Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R eine Keto- oder Oxygruppe und Y Wasser stoff oder Halogen bedeutet, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass die entsprechende, im A-Ring ge sättigte Verbindung mit Brom und das erhaltene 2,4- Dibromderivat mit einem Entbromierungsmittel be handelt wird.
Diese neuen Verbindungen besitzen Cortison-Wirksamkeit, unterscheiden sich aber da durch von Cortison und Hydrocortison, dass sie keine Retentionswirkung für Natrium oder Wasser besitzen. Diese Stoffe haben ferner die Eigenschaft, dass sie in Wasser gut löslich sind. Dadurch eignen sie sich ganz besonders für die Behandlung von Arthritis und ver wandten Krankheiten durch Verabreichung in wäs seriger Lösung, wobei die Hormone vom Organismus meist sofort verbraucht werden und gleichzeitig das Auftreten von unerwünschten Stoffwechseleffekten, z. B. von Oedemen, vermieden wird.
Die Ausgangsstoffe können z. B. der allo-Reihe angehören. Das allo-Pregnan-Derivat der folgenden Formel mit R = Keto wird im folgenden als Retro- cortan und dasjenige mit R = Oxy als Hydiroretro- cortan bezeichnet:
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Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann man wie folgt vorgehen: Man behandelt z.
B. Retrocortan (3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-allopregnan), Hydro- retrocortan (3,20-Diketo-11ss,17a,21-trioxy-allopre- gnan), 9-Halogen-retrocortane, wie 9a-Fluor-retro- cortan und 9a-Chlor-retrocortan sowie 9-Halogen- hydro-retrocortane, wie 9a-Fluor-hydro-retrocortan, mit einem Alkylenglykol, beispielsweise Athylengly- kol,
in Gegenwart eines sauren Katalysators und vor zugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch mit einem Alkylendioxy-Derivat eines nied rigen aliphatischen Ketons, beispielsweise mit den Äthylendioxy-Derivaten von Aceton, Methyläthyl- keton oder Mesityloxyd,
zweckmässig ebenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines iner- ten Lösungsmittels. Die Bildung der cyclischen 3-A1- kylenketale verläuft bei erhöhter Temperatur rasch; bei Rückflusstemperatur ist die Reaktion in 1 bis 5 Stunden beendet. Als saurer Katalysator dient vor zugsweise eine geringe Menge einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Säure mit einer Base neutralisiert, das Gemisch mit Wasser verdünnt und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö- sungsmittel, beispielsweise Chloroform, extrahiert. Das Produkt kann dann isoliert werden durch Ent fernen des Lösungsmittels durch Verdampfen in Vakuum.
Die so erhaltenen 3-Alkylenketale werden nun mit einem organischen Sulfonylchlorid, üblicherweise in einem Lösungsmittel, welches ein tertiäres Amin, wie Pyridin, enthält, in die entsprechenden 21-Sulfon- säureester übergeführt.
Als organisches Sulfonylchlo- rid wird gewöhnlich ein niedriges Kohlenwasserstoff- sulfonylehlorid verwendet, vorzugsweise ein niedriges Alkansulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylehlorid und ähnliche. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1 bis 3 Stunden beendet, wenn die Temperatur bei 0 C gehalten wird.
Die auf diese Weise hergestellten 3-Ketale der 21-Sulfonsäureester lassen sich aus dem Reaktionsgemisch isolieren, in dem man dieses mit Wasser verdünnt, wobei das Pro dukt als kristalliner Stoff ausfällt und abfiltriert wer den kann.
Diese Verbindungen werden nun durch Behan deln mit einem Jodid in die entsprechenden 21-Jod- Verbindungen übergeführt. Die Reaktion ist bequem durchführbar durch Zusammenbringen der Reaktions teilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einem Alko hol, einem Keton, einem Äther und ähnlichen.
Bei spiele für solche Lösungsmittel sind Methanol, Atha- nol, Propanol, Methylbutyläther, Diäthyläther, Ace ton und Methyläthylketon. Die Reaktion wird vor zugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und 100 C durchgeführt und ist gewöhnlich in einer hal ben bis zwei Stunden beendet. Durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels, wie Wasser, zum Reaktions gemisch lassen sich die 3-Alkylenketale der entspre chenden 21-Jod-Derivate ausfällen.
Diese 21-Jod-ketale werden in die entsprechen den organischen 21-Phosphate übergeführt durch Be handeln mit einem organischen Phosphat, vorzugs weise einem bis-Aralkyl-orthophosphat, z. B. Diben- zyl-orthophosphat und ähnlichen.
Die Reaktion ist bequem durchführbar durch Zusammenbringen eines Salzes des bis-Aralkyl-orthophosphates mit dem 21- Jodketal in einem organischen Lösungsmittel, in wel chem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, beispiels weise in Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan. Als Salz des organischen Phosphates verwendet man vorzugs weise ein solches, dessen Kation in dem für die Re aktion verwendeten organischen Lösungsmittel ein unlösliches Jodid bildet, z.
B. Silber-dibenzyl-ortho- phosphat, Natrium-dibenzyl-orthophosphat, Kalium- dibenzyl-orthophosphat, Barium-dibenzyl-orthophos- phat, Calcium-dibenzyl-orthophosphat und ähnliche. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetem peratur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, unter welchen Bedingungen sie gewöhnlich in 4 bis 26 Stunden beendet ist.
Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich filtriert zur Entfernung der unlöslichen Jodide, worauf das Filtrat im Vakuum auf ein klei nes Volumen konzentriert wird. Durch Verdünnen mit einem Nichtlösungsmittel, wie Petroläther, erhält man das gewünschte organische 21-Phosphat in Form eines kristallinen Niederschlages, welcher durch Fil trieren isoliert wird.
Diese 21-bis-Aralkyl-phosphate werden nun in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und eines Überschusses an einem tertiären Amin in die 3-AI- kylenketale der entsprechenden 21-Phosphorsäure- ester übergeführt, welche in Form der tertiären Amin salze anfallen, wobei als tertiäre Amine N-Methyl- morpholin, N-Methyl-piperidin, Dimethylanilin, Di- äthylanüin, Trimethylamin und ähnliche verwendet werden können.
Als Hydrierungskatalysator verwen det man vorzugsweise Platin, Nickel, Palladium sowie Oxyde dieser Metalle, welche auf einem Träger wie Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat und andern aufgebracht sein können. Die Hydrierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, bei spielsweise einem Alkohol, wie Äthanol, Methanol oder Propanol. Die Reaktion wird bei einer Tem peratur zwischen 0 und 100 C ausgeführt, vorzugs weise bei Zimmertemperatur, und sie ist beendet, wenn 2 Mol Wasserstoff aufgenommen worden sind.
Das Hydrierungsprodukt wird isoliert durch Verdün nen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Filtrieren und Extrahieren mit einem Lösungsmittel zur Ent fernung von Verunreinigungen, und Eindampfen der wässerigen Lösung zur Trockne, wobei der gewünschte 21-PhosphorsäureesteT in Form seines tertiären Amin salzes erhalten wird.
Die cyclische Ketalgruppe wird nun durch Be handeln mit einer starken Säure in einem organischen Lösungsmittel zur 3-Ketogruppe hydrolisiert. Als starke Säuren sind verwendbar: Salzsäure, Schwefel säure, Perchlorsäure und p-Toluolsulfonsäure, vor zugsweise in geringen Konzentrationen.
Als Lösungs mittel wird vorzugsweise ein Keton verwendet, wie Aceton, ein Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C durchgeführt, vorzugsweise bei Rück flusstemperatur, unter welchen Bedingungen sie ge wöhnlich in weniger als einer Stunde beendet ist. Man kann auch eine Lösung des Aminsalzes mit einem starken basischen lonenaustauschharz zusammenbrin gen.
Bei jedem dieser Verfahren wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewonnen durch Ver dampfen des Lösungsmittels aus der hydrolysierten Lösung, wobei beispielsweise Retrocortan-21-phos- phat, Hydro-retrocortan-21-phosphat, 9-Fluor-retro- cortan-21-phosphat und 9-Fluor-hydro-retrocortan- 21-phosphat erhalten wird.
Diese Verbindungen werden nun erfindungsgemäss mit Brom zu den entsprechenden 2,4-Dibrom-Deriva- ten bromiert. Diese Reaktion wird bequem durch geführt durch Zusammenbringen der Reaktionsteil nehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines sauren Katalysators. Vorzugsweise wird eine niedere Fettsäure verwendet, beispielsweise Eisessig, welche eine katalytische Menge einer Mineralsäure wie Bromwasserstoffsäure enthält. Die Reaktion vollzieht sich bequem bei Zimmertemperatur und ist unter diesen Bedingungen innert 10 bis 15 Minuten be endet.
Das Produkt kann isoliert werden durch Ver dünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und Extrahieren des entstehenden wässerigen Gemisches mit Chloroform. Die chloroformischen Auszüge kön nen vereinigt, mit einer verdünnten wässerigen alka lischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, ge trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Man erhält so z.
B. 2,4-Dibrom-retrocortan- 21-phosphat (2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxy- pregnan-21-phosphat), 2,4-Dibrom-hydro-retrocor- tan-21-phosphat, 2,4-Dibrom-9-fluor-retrocortan-21- phosphat, 2,4-Dibrom-9-fluor-hydro-retrocortan-21- phosphat.
Zur Abspaltung von Bromwasserstoff werden die 2,4-Dibrom-Derivate zweckmässig unter Rückfluss mit einem tertiären Amin erhitzt, vorzugsweise mit Col- lidin. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch am besten abgekühlt und in Eiswasser gegossen.
Die wässerige Reaktionslösung kann nun mit einem Kat- ionen-Austauschharz vom Sulfonsäuretypus im Was serstoffzyklus, wobei das Pyridin aus der Lösung adsorbiert wird, und die restliche Lösung sodann einer genügenden Menge eines Anionenaustauschhar- zes zusammengebracht werden zur Adsorption der Bromidionen. Die entstehende wässerige Lösung kann im Vakuum zur Trockne eingedampft werden.
Die so erhaltenen 21-Phosphate können mit wäs serigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkalimetall- basen oder basischen Salzen, wie der Carbonate, Bi- carbonate oder Acetate, in Salze übergeführt werden, welche aus der Lösung durch Zufügen eines mit Was ser mischbaren Nichtlösungsmittels, beispielsweise von Aceton, ausgefällt werden können.
Nach diesem Ver fahren können die Natrium-, Calcium-, Kalium-, Ma gnesium-, Barium- und Ammoniumsalze gewonnen werden, und zwar je nach den relativen Mengenver hältnissen der Reaktionsteilnehmer entweder die Mono- oder die Di-Salze.
<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 2 Teilen Retrocortan und 4 Tei len des Dioxolans von Mesityloxyd in 15 Teilen trok- kenem Tetrahydrofuran wird mit 0,13 Teilen konzen trierter Schwefelsäure behandelt und während etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch auf 0 C abgekühlt und während etwa 16 Stunden stehengelassen. Danach fügt man Pyridin zu zum Neutralisieren der Säure und fällt das Produkt durch Zugeben von Petroläther aus.
Die aus gefällte Substanz wird abfiltriert und aus Athanol umkristallisiert, wobei man ziemlich reines 3-Äthylen- ketal von Retrocortan erhält.
Ein Gemisch von 3,5 Teilen dieses Ketals und 24 Teilen Pyridin wird auf 0 C abgekühlt. Zum ge kühlten Gemisch gibt man 14 Teile Methansulfonyl- chlorid und hält das entstehende Gemisch während 3 Stunden bei 0 C. Dann giesst man das Gemisch in Eiswasser, worauf sich das Produkt als Feststoff ab scheidet, welchen man durch Filtrieren abtrennt, trocknet und aus Aceton umkristallisiert, wobei man das 3-Äthylenketal von Retrocortan-21-methansulfo- nat in ziemlich reiner Form erhält.
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen des Ketals von Re- trocortan-21-methansulfonat, 1,1 Teilen Natrium- jodid und 140 Teilen Äthanol wird während etwa 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gesamte Re aktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 100 Teile konzentriert. Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 100 Teile Wasser und dampft das so erhaltene wässerige Gemisch auf etwa 150 Teile einer wässerigen Suspension ein. Diese Suspension wird filtriert und die erhaltene Festsub stanz mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die entsprechende 21-Jod-Verbindung erhält.
Etwa 0,75 Teile des 21-Jod-ketals und 0,6 Teile Silber-di-benzyl-phosphat werden in 150 Teilen Ben zol suspendiert; das Wasser wird entfernt durch Ein dampfen des Gemisches auf ein Volumen von 75 Tei len. Das entstehende konzentrierte benzolische Ge misch wird unter Rückfluss während 16 Stunden er hitzt und dann heiss filtriert zur Abtrennung von Sil- ber-Jodid aus der benzolischen Lösung.
Die filtrierte benzolische Lösung wird zu einem dicken Sirup ein gedampft und dann in einer minimalen Menge Ben zol (etwa 4 Teilen) wieder gelöst. Diese benzolische Lösung wird mit Petroläther verdünnt, um die Kri stallisation der Substanz zu bewirken, welche abfil- triert und getrocknet wird und das Athylenketal von Retrocortan-21-di-benzyl-phosphat darstellt.
Eine Lösung von 0,5 Teilen dieser Verbindung in<B>100</B> Teilen Äthanol, welche 2 Teile N-Methyl- morpholin enthält, wird bei 25 C und Atmosphären druck in Gegenwart von etwa 0,5 Teilen vorher redu ziertem Palladiumoxydkatalysator hydriert.
Nach der Beendigung der Reaktion, welche angezeigt wird durch die aufgenommene Wasserstoffmenge (2 Mol), filtriert man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Katalysators und dampft das Filtrat, welches das N-Methyl-morpholin-Salz des 3-Athylenketals von Retrocortan-21-phosphat enthält, im Vakuum zu einem sirupartigen Rückstand ein. Dieser Sirup wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Äthyl- acetat und Äther gewaschen zur Entfernung von in diesen organischen Lösungsmitteln unlöslichen Ver unreinigungen.
Die wässerige Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, wobei man das genannte Salz in reiner Form erhält.
Dieses Salz wird in Aceton gelöst, welches eine kleine Menge verdünnter wässeriger Salzsäure ent hält, und die entstehende Lösung wird unter Rück fluss während etwa 15 Minuten erhitzt. Die Reak tionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, wo bei Retrocortan-21-phosphat zurückbleibt.
Zu einer Lösung von 0,5 Teilen Retrocortan-21- phosphat in 5 Teilen Chloroform gibt man 50 Teile Eisessig. Hierzu fügt man wenige Tropfen einer 0,1n- Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure und rührt die entstehende Lösung bei Zimmertemperatur unter weiterem tropfenweisem Zufügen einer Lösung, wel che, in 2 Teilen Eisessig gelöst, 2 Aquivalente Brom (bezogen auf das Retrocortan-21-phosphat) enthält.
Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein und zerreibt den Rückstand mit nied- rigsiedendem Petroläther, worauf man das unlösliche Material abtrennt und trocknet, wobei man etwa 0,4 Teile 2,4-Dibrom-retrocortan-21-phosphat erhält.
0,5 Teile 2,4-Dibrom-retrocortan-21-phosphat werden während einer Stunde mit 10 Teilen Collidin unter Rückfluss erhitzt; das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung über eine Säule aus 100 Teilen eines stark sauren Ionenaustauschharzes geleitet. Die entstehende Lösung wird lyophilisiert, wobei man Retrocortin-21-phosphat (41.4-3,11,20- Triketo-17a,21-dioxy-pregnadien-21-phosphat) erhält.
In analoger Weise erhält man aus Hydro-retrocor- tan das Hydroretrocortin-21-phosphat, aus 9-Fluor- retrocortan das 9-Fluor-retrocortin-21-phosphat und aus 9-Fluor-hydro-retrocortan das 9-Fluor-hydro-re- trocortin-21-phosphat.
Das Retrocortan kann wie folgt hergestellt wer den: Zu einer Suspension von 7,25 g d4-3,11,20-Tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in 600 cm3 Metha nol gibt man 600 mg Palladiumoxyd. Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro cm2 zur Reaktion gebracht.
Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 1/ Stunde auf; die aufgenommene Wasserstoffmenge entspricht einem Mol. Das Reaktionsgemisch wird filtriert zur Entfernung des Katalysators, welcher gründlich mit Chloroform gewaschen wird. Zu dem mit den Waschwässern vereinigten Filtrat gibt man einige Tropfen äthanolische Salzsäure und dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wiederum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines Retrocortan-21-acetat (3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan).
5 g Retrocortan-21-acetat werden in einem Ge misch von 50 cm3 Benzol und 50 cm3 1,1-n metha- nolischem Calciumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird während etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann säuert man sie mit Essigsäure an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kristalli siert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält so ziemlich reines Retrocortan (3,11,20-Triketo-17a, 21-dioxy-allopregnan).
Das Hydroretrocortan kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 7,25 g 44-3,20-Di- keto-l1ss,17a-dioxy-21-acetoxypregnen in 600 cm3 Methanol gibt man 600 mg Palladiumoxyd. Das Ge misch wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro em2 zur Reaktion gebracht. Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 1/2 Stunde auf; die aufgenommene Wasser stoffmenge entspricht einem Mol. Das Reaktions- gemisch wird filtriert zur Entfernung des Katalysators, welcher gründlich mit Chloroform gewaschen wird.
Zu dem mit den Waschwässern vereinigten Filtrat gibt man einige Tropfen äthanolische Salzsäure und dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform ge löst und die Lösung wiederum zur Trockne einge dampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines Hydroretrocortan-21-acetat (3,20-Diketo-llss-1.7a-di- oxy-21-acetoxy-allopregnan).
5 g Hydro-retrocortan-21-acetat werden in einem Gemisch von 50 cm3 Benzol und 50 cm-3 1,1n metha- nolischem Kaliumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird während etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur ste hengelassen. Dann säuert man sie mit Essigsäure an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält so ziemlich reines Hydroretrocortan (3,20-Diketo-llss, 17a-21-trioxy-allopregnan).
Das 9-Fluor-retrocortan kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 7,25 g d-1-9a- Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen in 600 cm3 Methanol gibt man 600 mg Palladiumoxyd. Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Zimmertem peratur und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro cm2 zur Reaktion gebracht. Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 1/2 Stunde auf; die aufgenommene Wasser stoffmenge entspricht einem Mol. Das Reaktions gemisch wird filtriert zur Entfernung des Katalysa- tors, welcher gründlich mit Chloroform gewaschen wird.
Zu dem mit den Waschwässern vereinigten Fil trat gibt man einige Tropfen äthanolische Salzsäure und dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform ge löst und die Lösung wiederum zur Trockne einge dampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines 9-Fluor-retrocortan-21-acetat (9a-Fluor-3,11,20-tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan).
5 g 9-Fluor-retrocortan-21-acetat werden in einem Gemisch von 50 cm3 Benzol und 50 cm,' 1,1-n me- thanolischem Kaliumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird während etwa 10 Minuten bei Zimmertempera tur stehengelassen. Dann säuert man sie mit Essig säure an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kri stallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält so ziemlich reines 9-Fluor-retrocortan (9a- Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan).
Das 9-Fluor-hydro-retrocortan kann wie folgt her gestellt werden: Zu einer Suspension von 7,25 g A4- 9a-Fluor -3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-pre- gnen in 600 cm3 Methanol gibt man 600 mg Palla- diumoxyd. Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro cm2 zur Reaktion gebracht.
Die Wasser stoffaufnahme hört nach etwa 1/2 Stunde auf; die auf genommene Wasserstoffmenge entspricht einem Mol. Das Reaktionsgemisch wird filtriert zur Entfernung des Katalysators, welcher gründlich mit Chloroform gewaschen wird. Zu dem mit den Waschwässern ver einigten Filtrat gibt man einige Tropfen äthanolische Salzsäure und dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wiederum zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines 9-Fluor-hydro-retrocortan-21-acetat (9a-Fluor-3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-allo- pregnan).
5 g 9-Fluor-hydro-retrocortan-21-acetat werden in einem Gemisch von 50 cm3 Benzol und 50 cm3 1,1-n methanolischem Kaliumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird während etwa 10 Minuten bei Zimmer temperatur stehengelassen. Dann säuert man sie mit Essigsäure an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält so ziemlich reines 9-Fluor-hydro-retrocortan (9 a-Fluor-3,20-diketo-11 ss,17 a,21-trioxy-allopregnan).