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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzophenonsulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzophenonsulfonamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Benzophenonsulfonamide der allgemeinen Formel
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worin R ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe, eine durch einen niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylrest substituierte Carbamyl-alkoxygruppe oder Sulfamylgruppe oder eine durch zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste, einen Polymethylenrest oder den 3-Oxapentylen- (1, 5)-rest substituierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe,
Rg einen Rest entsprechend der Definition für R2 oder eine Carbamylgruppe, niedermolekulare Monoalkylcarbamyl-, Monoalkenylcarbamyl- oder Hydroxyalkylcarbamylgruppe, wobei Rg sich nur in m- oder p-Stellung zur Ketogruppe befinden darf, und R4 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, eine ausgezeichnete diuretische Wirksamkeit besitzen. Hiebei ist das gegenseitige Verhältnis der ausgeschiedenen Ionen für manche therapeutische Zwecke sehr günstig, indem beispielsweise die Kaliumausscheidung im Vergleich zur Natriumausscheidung relativ gering ist, und anderseits der starken Natriumausscheidung auch eine beträchtliche Vermehrung der Chlor- und Wasserausscheidung gegenübersteht.
Teilweise eignen sich die oben definierten Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer diuretisch wirksamer Stoffe.
Man kann die oben definierten Verbindungen herstellen, indem man ein Benzophenon-sulfonsäurederivat der allgemeinen Formel
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Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind nach verschiedenen an sich bekannten Methoden zugänglich. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) kann in 4-substituierte Benzophenone die 3-Halogensulfonylgruppe, z. B. durch Sulfonieren und Umsetzen der erhaltenen Sulfonsäure mit einem geeigneten Mineralsäurehalogenid, direkt durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure oder durch Nitrieren, Reduzieren der Nitrogruppe, Diazotieren der erhaltenen Aminogruppe und Zersetzen des Diazoniumhalogenids mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Kupferchlorid, eingeführt werden. Bei solchen Reaktionen wird naturgemäss oft auch der zweite Phenylrest unter Substitution reagieren, oder es werden bereits vorhandene Substituenten desselben umgewandelt. Eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe kann z.
B. gleichzeitig mit der in 3-Stellung eingeführten Nitrogruppe in einen Chlorsulfonylrest übergeführt werden.
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Bei der Umsetzung solcher zwei Chlorsulfonylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe mit Ammoniak erhält man Endstoffe, in welchen zwei unsubstituierte Sulfamylgruppen enthalten sind.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung von Endstoffen mit einer substituierten Sulfonamidgruppe R2 kann man z. B. erhalten, indem man eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe schon vor Einführung der 3-ständigen Nitrogruppe in gleicher Weise in eine Chlorsulfonylgruppe umwandelt. Nun kann die Nitrierung vorgenommen, anschliessend die Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phenylrestes in eine durch Umsetzung mit einem geeigneten aliphatischen Amin definitionsgemäss substituierte Sulfamylgruppe umgewandelt, und danach die 3ständige Nitrogruppe in der oben angegebenen Weise in eine Chlorsulfonylgruppe übergeführt werden.
Als Amine, die sich zui Umsetzung mit der Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phenylrestes eignen, seien Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Allylamin, ss-Hydroxy-äthylamin, ss-Hydroxy-propylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Diallylamin, und Bis- (ss-hydroxy-äthyl)-amin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin genannt.
Insbesondere Ausgangsstoffe für Verbindungen mit zwei unsubstituierten Sulfamylgruppen kann man beispielsweise erhalten, indem man geeignet substituierte Benzophenone zur Einführung je einer Halogensulfonylgruppe in die Stellungen 3 und 3'mit Chlorsulfonsäure behandelt oder sie zunächst in diesen beiden Stellungen sulfiert oder nitriert und die erhaltenen substitu-
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Eine weitere wertvolle Gruppe von Ausgangsstoffen erhält man, wenn man Halogen- oder Alkylbenzole mit gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden nach Friedel Crafts umsetzt, die erhaltenen 4-Halogen-oder 4-Alkyl-2'-carboxybenzophenone nitriert und die erhaltenen 4-substituierten 3-Nitro- 2'-carboxy-benzophenone nach weiter oben genannten Methoden in 4-substituierte 3-Chlorsulfonyl- 2'-carboxy-benzophenone überführt.
Zahlreiche Variationen in der Substitution des zweiten Phenylrestes sowie auch die Herstellung von Ausgangsstoffen, worin dieser Rest unsubstituiert ist, ermöglicht ferner die Kondensation von 4-substituierten 3-Nitro-benzoesäurehalogeniden mit gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R2, Rg und R4 substituiertem Benzol.
Mit dieser Aufzählung sind die Moglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele von Ausgangsstoffen seien die nachstehenden Verbindungen genannt : 4-Chlor-benzophenon-3-sulfochlorid und - 3-sulfobromid, 4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3-sulfochlorid, 4-Chlor-2', 4'-dimethyl-benzophenon-3sulfochlorid, 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid, 4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-3-
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Wie bereits weiter oben angegeben, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch als Zwischenprodukte verwendbar.
Insbesondere kann man Verbindungen dieser allgemeinen Formel, worin Rg durch eine Nitrogruppe, oder Rg und/oder Ri durch Aminogruppen, oder R2 und/oder Rg durch Methylgruppen verkörpert sind, in andere unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen umwandeln.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rg durch eine Nitrogruppe verkörpert ist, während R1, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen mit einer Aminogruppe Rg reduziert werden. Solche Verbindungen, sowie Verbindungen mit einer Aminogruppe Ri können in Diazoniumsalze übergeführt werden, die nach den verschiedenen an sich bekannten Methoden weiter umgesetzt werden können.
Genannt seien hier beispielsweise die Umwandlung der Diazoniumhalogenide in entsprechende Halogenverbindungen (Rg und/oder Ri = Halogen, insbesondere Chlor) oder in Cyanverbindungen durch Behandlung ihrer Lösungen mit Cuprohalogenid, Kupferpulver bzw. Kaliumcuprocyanid, das Zersetzen von Diazoniumsalzen, z. B. Sulfaten, mit Wasser oder verdünnten Mineralsäuren zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen (reg = OH) oder mit niedermolekularen Alkanolen zu Alkoxyverbindungen (Rg und/oder Ri = Alkoxygruppen) und der Ersatz der Diazoniumgruppe durch Wasserstoff durch Behandlung der Diazoniumsalze mit wässeriger Natriumhypophosphitlösung, mit Ameisensäure, Formamid, Dimethylformamid oder einem Alkohol.
Ferner kann man Verbindungen mit einer Aminogruppe Rg durch Umsetzung mit niedermolekularen Fettsäuren oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten in Verbindungen mit einer niedermolekularen Acylaminogruppe Rg überführen.
Alle vorgenannten Umwandlungsprodukte mit Ausnahme der Cyanoverbindungen fallen wiederum unter die allgemeine Formel (I) ; durch partielle oder vollständige Hydrolyse der Cyanoverbindungen erhält man indessen ebenfalls unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen mit einer Carbamyloder Carboxylgruppe Rg bzw. einer Carboxylgruppe R2.
Im weiteren kann man geeignete Diazoniumchloride analog der Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) durch Behandlung mit Schwefeldioxyd in Sulfochloride überführen und letztere mit Ammoniak oder geeigneten aliphatischen Aminen, d. h., niedermolekularen Mono- oder Dialkylaminen, Monoalkanolaminen, Dialkanolaminen,
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N-Alkyl-alkanolaminen oder mit Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin zu Verbindungen mit einer gegebenenfalls substituierten Sulfamylgruppe R2 umsetzen. Schliesslich kann man z. B. Verbindungen mit einer oder zwei Methylgruppen R2 und/oder R3 und vorzugsweise einem Halogenatom R zu entsprechenden Verbindungen mit einer oder zwei Carboxylgruppen oxydieren, z. B. mit Kaliumpermanganatlösungen, und hierauf gegebenenfalls eine von zwei Carboxylgruppen durch Erhitzen abspalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Benzophenon-sulfonamide näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 24, 6 Teile 3, 4'-Diamino-4-chlor-benzophenon werden in 100 Teilen Eisessig durch Er-
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Natriumnitritlösung von 46 Vol.-% unter Eiskühlung bei 5-10 0 diazotiert, wobei eine hellgelbe Lösung des Bis-diazoniumsalzes entsteht. Diese lässt man hierauf in ein eisgekühltes Gemisch von 400 Vol.-Teilen einer 30%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 1 Teil kristallisiertem Cuprichlorid und 10 Teilen Wasser innert 2 Minuten einfliessen. Die Temperatur steigt durch die Reaktionswärme um etwa 100 und es entweicht rasch Stickstoff. Nach einer Stunde wird die so erhaltene Lösung mit dem 2-3fachen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt das 4-Chlor-benzophenon-3, 4'-disulfochlorid als zähe Masse
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Teilen Alkohol einfliessen gelassen.
In dieses Gemisch wird nach einer Stunde so lange Wasserdampf eingeleitet, bis die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak verschwunden sind. Das 4-Chlorbenzophenon-3, 4'-disulfonamid fällt meist ölig aus und kristallisiert beim Stehenlassen. Es wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Schmelzpunkt 201-202 o.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 23, 2 Teilen 4'-Amino-4-chlor-benzophenon, 200 Teilen Eisessig, 22 Teilen 37% iger Salzsäure und 40 Teilen Eis werden bei 5-10'innert 5 Minuten mit 15 Teilen 46%iger Natriumnitritlösung diazotiert. Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb von 2 Minuten bei 10 in ein Gemisch von 200 Teilen 30%iger Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und 2 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 10 Teilen Wasser einfliessen gelassen. Unter spontaner Erwärmung auf zirka 25'entwickelt sich rasch Stickstoff. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-benzophenon- 4'-sulfochlorid aus.
Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann in Chloroform gelöst, mit Siccon
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wobei das 4-Chlor-3-Nitro-benzophenon-4'-sulfochlorid als viskose, beim Rühren kristallisierende Masse ausfällt. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 200 Teilen Chloroform gelöst. Zur Amidierung lässt man diese Lösung bei Raumtemperatur in ein Gemisch von 100 Teilen konz. wässerigem Ammoniak und 120 Teilen Alkohol einfliessen. Nach einstündigem Stehenlassen bei 45 wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und das zurückbleibende 4-Chlor-3-nitro-benzophenon-4'-sulfonamid mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 166-169 .
30, 9 Teile 4-Chlor-3-nitro-benzophenon-4'-sulfonamid werden innert 2 Stunden unter kräftigem Rühren in ein kochendes Gemisch von 25 Teilen gemahlenen Gusseisenspänen, 2, 5 Teilen 37% iger Salzsäure, 150 Teilen Wasser und 120 Teilen Alkohol eingetragen. Das Reduktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf mit Natronlauge schwach phenolphtaleinalkalisch gestellt, heiss filtriert und das Filtergut mehrmals mit Alkohol ausgekocht. Die gesammelten Filtrate werden eingeengt und zur Kristallisation erkalten gelassen. Das so erhaltene 4-Chlor-3-amino-benzophenon-4'-sulfonamid besitzt einen Schmelzpunkt von 176-178 o.
Eine Mischung von 31, 1 Teilen 4-Chlor-3-amino-benzophenon-4'-sulfonamid, 180 Teilen Eisessig und 25 Teilen 37%iger Salzsäure wird durch Zugabe von 15 Teilen wässeriger 46% iger Natriumnitritlösung innerhalb 5 Minuten bei 5-100 diazotiert. Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb von 2 Minuten bei 0 in ein Gemisch von 200 Teilen 30%iger Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 10 Teilen Wasser und 2 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid einfliessen gelassen. wobei unter Stickstoffentwicklung Erwärmung auf zirka 10 0 stattfindet. Nach zirka 15 Minuten beginnt das 4-Chlor-4'sulfamyl-benzophenon-3-sulfochlorid auszukristallisieren. Es wird nach einer Stunde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Schmelzpunkt 188-1910.
39, 4 Teile 4-Chlor-4'-sulfamyl-benzophenon-3-sulfochlorid werden in ein Gemisch von 100 Teilen
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hieraus im Vakuum abdestilliert, wobei das 4-Chlor-benzophenon-3, 4'-disulfonamid auskristallisiert.
Sein Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Wasser oder Alkohol bei 201-202 o.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 27, 5 Teilen 4-Chlor-3-aminobenzophenon-2'-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37%iger Salzsäure wird bei 0-10'allmählich mit 15 Teilen wässeriger, 46% iger Natriumnitritlösung versetzt. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen 30%iger Schwefeldioxydlösung in Eisessig und 3 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 15 Teilen
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Wasser einfliessen gelassen. Es entweicht Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-2'- carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid aus. Es wird nach 1 Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt 178-182 .
35, 9 Teile 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon- 3-sulfochlorid werden in 240 Teile wässerige 25% ige Ammoniaklösung und 120 Teile Eis eingetragen. Beim Ansäuern der so erhaltenen Lösung fällt das 4-Chlor- 2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid meistens zuerst ölig, später kristallisiert aus. Sein Schmelzpunkt liegt nach der Umkristallisation aus Wasser bei 223 .
Beispiel 4 : 29, 1 Teile 4'-Amino-4-methyl-benzophenon-3-sulfonsäure, die durch Sulfierung von 4'-Nitro-4-methyl-benzophenon und nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe leicht zugänglich ist, werden in 100 Teilen Wasser, 25 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37% iger Salzsäure suspendiert und bei 10-15'durch allmähliche Zugabe von 15 Teilen 46%iger Natriumnitritlösung diazotiert. Das kriatallin ausgeschiedene Diazoniumsalz wird abfiltriert und rasch in eine eiskalte Mischung von 200 Teilen einer 30% igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 0, 5 Teilen Cuprichlorid-hydrat in 50 Teilen Wasser und 10 Teilen 37%iger Salzsäure eingetragen. Das Diazoniumsalz zersetzt sich unter Stickstoffentwicklung. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wir die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird in 80 Teilen Wasser gelöst und mittels Natronlauge neutralisiert. Das Dinatriumsalz der 4-Methyl-benzophenon-3, 4'-disulfonsäure wird durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert.
35, 2 Teile des obigen Dinatriumsalzes werden mit 300 Teilen Phosphoroxychlorid 2 Stunden bei 1050 gerührt. Die erhaltene Lösung wird vorsichtig in 250 Teile Wasser, dessen Temperatur durch sukzessive Zugabe von Eis bei 30-35'gehalten wird, einfliessen gelassen. Das zuerst ölig ausfallende 4-Methyl-benzophenon-3, 4'-disulfochlorid kristallisiert bald und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Weiterverarbeitung in 100 Teilen Chloroform gelöst.
Die Chloroformlösung des Disulfochlorids wird in ein Gemisch von 100 Teilen Alkohol und 100 Teilen 25% iger wässeriger Ammoniaklösung eingegossen. Nach Stehenlassen bei 450 während 20 Minuten
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4'-disulfonamidSchmelzpunkt 114 .
Auf die in den folgenden Beispielen beschriebene Weise können z. B. auch folgende substituierte
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Fp. 2020 ; 4, 4'-Dichlor-benzophenon-3, 3'-disulfonamid, Fp. 2370 ; 4, 4'-Dibrom-benzophenon-3, 3'- disulfonamid, Fp. 2400 ; 4, 4'-Dimethoxy-benzophenon-3, 3'-disulfonamid, Fp. 2920 ; 4-Chlor-4'-methyl-
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; 4-Chlor-2', 4' -dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid,methoxy-benzophenon-3-sulfonamid, Fp. 233-237 (Zers. ) ; und 4-Chlor-4'- (dimethylcarbamyl-methoxy)- benzophenon-3-sulfonamid, Fp. 144, 5--147 o.
Beispiel 5 : 26, 1 Teile 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon werden mit 61 Teilen 26%igem Oleum und 190 Teilen 100% iger Schwefelsäure auf 1400 erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt die Lösung in 700 Teilen Wasser-Eisgemisch fliessen, dessen Temperatur man durch weitere Eiszugabe nicht über 50 ansteigen lässt. Die auskristallisierte 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon-3-sulfosäure wird abgenutscht, in 400 Teilen Wasser gelöst und mit Natronlauge neutralisiert. Dabei kristallisiert das Natriumsalz aus, welches im Vakuum bei 1000 getrocknet wird. 36, 4 Teile des Natriumsalzes werden
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gerührt.4-Chlor-3'-nitrobenzophenon-3-sulfochlorid kristallisiert dabei aus.
Nach dem Abfiltrieren und Waschen zeigt es einen Schmelzpunkt von 163-165 .
Das Sulfochlorid wird in 400 Vol.-Teilen Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 250 Vol.-Teilen 25%igen wässerigen Ammoniaks und 500 Vol.-Teilen Äthanol eingegossen. Die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak werden durch Einleiten von Dampf abgetrieben, wobei das 4-Chlor-3'nitro-benzophenon-3-sulfonamid auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 189-191 .
34, 1 Teile der so erhaltenen Nitroverbindung werden durch allmähliche Zugabe in ein kochendes Gemisch von 120 Vol.-Teilen Äthanol, 120 Teilen Wasser, 3 Teilen konz. Salzsäure und 31, 3 Teilen Gusseisenpulver eingetragen. Die Mischung wird 12 Stunden gekocht, hierauf mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt, heiss filtriert und das Filtergut mit Äthanol ausgekocht. Aus den vereinigten Filtraten gewinnt man das 4-Chlor-3'-amino-benzophenon-3-sulfonamid vom Schmelzpunkt 175-176 .
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31, 1 Teile der so erhaltenen Aminoverbindung werden mit 120 Teilen Eisessig 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Das dabei auskristallisierende 4-Chlor-3'-acetamido-benzophenon-3-sulfonamid wird nach dem Erkalten abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 213-232 o.
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