CH215817A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrotestosteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Dihydrotestosteron.       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung des bereits be  kannten, als Arzneimittel sowie als Zwischen  produkt bei der Herstellung von     Arzneimitteln     verwendbaren     Dihydrotestosterons,    das da  durch gekennzeichnet ist, dass man ein     Andro-          sta,ndion-3-enolderivat    mit einem reduzieren  den Mittel behandelt und die erhaltene Ver  bindung mit     hydrolysierenden    Mitteln zum       Dihydrotestosteron    verseift.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     3-          Enolderivate    können erhalten worden sein  durch Behandlung des     Androstandions    mit       acetalisierenden    Mitteln wie     o-Ameisensäure-          ester    oder     Acetalen    anderer     Ketone    und Um  lagerung der entstandenen     Acetale    zum     Enol-          derivat,    vorzugsweise durch Erhitzen.  



  Als Reduktionsmittel zur Überführung der  freien     Ketogruppe    in die OH-Gruppe eignet  sich Natrium in Alkohol, doch kann man  auch nach dem Verfahren von Meerwein und       Ponndorf    mit Alkoholen in Gegenwart von  Aluminium- oder     Magnesium-Alkoholaten    ar-         beiten    oder irgendein beliebiges bekanntes  Reduktionsverfahren anwenden.  



  Das     Reduktionsprodukt    wird vorzugsweise  ohne weitere Reinigung verseift, wobei man  sich vorzugsweise der Säuren, wie     Salzsäure     und Schwefelsäure als     hydrolysierenderMittel     bedient und am besten     in        alkoholischer    Lö  sung arbeitet.  



  Falls gewünscht, kann das     Hydrierungs-          produkt    in bekannter Weise gereinigt werden,  z. B.     durch        Umkristallisieren,    Destillation im  Hochvakuum oder indem man es mit beson  deren Betonreagenzien behandelt, wozu sich  besonders das sogen. Girard Reagenz     (Trime-          thylammonium    -     Essigsäurehydrazidhydrochlo-          rid)    eignet.  



  <I>Beispiel Z:</I>       Eine    Lösung von 500 mg     Androstandion-          3.17-diäthylacetal-3    in     Xylol    wird 2 Stunden  zum Sieden erhitzt. Dann wird das     Xylol    im  Vakuum verdampft und der Rückstand aus       pyridinhaltigem    Alkohol kristallisiert. Dabei  wird der     Androstandion-3.17-Enoläther    mit      dem     Smp.        105-10V      und der Drehung       (a)C=        +    120   erhalten.  



  Dieser     Enoläther    wird in einer     -Menge    von  100 mg in 5 cm'     Propylalkohol    gelöst, auf  100   erhitzt und in die Lösung 200 mg Na  trium eingetragen. Nach der Auflösung des       Natriums    wird mit Wasser versetzt und mit  Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird  neutral gewaschen, getrocknet und verdampft.  Der Rückstand wird     in    Alkohol aufgenommen  und die alkoholische Lösung nach Zusatz von  etwas verdünnter Salzsäure 15 Minuten auf  dem Wasserbad erhitzt. Dann wird mit     Wasser     verdünnt, mit Äther aufgenommen und die  ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und  verdampft.

   Nach     rmkristallisiereii    des Rück  standes aus Essigester erhält man reines     Di-          hydrotestosteron    vom     Smp.    176 --<B>177</B> ".         Beispiel   <I>2:

  </I>    2,86     g        Androstandion-3.17    werden in  10 cm' Benzol gelöst, mit 1,7 g     Ortlioameisen-          säureäthylester,    1,4 g absolutem Alkohol und  10 Tropfen etwa 8  /"     alkoholischer        Salzsäure     versetzt.     Irrach    zweistündigem Erhitzen auf 75    wird aufgearbeitet und das anfallende     Kri-          stallisat    durch     LTmlösen    aus     pyridinhaltigem          Alkohol    gereinigt.

   Der     Androstandion    3.17  enoläthylätlier-3 zeigt den     Smp.        105--106    ";  1 (CL) D     ---I-    120"     (Dioxan).     



  Eine Lösung von 2,0 g     Androstandion-3.17-          enoläther-3    in 40     cm-'        n-Propylall.:#oliol    wird  auf 100 " erhitzt. Dann wird innerhalb von       3,f4    Stunden 2,0 g Natrium in kleinen Portionen  eingetragen.  



  Nach der Auflösung des Natriums wird  die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, wor  auf sich der     Dihydrotestosteronenolätlier    als  schön kristallisierter Körper abscheidet. Die  Kristalle werden mit Wasser gewaschen und  getrocknet.  



  Das     Rohkristallisat    wird in Äthanol ge  löst und die Lösung nach Zusatz von etwas  verdünnter Salzsäure 20     -Minuten    auf dem  Wasserbad erhitzt. Danach wird mit     Wasser     versetzt, in Äther aufgenommen und die ätheri  sche Lösung nach dem Waschen und Trock-         nen        verdampft.    Der     kristalJinisclie        Rückstand     war     Dihydrotestosteron.     



       Beispiel   <I>3:</I>  2,86 g     Androstandion-3.17    werden in 20     cm3     Benzol gelöst und     dann    1,89g     Acetondiä-          thylacetal    und 10 Tropfen<B>R"</B> ;',,     absolute        al-          koliolische        Salzsiian#e        hinzugefiigt.    Das Reak  tionsgemisch wird 3 Stunden in einer     Destil-          lationsappai;

  atur    auf     75     erhitzt, wobei Ace  ton überdestilliert.     Nach    dein     V        ei#setzen    mit  alkoholischer     Natronlauge    wird mit     Wasser     verdünnt, mit     Ätlier        aufgenommen    und     die     ätherische Lösung     gewaschen,    getrocknet und  verdampft.

   Bei der     Kristallisation    aus     pyridin-          haltigem        Alkohol        wird    in einer Ausbeute von       400/',        Androatan        dion    - 3     .17    -     enolä,tli        läther    - 3  neben     unver:indertem        Androstandion-3.17    er  halten.  



  Die     Umwandlung    dieses     Enoläthers    in       Diliydi#ote        stosteron    wird in der gleichen Art  und     @@'eise    durchgeführt, wie es im Beispiel 2  beschrieben     worden    ist.

           Beispiel   <I>4:</I>         500    mg     .@ridrostauidion-3        .17-diiitliy        lacetal-          3        werden    in     Xylol    zum Sieden erhitzt.     Darin     wird das     lylol.    im     Vakuum    allgedampft und  der     Rückstand    aus     pyridinhaltigein        Alkohol          kristallisiert.    Der     erhaltene        Andi#ost;

  uidion-          3.17-euoliitlij-liitlier-    3 vom     Sinli.        105-10r3     und der spezifischen     Drehmig    (a)     n'        _--E-    126<B>'</B>  in     Dioian    kann auch direkt     gewonnen    werden,       wenn    die     Acetalisierung        mittelst        Orthoaineisen-          säureester    in     lyloll < isung    bei höheren     Tem-          peraturen        durchgeführt    wird.

    



  Zur Reduktion     werden    100 mg     Enolätlier     in 5 cm''     n-Yropylalkohol    gelöst. In die zum  Sieden erhitzte Lösung werden darauf 200 mg       Natrium    eingetragen. Nach der Auflösung  des Natriums wird mit     llTasser    versetzt, mit  Äther     ausgeschüttelt    und die ätherische Lö  sung     neutral        gewaschen,        getrocknet    und ver  dampft.

   Der     V        erdanipfungsi#iiekstand    wird in  Alkohol gelöst und die Lösung nach Zusatz  von     verd.        lIC'1    20     1linuten    auf dem Wasser  bad     erwärmt.    Darauf wird     wieder    in Wasser       eingetragen,    mit Äther aufgenommen und die           iitlierische    Lösung gewaschen, getrocknet und  verdampft. Aus dem Rückstand erhält man  durch Kristallisation aus Essigester das     Di-          hydrotestosteron.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dihydro- testosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androstandion- 3 - enolderivat mit einem reduzierenden Mittel behandelt und die er haltene Verbindung mit hydrolysierenden Mit teln zum Dihydrotestosteron verseift. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dassa man ein Enolderivat ver wendet, das erhalten wurde durch Acetali- sierung der Ketogruppe in 3-Stellung des Androstandions und Umlagerung des Acetals zum Enolderivat. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Alkalimetalle in Alkohol verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Alkohole in Gegenwart von Aluminiumalko- holat verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Alkohole in Gegenwart von Magnesiumalko- liolat verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss die Hydrolyse zum Di- hydrotestosteron mit Säuren erfolgt.