsäure gemischt und während 3 Stunden auf 125 C gehalten. Anschliessend wird die Mischung gekühlt und auf 1 kg Eis gegossen. Der Festkörper wird gesammelt und portionenweise zu 200 cm3 kaltem 28 /0ligem Ammoniumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt, und der Festkörper wird auf dem Filter gesammelt. Durch Rekristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man 5-Chlor2, 4-disulfamylnitrobenzol.

Stufe C :
Eine Suspension von 5 g des wie oben beschrieben erhaltenen 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzols und 500 mg eines 5"/ (tigen Palladium-Holzkohle- Katalysators in 100 cm3 50 /aigem wässerigem Athanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 3 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt, filtriert und konzentriert, bis 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin auskristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration getrennt, und nach Rekristallisation aus verdünntem Alkohol weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 251-252 C auf.

Beispiel 2
5-Athoxy-2, 4-disulfamylanilin
Stufe A :
Zu einer Lösung von 91, 5 g 2-Chlor-5-athoxy- nitrobenzol in 500 cm3 Athanol gibt man 316 g Calciumsulfit in 400 cm3 Wasser und erhitzt während 11/2 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt die Lösung im Eisbad, sammelt den Niederschlag auf dem Filter und erhält nach dem Trocknen 5-Äthoxynitrobenzol2-calciumsulfonat.

Stufe B :
Man verfährt im wesentlichen in derselben Weise, wie es in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, ersetzt jedoch das 5-Cblornitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonat durch eine äquivalente Menge des, wie oben beschrieben hergestellten 5-Athoxynitrobenzol-2-cal- ciumsulfonats, wobei man 5-Athoxy-2, 4-disulfamyl- nitrobenzol erhält.

Stufe-C :
Eine Suspension von 0, 1 Mol in dem wie oben beschrieben erhaltenen 5-Athoxy-2, 4-disulfamylnitrobenzol in einem Gemisch von 50 cm3 1-00/oiigem Natriumhydroxyd und 250 cm3 10 /igem Ammoniumhydroxyd wird so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Sulfamyl-Verbindung in Lösung geht. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 180g Ferrosulfat in 600 cm3 Wasser, erhitzt während wei- terer 2 Stunden auf dem Dampfbad und filtriert. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wodurch man 5-Athoxy-2, 4-disulfamylanilin erhalt, welches man durch Filtration und Trocknung isoliert.

Beispiel 3 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulfamylanilin
Stufe A :
Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 1, Stufe A, ersetzt jedoch das dort verwendete 2, 4, 5 Trichlornitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2, 4-Dibrom-5-methylnitrobenzol und erhält so 5-Methylnitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonat.

Stufe B :
Ein Gemisch von 68 g des wie oben beschrieben erhaltenen 5-Methylnitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonats und 250 cm3 Chlorsulfonsäure wird erhitzt und während 3 Stunden auf 125 C gehalten, wonach man es. abkühlt und auf 1 kg Eis giesst. Der dabei entstehende Festkörper wird gesammelt und portionen- 'weise zu einer wässerigen Lösung von 40 g-Methylamin, welche im Eisbad gekühlt wird, gegeben. Dann wird das Gemisch während 2 Standen auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt, und der entstehende Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt. Durch Rekristallisation aus wässerigem Alkohol erhält man 5-Mefhyl-2, 4-di-N-methylsulfamylnitrobenzdl.

Stufe C :
Eine Suspension von 0, 1 Mol des wie oben beschrieben erhaltenen 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulf amylnitrobenzols in einem Gemisch von 50 cm3 Methanol und 95 cm3 Wasser, welches 4 g Cuprichlorid enthält, wird auf dem Dampfbad auf 70 C erhitzt. Auf einen Zeitraum von 31/2 Stunden verteilt gibt man 6 Portionen zu je 5 g Eisenpulver, gefolgt von 20 cm3 Chlorwasserstoffsäure zu. Während dieser Zeit wird die Temperatur zwischen 70 und 80 C gehalten.

Nach Zugabeder letzten Portion Eisenpulver und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch auf 8-0850 C erhitzt, während 11/2 Stunden auf dieser Temperatur gelassen, anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt-und filtriert. Man kühlt das Filtrat im Eisbad und neutralisiert mit wässerigem Natriumhydroxyd, wodurch man 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulfamylanilin erhält. Dieses wird durch Filtration und Trocknung isoliert.

Beispiel 4
5-Chlor-2, 4-disuIfamylanilin
Man führt im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufen A bis C, beschriebene Verfahren durch, ersetzt jedoch das dort verwendete 2, 4, 5-Trichlornitro- benzol durch eine äquivalente Menge von 3, 4-Di chlornitrobenzol. Man erhält dabei 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin, dessen Schmelzpunkt zwischen 251 und 252 C liegt.

Beispiel S
5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin
Stufe A :
Indem man das in Beispiel 1, StufeA, verwendete 2, 4, 5-Trichlornitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2, 4-Dichlor-1, 5-dinitrobenzol ersetzt und im übrigen im wesentlichen wie in Beispiel 1, Stufen A und B, verfährt, erhält man 5-Nitro-2, 4-disulfamylnitrobenzol.

Stufe B :
Das wie oben beschrieben erhaltene 5-Nitro-2, 4disulfamylnitrobenzol (0, 1 Mol) wird bei 60-75 C in 500 cm3 Athanol gelöst durch Zugabe von 80 cm3 106/oigen wässerigen Natriumhydroxyds. Während einer Zeitspanne von 20 Minuten gibt man eine Lösung von Natriumhydrosulfid zu, welche dadurch gewonnen worden ist, dal3 man 55, 2 g Natriumsulfid und 19, 2 g Natriumbicarbonat bei 50 C in 100 cm3 Wasser auflöste. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und hält es während 2 Stunden auf 70 C und konzentriert so lange im Vakuum, bis 300 cm3 Al- kohol entwichen sind.

Der Rückstand wird in dem Eisbad gekühlt, der Festkörper auf dem Filter gesammelt und in einem Becherglas mit einem Über- schuss Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Alkohol rekristallisiert zu 5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin mit einem Schmelzpunkt zwischen 260 und 262 C.

Beispiel 6
5-Amino-2, 4-disulfamylanilin
Indem man das in Beispiel 1, Stufe C, verwen- dete 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzol durch eine äquivalente Menge von 5-Nitro-2, 4-disulfamylnitrobenzol ersetzt und im übrigen das in Beispiel 1, Stufe C, beschriebene Verfahren durchführt, erhält man 5-Amino-2, 4-disulfamylanilin mit einem Schmelzpunkt zwischen 245 und 246OC (Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin- Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Ri ein Halogenatom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Alkoxyradikal oder die Nitro-oder Aminogruppe, und R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin X ein Halogenatom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Alkoxyradikal oder die Nitrogruppe, und Hal Halogen bedeutet, wobei diese Halogengruppen in Ortho-, Para-oder in Ortho-Para-Stellung in bezug auf die Nitrogruppe stehen und n 1 oder 2 ist, mit mindestens zwei Aquivalenten eines Alkalimetallsulfits umsetzt,

das gebildete Alkali metallsulfonat mit mindestens zwei Aquivalenten Chlorsulfonsäure in das Disulfonylchlorid umwandelt, anschliessend mit mindestens 4 Aquivalenten Ammoniak oder eines Amins der Formel H2N-R2 umsetzt und die Nitrogruppe bzw. falls X die Nitrogruppe bedeutet, eine oder zwei Nitrogruppen des so gebildeten 5-X-2, 4-Disulfamylnitrobenzols reduziert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Eisenpulver in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder mit Ferrosulfat und Ammoniumhydroxyd reduziert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zu dem Disulfamylchlorid konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zusetzt.