CA1253859A - Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, et leur procede de preparation - Google Patents
Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, et leur procede de preparationInfo
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Abstract
La présente invention concerne des aryl-10 dihydroxy1,8 anthrones répondant à la formule générale (I): <IMG> (I) dans laquelle: Ar = un reste aromatique de formule (II), (III), (IV) ou (V): <IMG> <IMG> <IMG> <IMG> (II) (III) (IV) (V) où matériau R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical -CF3, hydroxyle, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitrile, <IMG> -?-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - <IMG> r' etr", identiques ou différents, = H ou un radical alkyle inférieur, n = 0, 1, 2 ou 3, et R' et R" = H, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué(s) ou substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, R6 représente l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5; et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I). L'invention concerne aussi un procedé pour la préparation de ces composés de formule (I). Ces composés sont notamment utiles en tant qu'agents anti-prolifératifs, anti-inflammatoires, anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.
Description
3lZ538~;~
, ~ a presente inventinn a pour ol~jet de nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou an-thrali.ne, notamment des dérivés de substi.tution en position 10 par un radical aromatique, ainsi que les mono-, di- et triesters de ces nouveaux dérivés. Ces composés sont utiles notammen-t en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmé-tique. Plus particu-lièrement,ces nouveaux dérivés trouven-t une application en tan-t qu'agen-ts anti-prolifératifs dans le traitement des tumeurs cancéreuses, du psoriasis et des verrues et en tant qu'agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pellicul.aires et des brûlures du soleil. En cosmétique ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.
Les aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante :
OH O OH
f f ~ (I) Ar dans laquelle :
~r représente un reste aromatique correspondant à l'une des formules (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
~5 R4 - ~ R3 (II) Rl R2 dans laquelle :
Rl, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène. le radical -CF3, une fonctlon hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, une fonction nitrile , un radical -S02 N\ . -(CH2) -CO N~r , -(CH2) -N~r -N-CO R', -(CH ) -C02R' ou - (CH2) ~ ~
r' et r", identiques ou différents, representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est O ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, "~
" ~ , ~LZ~;3~35~
et R' et R" reprcsencant un atome d'hydrogëne, un radical alkyle inferieur> lineaire ou ramifié ou un radieal aryle eventuellement substitue(s), au moins l'un des radicaux Rl a R5 étant différent d'un atome d'hydrogene, R6 ~ (III) N
~ (I~) IS R~ représentant l'une des significations données pour les radicaux Rl à R5, et ~ ~ (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).
Lorsque les radicaux Rl à R5 représentent un atome d'halogène, celui-ci es~ de préférence un atome de fluor ou de chlore.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre selon l'invention un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle ou hexyle.
Par radical alkoxy inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.
Par radical cycloalkyle inférieur on doit entendre un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par radical hydroxyalkyle inférieur on dolt entendre un radical ayant de 1 à 3 atomes de carbone et notamment un radical hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle ou dihydroxy-2,3 propyle.
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~385g Lor~que dans les composés de formule (I) le radica~ Ar represente un reste aromatique de formule :
Rl R2 les composés préférés sont ceux dans lesquels :
1) Rl (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule : - N - C0 R' R"
R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de ~arbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentent un atome d'hydrogène,
, ~ a presente inventinn a pour ol~jet de nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou an-thrali.ne, notamment des dérivés de substi.tution en position 10 par un radical aromatique, ainsi que les mono-, di- et triesters de ces nouveaux dérivés. Ces composés sont utiles notammen-t en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmé-tique. Plus particu-lièrement,ces nouveaux dérivés trouven-t une application en tan-t qu'agen-ts anti-prolifératifs dans le traitement des tumeurs cancéreuses, du psoriasis et des verrues et en tant qu'agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pellicul.aires et des brûlures du soleil. En cosmétique ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.
Les aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante :
OH O OH
f f ~ (I) Ar dans laquelle :
~r représente un reste aromatique correspondant à l'une des formules (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
~5 R4 - ~ R3 (II) Rl R2 dans laquelle :
Rl, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène. le radical -CF3, une fonctlon hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, une fonction nitrile , un radical -S02 N\ . -(CH2) -CO N~r , -(CH2) -N~r -N-CO R', -(CH ) -C02R' ou - (CH2) ~ ~
r' et r", identiques ou différents, representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est O ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, "~
" ~ , ~LZ~;3~35~
et R' et R" reprcsencant un atome d'hydrogëne, un radical alkyle inferieur> lineaire ou ramifié ou un radieal aryle eventuellement substitue(s), au moins l'un des radicaux Rl a R5 étant différent d'un atome d'hydrogene, R6 ~ (III) N
~ (I~) IS R~ représentant l'une des significations données pour les radicaux Rl à R5, et ~ ~ (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).
Lorsque les radicaux Rl à R5 représentent un atome d'halogène, celui-ci es~ de préférence un atome de fluor ou de chlore.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre selon l'invention un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle ou hexyle.
Par radical alkoxy inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.
Par radical cycloalkyle inférieur on doit entendre un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par radical hydroxyalkyle inférieur on dolt entendre un radical ayant de 1 à 3 atomes de carbone et notamment un radical hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle ou dihydroxy-2,3 propyle.
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~385g Lor~que dans les composés de formule (I) le radica~ Ar represente un reste aromatique de formule :
Rl R2 les composés préférés sont ceux dans lesquels :
1) Rl (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule : - N - C0 R' R"
R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de ~arbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentent un atome d'hydrogène,
2) R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou une fonctlon hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène.
et 3) R3 représente un alkoxy inférieur et R1, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, le radical R6 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier citer les suivants :
Dihydroxy-1,8 [(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl}10 anthrone Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-4'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone ~ZS38~;~
I.es mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I~
peuvent être représentés par la formule génerale (VII):
¦ ~ (VII) (H)y' Ar dans laquelle :
Ar a la même signification que donnée ci-dessus pour les composés de formule ~I), p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogene ou -C0 R1o Pt Rg représente -C0 Rlo et p' est 1, lorsque p = 1, R représente :
i) soit un atome d'hydrogène, R8 representant un atome d'hydrogene ou le radical -C0 Rlo, R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, ii) soit le radical -C0 R1o, R8 et R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, Rlo représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 a 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogene, une fonction nitro, un radical -CF3 ou par une fonction hydroxyle, et les mélanges desdits esters.
Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 10 atomes de carbone on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, lsopentyle, heptyle, nonyle et décyle.
Lorsque le radical Rlo représente un radical cycloalkyle, celui-ci est un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle.
Lorsque le radical phényle est substitue par un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical methyle, éthyle ou ~-ertiobutyle.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un radical alcoY.y, celui-ci est de préférence un radical methoxy ou ethoxy.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un atome d'halogene, celui-ci est de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Comme ceci résulte de la formule générale(VII) cl dessus les esters selon ]'invention peuvent se présenter sous forme de mono ou dl-esters d'acyl -10 dihydroxy -1,8 anthrone ou de leur isomère a savoir les mono ou di-esters d'acyl -10 dihydroxy-1,8 anthranol-9, ou encore sous forme de triesters d'acyl- 10 dihydroxy -1,8 anthranol -9.
Parmi les esters de formule (VII)on peut en particulier citer les suivants :
(Méthoxy-3' phenyl)~10 triacétoxy-1,8,9 anthracene (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène (Thiény1-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en deux étapes à partir de la dihydroxy-1,8 anthraquinone selon le schéma réactionnel suivant :
OH O OH OH O CH
~ 2) H+ >
Ar OH
! / (VI) ~H O OH
Ar (I3 La premiere étape consiste à faire réagir un carbanion aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone (1) qui condult, après acidification, au composé de formule (VI) La seconde étape consiste à réduire le composé intermédiaire (VI) en présence d'étain métallique ou de chlorure stanneux, ce qui conduit au composé de formule (I? selon l'invention.
L'accès au carbanion aromatique peut être envisagé soit à
partir d'un organolithien, soit a partir d'un organomagnésien.
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:~Z5385~ `
Les organolithiens aromat:Lques peuvent être obtenus par deux methodes differentes :
La premiere méthode consiste à faire réagir le butyl-lithium ou son comp]exe avec la tetraméthyléthylène diamine sur un composé aromatique dont le ou les substituants présents activent le carbone sur lequel l'on souhaite réaliser la métallation de ce dernier, On peut notamment utiliser les méthodes telles que décrites par D.W. SLOCUM et al. J.O.C., p. 3653, 1976 ou par V. SNIECKUS et al.
J.O.C., 44, p. 4803, 1979.
La deuxieme méthode pour accéder aux lithiens aromatiques consiste a traiter un dérivé aromatique halogéné, notamment un dérivé
bromé, par le butyl-lithium selon les méthodes décrites par P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., p. 306, 1982 et W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res.
p. 300, 1982.
Lorsque l'on souhaite obtenir le carbanion aromaeique a partir d'un magnésien, on utilise comme dans la méthode précédente un dérivé
aromatique halogéné que l'on transforme selon les méthodes convention-nelles en magnésien dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther.
Le procédé consistant a faire reagir un lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est particulierement préféré car contrairement au magnésien aromatique, ce procédé conduit a une addition sélective sur le carbonyle en position 10 du noyau anthraquinone, ce qui n'est pas le cas des magnésiens aromat~ques puisque l'on observe dans certains cas une addition en position 9.
On a par ailleurs constaté qu'en utilisant un fort exces de lithien aromatique d'au moins 4 équivalents molaires par rapport a la dihydroxy-1,8 anthraquinone, il n'était pas nécessaire, comme dans les procédés connus, d'avoir recours a une protection des fonctions hydroxyles en position 1 ou 8 en vue d'obtenir les dérivés aromatiques, en position 10, du noyau anthrone.
La réaction d'addition du lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est généralement realisée en milieu solvant anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, a une température comprise entre -80 et 0C, par addition du lithien aromatique dans l'éther ou le tétrahydrofuranne a une solution dans le m~eme solvant de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
Apres l'addition, le mélange reactiolmel est mailltenu sous agitation ~ la même cempérature pendant un temps compris entre 30 mn. à 2 heures. La fin de la réaction est déterminée par l'absence de dihydroxy-1,8 anthraquinone par chromatographie sur couche mince.
On procede ensuite à l'acidiflcation du mélange réactionnel à la ~emperature ambiante pui~ on lave à l'eau et sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre.
Après évaporation du solvant, le composé intermédiaire(VI) ou aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone est purifié par recristallisation chromatographie sur gel de silice.
Lorsque la réaction est effectuée a partir d'un magnésien aromatique, les conditions de la réaction sont similaires a celles utilisées a partir d'un lithien aromatique, toutefois apres la fin de l'addition on laisse revenir a température ambiante et poursuit l'agitation plusieurs heures, eventuellement sous reflux du solvant, jusqu'a disparition par chromatographie sur couche mince de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
La deuxieme etape du procedé consiste a réduire l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone (VI) en vue d'obtenir les composés selon l'invention de formule (1), cette réaction de réduction étant effectuée en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentre.
La réaction est généralement effectuée à température ambiante pendant un temps compris entre 1/2 et 5 heures, la fln de la réaction étant déterminée par l'absence du produit de départ par chromatographie sur couche mince.
Si la réaction n'est pas complète, le mélange réactionnel peut être porté au bain-marie.
Après retour a la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau ce qui provoque la précipitation du produit attendu qui est alors purifié par recristallisation dans un solvant approprié.
Les esters de formule (VII) sont obtenus en faisant réagir un anhydride d'acide approprié sur une aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone de formule (I) en présence de quelques gouttes de pyridine et en portant éventuellement le mélange reactionnel à une température comprise entre 50 et 130C, ou en utilisant un chlorure d'acide, en présence de pyridine, en quantitc stoechiométrique dans un solvant aromatique tel que le tolucne.
La formation des mono-, di- ou tri-esters est fonction des proportions molaires de l'anhydride d'acide ou du chlorure d'acide mis à reagir et du temps de réaction.
~Z538~
L'i11vention a également pour objet des compositions pharma-ceutiques et cosmétiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif, au moins un composé de forrnule I ou (VII).
Dans ces compositions la concentration en ingrédient actif varie généralement de 0,005 à 70 % en poids, en fonction de la voie d'administration.
Ces compositions peuvent contenir en outre des additif 5 inertes ou pharmacodynamiquement actifs par exemple des liants, des charges, des diluants, des épaississants, des conservateurs, etc Les compositions administrées par voie orale peuvent egalement contenir des agents de sapidlté.
Les compositions administrées par voie topique peuvent se présenter sous la for~e de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de teintures, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées ou de shampooings.
Selon cette forme de réalisation, on applique sur les zones de peau à traiter, en une ou deux applications, de 1 à 5 g d'une composition contenant de 0,01 à 5 g du composé actif pour 100 g de la composition.
Les compositlons administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachet, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions injectables.
Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,05 à 5 g du composé actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs prises.
Les essais effectués ont permis de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques ou cosmétiques.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
Préparation de la dihydroxy-1,8 ~(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényl~10 anthrone a) A 18 g de N-pivaloyl aniline dans 100 cm3 de tétrahydro-furanne (THF) anhydre, on ajoute à 0C sous atrnosphère inerte, 100 cm3 de n-butyl-lithium (2,5 M).
B~
~25385g Après addition, on abandonne le melange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute alors, goutte à goutte à 0C, une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis on acidifie la solution par 75 cm3 d'acide acétique. On verse dans 500 cm3 d'eau et l'on extr~it à l'aide de dichlorométhane. ~a phase organique est séchee sur sulfate de magnesium puis concentree sous pression reduite. Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 1 g de cristaux ~aunes de L(N_2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl}l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 257-259C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse elementaire : C25 H23 5 N
Calculee : C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 Trouvee : 71,71 5,56 18,92 3,43 b) A une suspension de 250 mg de ~(N-2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl~l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone, obtenue ci-dessus sous (a), dans 25 cm3 d'acide acetique glacial, on ajoute sous atmosphère inerte, 400 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre.
On aglte pendant 2 heures à temperature ambiante puis le melange réactionnel est verse dans 100 cm3 d'eau. Le produit attendu precipite et est filtre puis séché. On reprend alors à l'aide de 50 cm3 de dichlorométhane que l'on agite en présence de 2 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est précipité par addition d'hexane, essoré puis séché. On obtient ainsi 100 mg de cristaux jaunes de point de fusion 176-177C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu ainsi que le spectre de masse m/e 401.
Preparation de la dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone a~ A une solution de 22,1 g de diméthoxy-1,3 benzène en solution dans 50 cm3 d'éther éthylique anhydre, on a~oute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à température ambiante et sous argon. Après 24 h cette solution est additionnée rapidement à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 ar.thraquinone dans 150 cm3 de THF anhydre à une température de -78C. Après la fin de la réaction, on acidifie le milieu réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après lavage à l'eau (200 cm3) et séchage sur sulfate de magnesium, la phase organique est concen-lZ53~5~
1~
tree sous pression réduite puis pur-lfiee par chromatogrflphle sur gel de silice. On obtient ainsi 200 mg d'une poudre jaune de (dimethoxy-2',4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion de 207C.
~e spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C22 H18 6 Calculee : C 69,85 H 4,79 Trouvee : 70,54 4,85 b) A une solution de 100 mg de (dimethoxy-2',4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a~ ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute sous atmospère inerte 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré.
Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm3 d'eau ce qui a pour effet de précipiter le produit attendu qui est alors filtré puis séché. On obtient ainsi 50 mg d~une poudre crème dont le point de fuslon est de 152C.
Spectre de masse m/e : 362.
Préparat~on de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-4' phényl~-10 anthrone a) A une solution de 28 g de para-bromoanisole dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse revenir la solution à température ambiante pendant 1 h. On la transvase dans une ampoule à brome et on l'additionne à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre a une température de -78C et sous argon.
Apres la fin de l'addition on laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante pendant 24 h. On acidifie alors le mélange réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial et l'on verse dans 500 cm3 d'eau.
Après extraction à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi, après chromatographie sur gel de silice,
et 3) R3 représente un alkoxy inférieur et R1, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, le radical R6 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier citer les suivants :
Dihydroxy-1,8 [(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl}10 anthrone Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-4'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone ~ZS38~;~
I.es mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I~
peuvent être représentés par la formule génerale (VII):
¦ ~ (VII) (H)y' Ar dans laquelle :
Ar a la même signification que donnée ci-dessus pour les composés de formule ~I), p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogene ou -C0 R1o Pt Rg représente -C0 Rlo et p' est 1, lorsque p = 1, R représente :
i) soit un atome d'hydrogène, R8 representant un atome d'hydrogene ou le radical -C0 Rlo, R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, ii) soit le radical -C0 R1o, R8 et R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, Rlo représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 a 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogene, une fonction nitro, un radical -CF3 ou par une fonction hydroxyle, et les mélanges desdits esters.
Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 10 atomes de carbone on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, lsopentyle, heptyle, nonyle et décyle.
Lorsque le radical Rlo représente un radical cycloalkyle, celui-ci est un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle.
Lorsque le radical phényle est substitue par un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical methyle, éthyle ou ~-ertiobutyle.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un radical alcoY.y, celui-ci est de préférence un radical methoxy ou ethoxy.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un atome d'halogene, celui-ci est de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Comme ceci résulte de la formule générale(VII) cl dessus les esters selon ]'invention peuvent se présenter sous forme de mono ou dl-esters d'acyl -10 dihydroxy -1,8 anthrone ou de leur isomère a savoir les mono ou di-esters d'acyl -10 dihydroxy-1,8 anthranol-9, ou encore sous forme de triesters d'acyl- 10 dihydroxy -1,8 anthranol -9.
Parmi les esters de formule (VII)on peut en particulier citer les suivants :
(Méthoxy-3' phenyl)~10 triacétoxy-1,8,9 anthracene (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène (Thiény1-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en deux étapes à partir de la dihydroxy-1,8 anthraquinone selon le schéma réactionnel suivant :
OH O OH OH O CH
~ 2) H+ >
Ar OH
! / (VI) ~H O OH
Ar (I3 La premiere étape consiste à faire réagir un carbanion aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone (1) qui condult, après acidification, au composé de formule (VI) La seconde étape consiste à réduire le composé intermédiaire (VI) en présence d'étain métallique ou de chlorure stanneux, ce qui conduit au composé de formule (I? selon l'invention.
L'accès au carbanion aromatique peut être envisagé soit à
partir d'un organolithien, soit a partir d'un organomagnésien.
L~
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Les organolithiens aromat:Lques peuvent être obtenus par deux methodes differentes :
La premiere méthode consiste à faire réagir le butyl-lithium ou son comp]exe avec la tetraméthyléthylène diamine sur un composé aromatique dont le ou les substituants présents activent le carbone sur lequel l'on souhaite réaliser la métallation de ce dernier, On peut notamment utiliser les méthodes telles que décrites par D.W. SLOCUM et al. J.O.C., p. 3653, 1976 ou par V. SNIECKUS et al.
J.O.C., 44, p. 4803, 1979.
La deuxieme méthode pour accéder aux lithiens aromatiques consiste a traiter un dérivé aromatique halogéné, notamment un dérivé
bromé, par le butyl-lithium selon les méthodes décrites par P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., p. 306, 1982 et W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res.
p. 300, 1982.
Lorsque l'on souhaite obtenir le carbanion aromaeique a partir d'un magnésien, on utilise comme dans la méthode précédente un dérivé
aromatique halogéné que l'on transforme selon les méthodes convention-nelles en magnésien dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther.
Le procédé consistant a faire reagir un lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est particulierement préféré car contrairement au magnésien aromatique, ce procédé conduit a une addition sélective sur le carbonyle en position 10 du noyau anthraquinone, ce qui n'est pas le cas des magnésiens aromat~ques puisque l'on observe dans certains cas une addition en position 9.
On a par ailleurs constaté qu'en utilisant un fort exces de lithien aromatique d'au moins 4 équivalents molaires par rapport a la dihydroxy-1,8 anthraquinone, il n'était pas nécessaire, comme dans les procédés connus, d'avoir recours a une protection des fonctions hydroxyles en position 1 ou 8 en vue d'obtenir les dérivés aromatiques, en position 10, du noyau anthrone.
La réaction d'addition du lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est généralement realisée en milieu solvant anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, a une température comprise entre -80 et 0C, par addition du lithien aromatique dans l'éther ou le tétrahydrofuranne a une solution dans le m~eme solvant de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
Apres l'addition, le mélange reactiolmel est mailltenu sous agitation ~ la même cempérature pendant un temps compris entre 30 mn. à 2 heures. La fin de la réaction est déterminée par l'absence de dihydroxy-1,8 anthraquinone par chromatographie sur couche mince.
On procede ensuite à l'acidiflcation du mélange réactionnel à la ~emperature ambiante pui~ on lave à l'eau et sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre.
Après évaporation du solvant, le composé intermédiaire(VI) ou aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone est purifié par recristallisation chromatographie sur gel de silice.
Lorsque la réaction est effectuée a partir d'un magnésien aromatique, les conditions de la réaction sont similaires a celles utilisées a partir d'un lithien aromatique, toutefois apres la fin de l'addition on laisse revenir a température ambiante et poursuit l'agitation plusieurs heures, eventuellement sous reflux du solvant, jusqu'a disparition par chromatographie sur couche mince de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
La deuxieme etape du procedé consiste a réduire l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone (VI) en vue d'obtenir les composés selon l'invention de formule (1), cette réaction de réduction étant effectuée en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentre.
La réaction est généralement effectuée à température ambiante pendant un temps compris entre 1/2 et 5 heures, la fln de la réaction étant déterminée par l'absence du produit de départ par chromatographie sur couche mince.
Si la réaction n'est pas complète, le mélange réactionnel peut être porté au bain-marie.
Après retour a la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau ce qui provoque la précipitation du produit attendu qui est alors purifié par recristallisation dans un solvant approprié.
Les esters de formule (VII) sont obtenus en faisant réagir un anhydride d'acide approprié sur une aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone de formule (I) en présence de quelques gouttes de pyridine et en portant éventuellement le mélange reactionnel à une température comprise entre 50 et 130C, ou en utilisant un chlorure d'acide, en présence de pyridine, en quantitc stoechiométrique dans un solvant aromatique tel que le tolucne.
La formation des mono-, di- ou tri-esters est fonction des proportions molaires de l'anhydride d'acide ou du chlorure d'acide mis à reagir et du temps de réaction.
~Z538~
L'i11vention a également pour objet des compositions pharma-ceutiques et cosmétiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif, au moins un composé de forrnule I ou (VII).
Dans ces compositions la concentration en ingrédient actif varie généralement de 0,005 à 70 % en poids, en fonction de la voie d'administration.
Ces compositions peuvent contenir en outre des additif 5 inertes ou pharmacodynamiquement actifs par exemple des liants, des charges, des diluants, des épaississants, des conservateurs, etc Les compositions administrées par voie orale peuvent egalement contenir des agents de sapidlté.
Les compositions administrées par voie topique peuvent se présenter sous la for~e de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de teintures, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées ou de shampooings.
Selon cette forme de réalisation, on applique sur les zones de peau à traiter, en une ou deux applications, de 1 à 5 g d'une composition contenant de 0,01 à 5 g du composé actif pour 100 g de la composition.
Les compositlons administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachet, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions injectables.
Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,05 à 5 g du composé actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs prises.
Les essais effectués ont permis de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques ou cosmétiques.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
Préparation de la dihydroxy-1,8 ~(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényl~10 anthrone a) A 18 g de N-pivaloyl aniline dans 100 cm3 de tétrahydro-furanne (THF) anhydre, on ajoute à 0C sous atrnosphère inerte, 100 cm3 de n-butyl-lithium (2,5 M).
B~
~25385g Après addition, on abandonne le melange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute alors, goutte à goutte à 0C, une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis on acidifie la solution par 75 cm3 d'acide acétique. On verse dans 500 cm3 d'eau et l'on extr~it à l'aide de dichlorométhane. ~a phase organique est séchee sur sulfate de magnesium puis concentree sous pression reduite. Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 1 g de cristaux ~aunes de L(N_2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl}l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 257-259C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse elementaire : C25 H23 5 N
Calculee : C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 Trouvee : 71,71 5,56 18,92 3,43 b) A une suspension de 250 mg de ~(N-2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl~l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone, obtenue ci-dessus sous (a), dans 25 cm3 d'acide acetique glacial, on ajoute sous atmosphère inerte, 400 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre.
On aglte pendant 2 heures à temperature ambiante puis le melange réactionnel est verse dans 100 cm3 d'eau. Le produit attendu precipite et est filtre puis séché. On reprend alors à l'aide de 50 cm3 de dichlorométhane que l'on agite en présence de 2 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est précipité par addition d'hexane, essoré puis séché. On obtient ainsi 100 mg de cristaux jaunes de point de fusion 176-177C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu ainsi que le spectre de masse m/e 401.
Preparation de la dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone a~ A une solution de 22,1 g de diméthoxy-1,3 benzène en solution dans 50 cm3 d'éther éthylique anhydre, on a~oute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à température ambiante et sous argon. Après 24 h cette solution est additionnée rapidement à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 ar.thraquinone dans 150 cm3 de THF anhydre à une température de -78C. Après la fin de la réaction, on acidifie le milieu réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après lavage à l'eau (200 cm3) et séchage sur sulfate de magnesium, la phase organique est concen-lZ53~5~
1~
tree sous pression réduite puis pur-lfiee par chromatogrflphle sur gel de silice. On obtient ainsi 200 mg d'une poudre jaune de (dimethoxy-2',4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion de 207C.
~e spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C22 H18 6 Calculee : C 69,85 H 4,79 Trouvee : 70,54 4,85 b) A une solution de 100 mg de (dimethoxy-2',4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a~ ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute sous atmospère inerte 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré.
Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm3 d'eau ce qui a pour effet de précipiter le produit attendu qui est alors filtré puis séché. On obtient ainsi 50 mg d~une poudre crème dont le point de fuslon est de 152C.
Spectre de masse m/e : 362.
Préparat~on de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-4' phényl~-10 anthrone a) A une solution de 28 g de para-bromoanisole dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse revenir la solution à température ambiante pendant 1 h. On la transvase dans une ampoule à brome et on l'additionne à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre a une température de -78C et sous argon.
Apres la fin de l'addition on laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante pendant 24 h. On acidifie alors le mélange réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial et l'on verse dans 500 cm3 d'eau.
Après extraction à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi, après chromatographie sur gel de silice,
3,4 g de produit attendu. Après recristallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient des cristaux jaunes de (méthoxy-4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 172-173C.
I,e spectre de R~ est conforme a la structure du produit attendu.
1~i38~;~
~na]yse élementaire : C21 ~116 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 O 22,97 Trouvée 72,47 4,61 22,87 b) A une suspension de 200 mg de (méthoxy~4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide acetique glaclal, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre. On poursuit l'agitation sous atmosphère inerte pendant 2 heures. Le produit attendu est obtenu par précipitation du milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 150 mg d'une poudre jaune verdâtre qui se décompose à partir de 215C.
Le spectre de RM~I et le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes avec la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C21 H16 04 calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 trouvée : 75,78 4,80 19,26 Préparation de la dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phenyl)-ln anthrone a) A une solution de 25 g de trifluoromethyl-3 bromobenzèr.e dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute lOO cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à -78C sous argon.
Après la fin de l'addition, on laisse revenir le milieu réactionnel à temperature ambiante.
La solution obtenue est alors ajoutée, goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 200 cm3 de THF anhydre à -78C.
Le mélange réactionnel est maintenu à cette temperature pendant 1 h puis ramene à la temperature ambiante. La solution reactionnelle est alors acidifiee par addition de 50 cm3 d'acide acetique glacial. Le milieu réactionnel est lave avec 200 cm3 d'eau, seché, concentré, puis purifie sur colonne de gel de silice. On isole 1,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans un melange toluène-hexane. On obtient des cristaux jaunes de (trifluorométhyl~3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 222-223C.
Ie spectre de RMN H 250 MH~ est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Czl H13 F3 O4 Calculée : C 65,30 H 3,39 Trouvée : 64,95 3,35 12538Sg b) A une soluti~ll de 150 mg de (trifluorométhyl-3 phényl) -10 trihydro~y-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial placé sous azote, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis l'on précipite le produit attendu par addition de 100 cm3 d'eau. Le produit est filtré puis séché. On obtient 50 mg d'une poudre ~aune dont le point de fusion est de 210-211~C.
Spectre de masse : m/e : 370 Préparation de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phenyl)-10 anthrone a) Méthode a l'organomagnésien.
A 2,7 g de magnésium dans 40 cm3 de THF anhydre, on ajoute so~s azote 20,8 g de m-bromoanisole sous reflux du THF. Le reflux est maintenu 1 h apres la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors ajouté
goutte a goutte a une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 60 cm3 de THF anhydre sous azote et a 0C. Le mélange reactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis chauffé
pendant 8 heures à 50C.
On acidifie le mélange réactionnel par addition de 9 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute 150 cm3 d'eau. On extrait le produit à l'éther éthylique (100 cm3) et la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le mélange réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice et on obtient 1,2 g de (méthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone.
Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 348) sont conformes à la structure du produit attendu.
a') Methode à l'organolithien~
A une solution de 28 g de m-bromoanisole dans 50 cm3 de THF
anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse alors revenir la solution reactionnelle à température ambiante pendant 1 heure. La solution obtenue est alors transvasee dans une ampou~e à brome et additionnee à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre à -78C et sous argon. Après la fin de l'addition, on laisse revenir le melange reactionnel à température ambiante pendant 24 heures. On acidifie alors à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial puis on ]ave avec 500 cm3 d'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression reduite. Le produit attendu ~2538S~3 crlstallise par addition de toluène. On isole ainsi 4,2 g de (mcthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 202~C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 O5 Calculée : C 72,40 H 4J63 0 22,97 Trouvée : 72,73 4,61 22,62 b) A une solution de 3 g de (méthoxy-3' phényl~-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue selon l'une des methodes ci-dessus sous (a) ou (a'~ dans environ 100 cm3 d'acide acétique glacial, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 3 g de chlorure stanneux puis 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 heures à température ambiante puis le produit attendu est précipité par addition de 500 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 2,7 g d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 187C.
Le spectre de ~N est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 Trouvée : 75,71 4,92 19,24 Préparation de la dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone On ajoute 500 mg de dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone, telle qu'obtenue à l'exemple 5, à une solution de 35 cm3 d'acide acétique et 17 cm3 d'acide bromhydrique sous atmosphère inerte.
On chauffe à 100-110C et on suit l'évolution de la réaction par chroma-tographie sur couche mince. Après disparition totale du produit de départ la solution est versée sur environ 200 cm3 d'eau et le précipité est filtré. Après séchage, le produit est dissous dans 150 cm3 de dichloro-méthane puis agité en présence de 3 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu cristallise par addition d'hexane. On obtient ainsi 310 mg de cristaux jaunes de point de fusion 204C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élcmentaire : C20 H14 04 Calculée : C 75,46 H 4,43 0 20,11 Trouvée : 75,57 4,37 19,96 ~2538~;5 Préparation de la dlhydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl!-10 anthrone a) A 2,55 g de magnésium dans 15 cm3 de THF anhydre, on ajoute sous a~ote 16,2 g d'o-bromoanisQle au reflux du THF. Le reflux est maintenu pendant 1/2 heure après la fin de l'addition. La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 50 cm3 de THF anhydre sous azote et à 0C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit à
température ambiante puis acidifié par 9 cm3 d'acide acetique glacial auquel on ajoute 150 cm3 d'eau.
La phase organique est décantée, lavée deux fois avec de l'eau (100 cm3) puis séchée sur sulfate de magnésium. La sclution est alors concentrée sous vide puis reprise avec du toluène. La solution est filtrée et par addition d'hexane, on obtient 5 g d'un précipité jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les cristaux jaunes clairs obter.us de (méthoxy-2' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone ont un point de fusion de 220-221C.
Analyse élémentaire : C21 H16 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 0 22,97 trouvée : 72,59 4,65 23,21 b) A une solution de 2,8 g de (méthoxy-2'phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 90 cm3 d'acide acétique glacial placée sous atmosphère inerte, on ajoute 4,9 g de chlorure stanneux puis 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 3 h.
Le produit attendu est précipité en versant le milieu réactionnel dans 200 cm3 d'eau. On obtient ainsi 1 g de produit pur après chromatographie sur gel de silice. Les cristaux jaunes obtenus ont un point de fusion de 191C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 0 19,25 Trouvée : 75,96 4,92 19,30 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone a) A une solution de 12,7 cm3 de thiophène dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithiu~ (1,6 M) à 0C
sous argon. Après addition, on maintient la solution à 0C pendant 1 h puis on laisse revenir a température ambiante.
125385~
I~
La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte a une suspension de q,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 1000 cm3 de THF
anhydre .l -78C sous argon. On laisse revenir ]e mélange reactionnel à
température ambiante puis on acidifie avec 50 cm3 d'acide acetique glacial.
La solution est concentrée sous pression réduite puis reprise à
l'éther éthylique. Le précipité brun forme est alors filtre puis repris dans 100 cm3 de methanol chaud. On obtient ainsi des cristaux jaunes de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 191-192C.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 04 S
Calculée : C 66,65 H 3,73 S 9,89 trouvée : 66,20 3,66 9 J10 b) A une solution de 5 g de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide acétique, on ajoute sous atmosphère lnerte, 14,6 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à température ambiante pendant 2 h puis l'on verse la solution sur 200 cm3 d'eau. On filtre puis sèche le produit obtenu. On isole ainsi 4,55 g de dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone qui après recristallisation dans le toluène présente un point de fusion de 181-182C.
Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e = 308) correspondent à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 03 S
Calculée : C 70,11 H 3,92 0 15,57 S 10,40 Trouvée : 69,75 3,80 15,54 9,98 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone a) A une solutiGn de 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,5 M) dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute, goutte à goutte à -40C
sous atmosphère inerte, 24,6 g de bromo-2 thiazole. Après l'addition, on porte le mélange réactionnel à -78C et on ajoute 9,6 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone en solution dans lOOO cm3 de THF. On abandonne alors le milieu réactionnel pendant 48 h à température ambiante. On acidifie à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique puis l'on verse la solution sur 1000 cm3 d'eau.
La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium puis concentrée à pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On iso]e ainsi 3,5 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone se présentant sous forme d'un solide jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les ~25385S~
., ~, cristaux ont un point de fusion de 223-225C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 325) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C17 Hll N 04 S
Calculée : C 62,76 H 3,41 0 19,67 N 4,30 S 9,86 Trouvée : 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) A une suspension de 2 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus dans 75 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2 g d'étain métallique et 25 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h, le produit de départ passant entièrement en solution. On verse sur 200 cm3 d'eau puis filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 1 g de dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone que l'on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion du produit recristallisé est de 142C.
I5 Analyse élémentaire : C17 ~ 3 S
Calculée : C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15,51 S 10,35 Trouvée : 66,15 3,60 4,60 15,92 10,15 Préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote, on agite 200 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 3 h puis refroidi. Le trie~ster attendu cristallise et est essoré puis lavé à
l'aide d'hexane. On obtient 150 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion 278C.
Analyse élémentaire : C27 H22 7 Calculée : C 70,73 H 4,84 0 24,43 Trouvée : 70,47 5,01 24,24 Préparation de la (méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous atmosphere inerte.
La solution est versée dans 100 cm3 d'~au, extraite avec de ]'éther puis lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On seche alors sur sulfate de magnésium puis ccncentre sous pression reduite. On isole 200 mg du tri-ester attendu par addition d'hexane.
~38~
Les cristaux jaunes ohtenus présentent un point de fusion de 177-178C. Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e : 500) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation du ~thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-l0 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité 3 heures à 80C sous atmosphère inerte puis refroidit. Le tri-ester attendu cristallise et est alors essoré et lavé à l'aide d'hexane. On obtient ainsi 300 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion de 260C.
Analyse élémentaire : C24 H18 6 S
Calculée : C 66,35 H 4,17 O 22,10 S 7,38 Trouvée : 66,35 4,19 22,20 7,26 E~EMPLE 13 Préparation du (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenu selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous azote. Par refroidissement, le produit attendu précipite. On isole 120 mg de cristaux jaunes. Le filtrat est versé dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la phase éthérée est séchée et concentrée sous pression réduite. Par addition d'hexane au résidu, on obtient 130 mg supplémentaires du tri-ester attendu. Les cr~staux jaunes clairs présentent un point de fusion de 192C. Le spectre de RM~ et le spectre de masse (m/e : 476) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 (thiényl-2')-10 anthrone A une solution agitée à la température ordinaire, à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, de 2 g de (thién~l 2')-10 dihydroxy-1,8 anthrone dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute cinq équivalents de pyridine et aussitôt après cinq équivalents molaire de chlorure de pivaloyle. Le mélange reactionnel est alors porté sous reflux pendant huit heures, temps au bout duquel tout le produit de départ est transformé.
Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris à l'eau et extrait au chlorure de methylène.
lZ53859 _18.
La phase de chlorure de méthylène est lavee ~. l'eau, décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentree.
Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 1,5 g de cristaux jaunes fondant à 170.
Les spectres de RM~I et de masse (m/e : 476) correspondent à la strl1cture du produit attendu.
CG SITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
Gélules à 0,5 g de poudre Dans des gelules constituées de gélatine, de dloxyde de titane et d'un conservateur, on conditionne 0,5 g de la poudre suivante :
- Dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone ............ 0,3 g - Amidon de pomme de terre ................................ 0,1 g - Lactose qsp ............................................. 0,5 g On prépare des comprimés de 1 g à partir du ~élange des ingrédients suivants :
- Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone ................... 0,4 g - Polyvinyl pyrrolidone ................................. 0,013 g - Polyvinyl pyrrolidone réticulée ....................... 0,05 g - Talc .................................................. 0,08 g - Silice "Aérosil 200~' vendue par la Sté DEGUSSA ....... 0,001 g - Lactose qsp ..................................... ,...... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8 (m~thoxy-3' phényl)-10 anthrone.
EXEMPI.E 3 Composltion sous forme d'un sirop Au moment de l'emploi, on mélange sous agitation dans 60 ml d'eau minérale, 30 g d'une poudre ayant la composition suiv~nte :
- Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ........... 0,6 g - Benzoate sodique .,.................................... 0,15 g - Chlorure de sodium .................................... 0,23 g - Citrate de sodium anhydre .............................. 1,1 g - glycyrrhizinate d'ammonium ............................ 0,C6 g - Aro~e qs - Colorant qs - Saccharose qsp ......................................... 30 g * (marque de ccmm~rce) ~2538S~
1q Le sirop une fois obtenu doit être conserv~ au frais, sa stabllité
n'excédant pas 7 jours.
EXE~IPLE 4 Gel anhvdre hydrophobe - Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ....... ~ 1 g - Silice "AEROSIL 200" vendue par la Sté DEGUSSA ....... 7 g - Myristate d'isopropyle qsp .... ,.... ,.................... 100 g Onguent hydrophobe occlusif - Dihydroxy-1,8(méthQxy-2' phényl)-10 anthrone .......... 1,6 g - Cérésine .............................................. 15 g - Huile de vaseline*..................................... 35 g - Vaseline*qsp .......................................... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phény;)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone.
F.XEMPLE ~
Onguent hydrophobe sous forme de pâte - Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone .................. 1,5 g - Myristate d'isopropyle ................................ 36,4 g - Huile de silicone (diméthyl polysiloxane vendue par la Société RHONE POULENC sou8 la dénomination de RHODORSIL 47 V 300*J .................................. 36,4 g - Cire d'abeille ........................................ 13,6 g - Huile de silicone vendue par la Sté GOLDSCHMIDT sous la dénomination de "ABIL 300 000 CS~7~ qsp .......... 100 g Shampoing unidose en deux parties à mélanger extemporanément 1) Partie traitante sous forme de suspension - Dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone ........ 0,5 g - Huile de vaseline qsp ............................... 100 g 2) Partie lavante - Dodécane diol polyglycérolé à 3,5 moles ............. 20 g - Composé de formule suivante : ...................... ,. 1,75 g HO-(~H-CH20 ~ CH2-CH2-0 ~ CH2-~CH)y H
R = C14 H29, x + y = 3 et n~' 70 - Eau qsp ............................................ 100 g *(marque de commerce) .~, 538S~
La partic traitan~e ~prcs ~volr ~té vigourcusement agitee, est mélangée da~s un flacon applicateur avec la partie lavante ~lans un rapport lO/90. Le melange une fois obtenu, celui-ci doit être utilisé immédiatement.
Composition anti-acnéique sous forme d'une creme - Lanolate de magnésium ................................ 3,4 g - Alcool de lanoline ................................... 2,8 g - Perhydrosqualene ...................................... 20 g - Myristate d'isopropyle ................................. S g - Huile de sésame vierge ................................ lO g - Huile de vaseline .................................... 8,8 g - Acide salicylique ...................................... 1 g - (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene ........ 1 g - Parahydroxybenzoate de méthyle ....................... 0,3 g - Eau qsp ................................................ 100 g Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - ~Méthoxy-3' phényl)-10 triactoxy-1,8,9 anthracene 0,5 g - Acide salicylique .................................... 0,1 g - Salicylate de benzyle ................................ 100 g -Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - Dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone ............ 0,8 g - Chlorure stanneux .................................... 0,3 g - ~Iyristate d'isopropyle qsp .......................... 100 g Lotions anti-séborrhéique A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol a 95 et de 30 cm3 de polyéthylène glycol (PEG) 400 contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,2 g de dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure.
De préférence, ce traitement doit être effectué ~eux fois par jour.
I,e spectre de R~ est conforme a la structure du produit attendu.
1~i38~;~
~na]yse élementaire : C21 ~116 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 O 22,97 Trouvée 72,47 4,61 22,87 b) A une suspension de 200 mg de (méthoxy~4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide acetique glaclal, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre. On poursuit l'agitation sous atmosphère inerte pendant 2 heures. Le produit attendu est obtenu par précipitation du milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 150 mg d'une poudre jaune verdâtre qui se décompose à partir de 215C.
Le spectre de RM~I et le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes avec la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C21 H16 04 calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 trouvée : 75,78 4,80 19,26 Préparation de la dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phenyl)-ln anthrone a) A une solution de 25 g de trifluoromethyl-3 bromobenzèr.e dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute lOO cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à -78C sous argon.
Après la fin de l'addition, on laisse revenir le milieu réactionnel à temperature ambiante.
La solution obtenue est alors ajoutée, goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 200 cm3 de THF anhydre à -78C.
Le mélange réactionnel est maintenu à cette temperature pendant 1 h puis ramene à la temperature ambiante. La solution reactionnelle est alors acidifiee par addition de 50 cm3 d'acide acetique glacial. Le milieu réactionnel est lave avec 200 cm3 d'eau, seché, concentré, puis purifie sur colonne de gel de silice. On isole 1,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans un melange toluène-hexane. On obtient des cristaux jaunes de (trifluorométhyl~3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 222-223C.
Ie spectre de RMN H 250 MH~ est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Czl H13 F3 O4 Calculée : C 65,30 H 3,39 Trouvée : 64,95 3,35 12538Sg b) A une soluti~ll de 150 mg de (trifluorométhyl-3 phényl) -10 trihydro~y-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial placé sous azote, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis l'on précipite le produit attendu par addition de 100 cm3 d'eau. Le produit est filtré puis séché. On obtient 50 mg d'une poudre ~aune dont le point de fusion est de 210-211~C.
Spectre de masse : m/e : 370 Préparation de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phenyl)-10 anthrone a) Méthode a l'organomagnésien.
A 2,7 g de magnésium dans 40 cm3 de THF anhydre, on ajoute so~s azote 20,8 g de m-bromoanisole sous reflux du THF. Le reflux est maintenu 1 h apres la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors ajouté
goutte a goutte a une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 60 cm3 de THF anhydre sous azote et a 0C. Le mélange reactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis chauffé
pendant 8 heures à 50C.
On acidifie le mélange réactionnel par addition de 9 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute 150 cm3 d'eau. On extrait le produit à l'éther éthylique (100 cm3) et la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le mélange réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice et on obtient 1,2 g de (méthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone.
Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 348) sont conformes à la structure du produit attendu.
a') Methode à l'organolithien~
A une solution de 28 g de m-bromoanisole dans 50 cm3 de THF
anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse alors revenir la solution reactionnelle à température ambiante pendant 1 heure. La solution obtenue est alors transvasee dans une ampou~e à brome et additionnee à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre à -78C et sous argon. Après la fin de l'addition, on laisse revenir le melange reactionnel à température ambiante pendant 24 heures. On acidifie alors à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial puis on ]ave avec 500 cm3 d'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression reduite. Le produit attendu ~2538S~3 crlstallise par addition de toluène. On isole ainsi 4,2 g de (mcthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 202~C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 O5 Calculée : C 72,40 H 4J63 0 22,97 Trouvée : 72,73 4,61 22,62 b) A une solution de 3 g de (méthoxy-3' phényl~-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue selon l'une des methodes ci-dessus sous (a) ou (a'~ dans environ 100 cm3 d'acide acétique glacial, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 3 g de chlorure stanneux puis 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 heures à température ambiante puis le produit attendu est précipité par addition de 500 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 2,7 g d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 187C.
Le spectre de ~N est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 Trouvée : 75,71 4,92 19,24 Préparation de la dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone On ajoute 500 mg de dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone, telle qu'obtenue à l'exemple 5, à une solution de 35 cm3 d'acide acétique et 17 cm3 d'acide bromhydrique sous atmosphère inerte.
On chauffe à 100-110C et on suit l'évolution de la réaction par chroma-tographie sur couche mince. Après disparition totale du produit de départ la solution est versée sur environ 200 cm3 d'eau et le précipité est filtré. Après séchage, le produit est dissous dans 150 cm3 de dichloro-méthane puis agité en présence de 3 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu cristallise par addition d'hexane. On obtient ainsi 310 mg de cristaux jaunes de point de fusion 204C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élcmentaire : C20 H14 04 Calculée : C 75,46 H 4,43 0 20,11 Trouvée : 75,57 4,37 19,96 ~2538~;5 Préparation de la dlhydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl!-10 anthrone a) A 2,55 g de magnésium dans 15 cm3 de THF anhydre, on ajoute sous a~ote 16,2 g d'o-bromoanisQle au reflux du THF. Le reflux est maintenu pendant 1/2 heure après la fin de l'addition. La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 50 cm3 de THF anhydre sous azote et à 0C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit à
température ambiante puis acidifié par 9 cm3 d'acide acetique glacial auquel on ajoute 150 cm3 d'eau.
La phase organique est décantée, lavée deux fois avec de l'eau (100 cm3) puis séchée sur sulfate de magnésium. La sclution est alors concentrée sous vide puis reprise avec du toluène. La solution est filtrée et par addition d'hexane, on obtient 5 g d'un précipité jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les cristaux jaunes clairs obter.us de (méthoxy-2' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone ont un point de fusion de 220-221C.
Analyse élémentaire : C21 H16 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 0 22,97 trouvée : 72,59 4,65 23,21 b) A une solution de 2,8 g de (méthoxy-2'phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 90 cm3 d'acide acétique glacial placée sous atmosphère inerte, on ajoute 4,9 g de chlorure stanneux puis 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 3 h.
Le produit attendu est précipité en versant le milieu réactionnel dans 200 cm3 d'eau. On obtient ainsi 1 g de produit pur après chromatographie sur gel de silice. Les cristaux jaunes obtenus ont un point de fusion de 191C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 0 19,25 Trouvée : 75,96 4,92 19,30 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone a) A une solution de 12,7 cm3 de thiophène dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithiu~ (1,6 M) à 0C
sous argon. Après addition, on maintient la solution à 0C pendant 1 h puis on laisse revenir a température ambiante.
125385~
I~
La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte a une suspension de q,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 1000 cm3 de THF
anhydre .l -78C sous argon. On laisse revenir ]e mélange reactionnel à
température ambiante puis on acidifie avec 50 cm3 d'acide acetique glacial.
La solution est concentrée sous pression réduite puis reprise à
l'éther éthylique. Le précipité brun forme est alors filtre puis repris dans 100 cm3 de methanol chaud. On obtient ainsi des cristaux jaunes de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 191-192C.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 04 S
Calculée : C 66,65 H 3,73 S 9,89 trouvée : 66,20 3,66 9 J10 b) A une solution de 5 g de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide acétique, on ajoute sous atmosphère lnerte, 14,6 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à température ambiante pendant 2 h puis l'on verse la solution sur 200 cm3 d'eau. On filtre puis sèche le produit obtenu. On isole ainsi 4,55 g de dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone qui après recristallisation dans le toluène présente un point de fusion de 181-182C.
Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e = 308) correspondent à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 03 S
Calculée : C 70,11 H 3,92 0 15,57 S 10,40 Trouvée : 69,75 3,80 15,54 9,98 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone a) A une solutiGn de 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,5 M) dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute, goutte à goutte à -40C
sous atmosphère inerte, 24,6 g de bromo-2 thiazole. Après l'addition, on porte le mélange réactionnel à -78C et on ajoute 9,6 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone en solution dans lOOO cm3 de THF. On abandonne alors le milieu réactionnel pendant 48 h à température ambiante. On acidifie à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique puis l'on verse la solution sur 1000 cm3 d'eau.
La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium puis concentrée à pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On iso]e ainsi 3,5 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone se présentant sous forme d'un solide jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les ~25385S~
., ~, cristaux ont un point de fusion de 223-225C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 325) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C17 Hll N 04 S
Calculée : C 62,76 H 3,41 0 19,67 N 4,30 S 9,86 Trouvée : 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) A une suspension de 2 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus dans 75 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2 g d'étain métallique et 25 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h, le produit de départ passant entièrement en solution. On verse sur 200 cm3 d'eau puis filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 1 g de dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone que l'on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion du produit recristallisé est de 142C.
I5 Analyse élémentaire : C17 ~ 3 S
Calculée : C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15,51 S 10,35 Trouvée : 66,15 3,60 4,60 15,92 10,15 Préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote, on agite 200 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 3 h puis refroidi. Le trie~ster attendu cristallise et est essoré puis lavé à
l'aide d'hexane. On obtient 150 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion 278C.
Analyse élémentaire : C27 H22 7 Calculée : C 70,73 H 4,84 0 24,43 Trouvée : 70,47 5,01 24,24 Préparation de la (méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous atmosphere inerte.
La solution est versée dans 100 cm3 d'~au, extraite avec de ]'éther puis lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On seche alors sur sulfate de magnésium puis ccncentre sous pression reduite. On isole 200 mg du tri-ester attendu par addition d'hexane.
~38~
Les cristaux jaunes ohtenus présentent un point de fusion de 177-178C. Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e : 500) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation du ~thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-l0 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité 3 heures à 80C sous atmosphère inerte puis refroidit. Le tri-ester attendu cristallise et est alors essoré et lavé à l'aide d'hexane. On obtient ainsi 300 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion de 260C.
Analyse élémentaire : C24 H18 6 S
Calculée : C 66,35 H 4,17 O 22,10 S 7,38 Trouvée : 66,35 4,19 22,20 7,26 E~EMPLE 13 Préparation du (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenu selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous azote. Par refroidissement, le produit attendu précipite. On isole 120 mg de cristaux jaunes. Le filtrat est versé dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la phase éthérée est séchée et concentrée sous pression réduite. Par addition d'hexane au résidu, on obtient 130 mg supplémentaires du tri-ester attendu. Les cr~staux jaunes clairs présentent un point de fusion de 192C. Le spectre de RM~ et le spectre de masse (m/e : 476) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 (thiényl-2')-10 anthrone A une solution agitée à la température ordinaire, à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, de 2 g de (thién~l 2')-10 dihydroxy-1,8 anthrone dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute cinq équivalents de pyridine et aussitôt après cinq équivalents molaire de chlorure de pivaloyle. Le mélange reactionnel est alors porté sous reflux pendant huit heures, temps au bout duquel tout le produit de départ est transformé.
Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris à l'eau et extrait au chlorure de methylène.
lZ53859 _18.
La phase de chlorure de méthylène est lavee ~. l'eau, décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentree.
Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 1,5 g de cristaux jaunes fondant à 170.
Les spectres de RM~I et de masse (m/e : 476) correspondent à la strl1cture du produit attendu.
CG SITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
Gélules à 0,5 g de poudre Dans des gelules constituées de gélatine, de dloxyde de titane et d'un conservateur, on conditionne 0,5 g de la poudre suivante :
- Dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone ............ 0,3 g - Amidon de pomme de terre ................................ 0,1 g - Lactose qsp ............................................. 0,5 g On prépare des comprimés de 1 g à partir du ~élange des ingrédients suivants :
- Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone ................... 0,4 g - Polyvinyl pyrrolidone ................................. 0,013 g - Polyvinyl pyrrolidone réticulée ....................... 0,05 g - Talc .................................................. 0,08 g - Silice "Aérosil 200~' vendue par la Sté DEGUSSA ....... 0,001 g - Lactose qsp ..................................... ,...... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8 (m~thoxy-3' phényl)-10 anthrone.
EXEMPI.E 3 Composltion sous forme d'un sirop Au moment de l'emploi, on mélange sous agitation dans 60 ml d'eau minérale, 30 g d'une poudre ayant la composition suiv~nte :
- Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ........... 0,6 g - Benzoate sodique .,.................................... 0,15 g - Chlorure de sodium .................................... 0,23 g - Citrate de sodium anhydre .............................. 1,1 g - glycyrrhizinate d'ammonium ............................ 0,C6 g - Aro~e qs - Colorant qs - Saccharose qsp ......................................... 30 g * (marque de ccmm~rce) ~2538S~
1q Le sirop une fois obtenu doit être conserv~ au frais, sa stabllité
n'excédant pas 7 jours.
EXE~IPLE 4 Gel anhvdre hydrophobe - Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ....... ~ 1 g - Silice "AEROSIL 200" vendue par la Sté DEGUSSA ....... 7 g - Myristate d'isopropyle qsp .... ,.... ,.................... 100 g Onguent hydrophobe occlusif - Dihydroxy-1,8(méthQxy-2' phényl)-10 anthrone .......... 1,6 g - Cérésine .............................................. 15 g - Huile de vaseline*..................................... 35 g - Vaseline*qsp .......................................... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phény;)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone.
F.XEMPLE ~
Onguent hydrophobe sous forme de pâte - Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone .................. 1,5 g - Myristate d'isopropyle ................................ 36,4 g - Huile de silicone (diméthyl polysiloxane vendue par la Société RHONE POULENC sou8 la dénomination de RHODORSIL 47 V 300*J .................................. 36,4 g - Cire d'abeille ........................................ 13,6 g - Huile de silicone vendue par la Sté GOLDSCHMIDT sous la dénomination de "ABIL 300 000 CS~7~ qsp .......... 100 g Shampoing unidose en deux parties à mélanger extemporanément 1) Partie traitante sous forme de suspension - Dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone ........ 0,5 g - Huile de vaseline qsp ............................... 100 g 2) Partie lavante - Dodécane diol polyglycérolé à 3,5 moles ............. 20 g - Composé de formule suivante : ...................... ,. 1,75 g HO-(~H-CH20 ~ CH2-CH2-0 ~ CH2-~CH)y H
R = C14 H29, x + y = 3 et n~' 70 - Eau qsp ............................................ 100 g *(marque de commerce) .~, 538S~
La partic traitan~e ~prcs ~volr ~té vigourcusement agitee, est mélangée da~s un flacon applicateur avec la partie lavante ~lans un rapport lO/90. Le melange une fois obtenu, celui-ci doit être utilisé immédiatement.
Composition anti-acnéique sous forme d'une creme - Lanolate de magnésium ................................ 3,4 g - Alcool de lanoline ................................... 2,8 g - Perhydrosqualene ...................................... 20 g - Myristate d'isopropyle ................................. S g - Huile de sésame vierge ................................ lO g - Huile de vaseline .................................... 8,8 g - Acide salicylique ...................................... 1 g - (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene ........ 1 g - Parahydroxybenzoate de méthyle ....................... 0,3 g - Eau qsp ................................................ 100 g Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - ~Méthoxy-3' phényl)-10 triactoxy-1,8,9 anthracene 0,5 g - Acide salicylique .................................... 0,1 g - Salicylate de benzyle ................................ 100 g -Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - Dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone ............ 0,8 g - Chlorure stanneux .................................... 0,3 g - ~Iyristate d'isopropyle qsp .......................... 100 g Lotions anti-séborrhéique A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol a 95 et de 30 cm3 de polyéthylène glycol (PEG) 400 contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,2 g de dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure.
De préférence, ce traitement doit être effectué ~eux fois par jour.
Claims (42)
1. Procédé pour la préparation d'aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical , , -?-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué(s) ou substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone, un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar à la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les composés intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite ces composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical , , -?-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué(s) ou substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone, un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar à la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les composés intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite ces composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone, un magnésien aromatique ou un lithien aromatique où la portion aromatique répond à la formule Ar-, Ar ayant la signification donnée dans la revendication 1, en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir des composés intermédiaires de formule (VI) telle que définie dans la revendication 1, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthra-quinone, au moins 4 équivalents molaires d'un lithien aroma-tique (Ar Li), le radical Ar ayant la signification déjà
indiquée dans la revendication 1, en milieu solvant anhydre, en ce que l'on isole, après acidification, les aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrones formées, et en ce que l'on réduit l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métal-lique et d'acide chlorhydrique concentré, et isole les composés cherchés par précipitation dans l'eau.
en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthra-quinone, au moins 4 équivalents molaires d'un lithien aroma-tique (Ar Li), le radical Ar ayant la signification déjà
indiquée dans la revendication 1, en milieu solvant anhydre, en ce que l'on isole, après acidification, les aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrones formées, et en ce que l'on réduit l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métal-lique et d'acide chlorhydrique concentré, et isole les composés cherchés par précipitation dans l'eau.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le fait que la première étape est réalisés dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -80° et 0°C et pendant un temps compris entre 30 mn et 2 h.
5. Procédé selon la revendication 2 ou 3, carac-térisé par le fait que l'étape de réduction est réalisée à
température ambiante pendant un temps compris entre 0,5 et 5 h.
température ambiante pendant un temps compris entre 0,5 et 5 h.
6. Procédé selon la revendication 3, pour la pré-paration d'aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule: - ? - CO-R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représen-tant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie le milieu réaction-nel pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule: - ? - CO-R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représen-tant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie le milieu réaction-nel pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
7. Procédé selon la revendication 3, pour la pré-paration d'aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène; caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signi-fication ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée,et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène; caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signi-fication ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée,et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
8. Procédé selon la revendication 3, pour la pré-paration d'aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène; caracté-risé par le fait que l'on fait réagir sur la dihydroxy - 1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène; caracté-risé par le fait que l'on fait réagir sur la dihydroxy - 1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants.
9. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy- 1,8[(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl]-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réaction de la N-pivaloyl aniline avec un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la [(N-2",2"-diméthylpropa-noyl) amino-2' phényl]-10 trihydroxy-1,8 10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
10. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réaction du diméthoxy-1,3 benzène avec un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraqui-none, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (diméthoxy-2',4' phényl)-10 trihydroxy-1,8, 10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obtenir le composé
cherché que l'on isole.
cherché que l'on isole.
11. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (méthoxy-4' phényl)-10 an-throne, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réaction du parabromoanisole avec un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur,sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (méthoxy-4' phényl)-10 trihydroxy-1,8, 10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
12. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phényl)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réaction du trifluorométhyl-3 bromo-benzène avec un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (trifluorométhyl-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8, 10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
13. Procédé selon la revendication 2, pour la pré-paration de dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un magnésien ou lithien aromatique obtenue de la réaction du m-bromoanisole avec du magnésium ou un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (méthoxy-3' phényl)-10 tri-hydroxy-1,8, 10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obte-nir le composé cherché que l'on isole.
14. Procédé selon la revendication 2, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone caractérisé en ce que l'on fait réagir un magnésien aromatique ou un lithien aromatique obtenu de la réaction du m-bromo-anisole avec du magnésium ou un alkyllithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (méthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8, 10 anthrone que l'on réduit et acidifie ensuite pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
15. Procédé selon la revendication 2, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un magné-sien aromatique obtenu de la réaction du o-bromoanisole avec le magnésium, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (méthoxy-2' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone que l'on réduit ensuite pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
16. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réaction du thiophène avec un alkyllithium où
la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (thiényl-2) trihydroxy-1,8,10 anthrone que l'on réduit pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (thiényl-2) trihydroxy-1,8,10 anthrone que l'on réduit pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
17. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation de dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lithien aromatique obtenu de la réation du bromo-2 thiazole avec un alkyl-lithium où la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone que l'on réduit pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que pour la préparation de mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), répondant à la formule générale suivante (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 1, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R10, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0.
en ce que pour la préparation de mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), répondant à la formule générale suivante (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 1, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R10, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0.
R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloal-kyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle non-substitué ou substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical -CF3 ou par un radical hydroxyle, et de mélanges desdits esters, caractérisé en ce que l'on fait réagir des anhydrides d'acides ou des chlorures d'a-cides appropriés sur les aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone de formule générale (I):
(I) dans laquelle Ar a la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les composés cherchés que l'on isole.
l9. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que, pour la préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'anhy-dride acétique sur la (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy 1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole.
(I) dans laquelle Ar a la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les composés cherchés que l'on isole.
l9. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que, pour la préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'anhy-dride acétique sur la (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy 1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole.
20. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que pour la préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'an-hydride propionique sur la (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole.
21. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que pour la préparation du (thiényl-2)-10 tria-cétoxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'anhydride acétique sur la (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole.
22. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que pour la préparation du (thiényl-2)-10 tripro-panoyloxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'anhydride propionique sur la (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole.
23. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que pour la préparation du (thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone, l'on fait réagir du chlorure de pivaloyle sur la (thiényl 2')-10 dihydroxy-1,8 anthrone et obtient le diester cherché que l'on isole.
24. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical -?-CO R', r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué ou substitué, au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical -?-CO R', r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué ou substitué, au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).
25. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule:
- ? - CO - R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentant un atome d'hydrogène.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule:
- ? - CO - R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentant un atome d'hydrogène.
26. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle :
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle :
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène.
27. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène.
28. Dihydroxy-1,8 [(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl]-10 anthrone.
29. Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 an-throne.
30. Dihydroxy-1,8 (méthoxy-4' phényl)-10 anthrone.
31. Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phényl)-10 anthrone.
32. Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 an-throne.
33. Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone.
34. Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl)-10 anthrone.
35. Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone.
36. Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone.
37. Mono, di- et tri-esters des composés de formule (I) définie dans la revendication 24 et répondant à
la formule générale (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 24, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical _CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R1o0, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloal-kyle, un radical pyridyl-2, un rad.ical thiényl-2 ou un radical phényle non-substitué ou substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical -CF3 ou par un radical hydroxyle, et des mélanges desdits esters.
la formule générale (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 24, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical _CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R1o0, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloal-kyle, un radical pyridyl-2, un rad.ical thiényl-2 ou un radical phényle non-substitué ou substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical -CF3 ou par un radical hydroxyle, et des mélanges desdits esters.
38. (Méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthra-cène.
39. (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène.
40. (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.
41. (Thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthra-cène.
42. (Thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone.
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