CH300823A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrimidylaminochinolinderivates. - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    eines neuen     Pyrimidylanvnochinolinderivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung von     4-          Amino-6-        (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-          amino)-chinolin-1,1'-dimethjodid,    dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein Salz, dessen Kation  der Formel:  
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    in welcher X einen reaktionsfähigen, beim  Verfahren sich abspaltenden     Substituenten    be  zeichnet, ein     Salz,    dessen Kation der Formel:

    
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    entspricht,     imd    eine mit den genannten Salzen  nicht identische     Jodanionen    abgebende Ver  bindung miteinander zur Umsetzung bringt.  



  Das so erhaltene Produkt, das eine neue       Verbindung    darstellt,     ist    ein     blassgelbes,    kri  stallines festes     Produkt    vom     Smp.    300  C (Zer  setzung).

   Es kann durch Umsetzung mit Na  triuunchlorid oder     Natriiunbromid    in wässriger  Lösung in     4-Amino-6-    (2'-amino-6'-methyl-         pyrimidyl-4'-amino)        -chinolin-1,1'-        dimethochlo-          rid    vom     Smp.    313  C     (Zersetzung)    bzw. 4  Amino-6-     (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-          amino)-chinolin-1,1'-dimethobromid    vom     Smp.     300  C (Zersetzung) übergeführt werden.  



  Die Umsetzung kann durch Erhitzen der  vereinigten Ausgangsstoffe, zweckmässiger  weise, wenn auch nicht notwendigerweise, in  einem flüssigen Medium und in Gegenwart.  einer Säure, durchgeführt werden. Als ge  eignetes flüssiges Medium ist beispielsweise  Wasser und als geeignete Säure beispielsweise  Salzsäure zu nennen.  



  Als     Jodanionen    abgebende Verbindung  kann man beispielsweise     Hydrogenjodid    oder       Alkalimetalljödide,    wie z. B.     Kaliumjodid,     verwenden.  



  Das nach dem     erfindungsgemässen    Verfah  ren erhaltene Produkt besitzt eine starke       trypanozide        Wirksamkeit,    wie sich bei dessen  Prüfung in Mäusen gegen     Trypanosomaarten     gezeigt hat.  



       Im    folgenden Beispiel bedeuten  Teile  Ge  wichtsteile.  



  <I>Beispiel:</I>  2,4 Teile     4,6-Diaminochinolin-methjodid,     2,3 Teile     4-Chlor-2-amino-6        methylpyrimidin-1          methjodid        iuid    20 Teile 1,5 %     iger        Salzsäure     werden     zusammen    während 1 Stunde unter       Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Nach     Abk_        üh-          lüng    wird das Produkt     abfiltriert        und    mit  wenig kaltem Wasser gewaschen.

   Man löst das  Produkt anschliessend in 200 Teilen heissem      Wasser, worauf die Lösung mit Hohle behan  delt     und    filtriert wird. Durch Zugabe eines  Überschusses an-     Kaliumjodid    zum Filtrat  wird     4-Amino-6-        (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-          4'-amino)-chinolin-1,1'-dimethjodid    ausgefällt,  das aus 50 %     igem    Alkohol in     Form        blassgelber          Nadeln    vom     Smp.    300  C     (Zersetzung)    aus  kristallisiert.  



  Das Ausgangsmaterial,     4,6-Diaminochino-          lin-methjodid,    kann     wie    folgt hergestellt wer  den:  Man löst 7,8 Teile     Natriiunhydroxyd    in 95  Teilen Wasser, versetzt die Lösung mit 46,7  Teilen     6-Acetylamino-4-oxychinolin-carbon-          säure-äthylester        (Hermack    und     Weatherhead,     J.     Chem.        Soc.    1940, 1167) und erhitzt das Ge  misch     unter        Rückfluss    während 2 Stunden  zum Sieden.

   Es werden 50 Teile Wasser zu  gesetzt, worauf die Lösung mit Kohle behan  delt und filtriert wird. Das sich beim Ab  kühlen abscheidende     Natriumsalz        wird    mit  wenig kaltem Wasser gewaschen und aus 200  Teilen kaltem Wasser kristallisiert.

   Man löst  das auf diese Weise     gereinigte        Natriumsalz          in    800 Teilen Wasser und behandelt die Lö  sung bei Siedetemperatur mit 100 Teilen     2n-          Essigsäure.    Die auf diese Weise ausgefällte  6 -     Acetyl    -     amino    - 4 -     oxy-.chinolin-2-carbonsäure     wird     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Sie weist einen     Smp.    von 322 bis  323  C (Zersetzung) auf.  



  12 Teile     6-Acetyl-amino-4-oxy-chinolin-2-          carbonsäure,    120 Teile     Chinolin    und 1,2 Teile       Kupferbronze    werden gerührt     und    während  2 Stunden     unter        Rückfluss    zum Sieden erhitzt.  Nach Abkühlung     wird    das abgeschiedene     Pro-          dukt        abfiltriert,    mit Aceton gewaschen und  getrocknet.

   Das auf diese Weise erhaltene       6-Acetyl-amino-4-oxy-chinolin        wird    durch  Kristallisation aus einem grossen Volumen  Wasser     gereinigt    und anschliessend während  6 Stunden bei 140  C im     Vakuum    getrocknet.  Es weist     einen        Smp.    von 280 bis 282  C auf.  



  Man vermischt 28 Teile     4-Oxy-6-acetyl-          amino-chinolin        mit    75 Teilen     Phosphoroxy-          chlorid        und    erhitzt das Gemisch     unter    Rühren  und unter     Rüekfluss    auf 120 bis 130  C. Diese    Temperatur wird aufrechterhalten, bis alles  in Lösung gegangen ist. Das Reaktionsgemisch       wird        abgekCihlt    und einem Gemisch von 1200  Teilen Eis und 527 Teilen 37 %     iger    wässriger       Natrimnhydroxydlösung    zugesetzt.

   Das aus  gefällte     Produkt    wird     abfiltriert,    mit Wasser       alkalifrei    gewaschen, getrocknet und aus Essig  säure-Äthylester kristallisiert, wobei man     4-          Chlor-6-acetylamino-chinolin    in Form farb  loser Kristalle vom     Smp.    223 bis 224  C er  hält.  



  14,8 Teile     4-Chlor-6-acetylamino-chinolin          und    20 Teile Phenol werden     zusammen    auf  170 bis 175  C erhitzt, worauf unter Rühren  während 3,25 Stunden     Ammoniak    eingeleitet  wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch ab  gekühlt und mit 100 Teilen Wasser unter  Rühren versetzt. Dann wird Natrium  hydroxydlösung zugesetzt, um die Lösung  gegen     Claytongelb        alkalisch    zu stellen. Das  ausgefällte     4-Amino-6-acetylamino-chinolin     wird isoliert, mit wenig kaltem Wasser ge  waschen und aus Wasser kristallisiert, wobei  es in Form praktisch farbloser Kristalle vom       Smp.    244 bis 245  C erhalten wird.  



  Man suspendiert 4,2 Teile     4-Amino-6-          acetylamino-chinolin    in 30 Teilen     Nitro-          benzol    und erhitzt das Gemisch bei 100  C.  Man versetzt allmählich unter Rühren mit  2,73 Teilen     Dimethylsulfat        und    erhitzt das  Gemisch während 2 Stunden bei 100  C. Das  abgeschiedene feste     Produkt    wird     abfiltriert          und    durch Waschen mit Aceton vom     Nitro-          benzol    befreit.

   Dieses rohe     4-Amino-6-acetyl-          amino-chinolin-methosulfat        wird    mit 14 Teilen       konz.        Salzsäure    und 7 Teilen Wasser wäh  rend 10 Minuten aufgekocht. Die heisse Lö  sung wird mit     Natriiuncarbonat    neutralisiert.  Durch Zugabe von     Natriumjodid        zur    erhal  tenen     Lösung    wird 4,6 -     Diaminochinolin-          methjodid    ausgefällt, das     abfiltriert    und mit  wenig Wasser gewaschen wird.

   Es kristalli  siert aus Wasser in Form von gelborange ge  färbten Kristallen vom     Smp.    254 bis 255  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6 (2'-amino-6'-inethyl-pyrimidyl-4'-amino)-chino- lin-1,1'-dimethjodid, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz, dessen Kation der Formel: EMI0003.0002 in welcher X einen reaktionsfähigen, beim Ver fahren sich abspaltenden Substituenten be zeichnet, ein Salz, dessen Kation der Formel: EMI0003.0005 entspricht, und eine mit den genannten Sal zen nicht identische Jodanionen abgebende Verbindung miteinander zur Umsetzung bringt.

   4-Amino-6- (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl- 4'-amino)-chinolin-1,1'-dimethjodid ist ein blassgelbes, kristallines festes Produkt vom Smp. 300 C (Zersetzung).

   Es kann durch Umsetzung mit Natriumchlorid oder Natrium bromid in wässriger Lösung in 4-Amino-6-(2'- amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino) - chinolin- 1,1'-dimethochlorid vom Smp. 313 C (Zer setzung) bzw. 4-Amino-6-(2'-,amino-6'-methyl- pyrimidyl - 4' - amino) - chinolin -1,1' - dimetho- bromid vom Smp: 300 C (Zersetzung) über geführt werden.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wäss riger Lösung in Gegenwart einer Säure aus geführt wird.