CA1253859A - 10-aryl-1,8-dihydroxy-anthrones and esters thereof; process for preparing the same - Google Patents
10-aryl-1,8-dihydroxy-anthrones and esters thereof; process for preparing the sameInfo
- Publication number
- CA1253859A CA1253859A CA000483819A CA483819A CA1253859A CA 1253859 A CA1253859 A CA 1253859A CA 000483819 A CA000483819 A CA 000483819A CA 483819 A CA483819 A CA 483819A CA 1253859 A CA1253859 A CA 1253859A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- dihydroxy
- anthrone
- formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 or a radical -CF3 Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 14
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 10
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGTZOPLOATZKNA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-10H-anthracen-9-one Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3CC1=2)=O UGTZOPLOATZKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- XRHKRYXTGAEKKE-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC=C1)=C1C1=CC=CC2=C1CC1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound COC(C=CC=C1)=C1C1=CC=CC2=C1CC1=CC=CC=C1C2=O XRHKRYXTGAEKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWLBUGIQLAKWOY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C2=CC=CC3=C2CC2=CC=CC=C2C3=O)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(C2=CC=CC3=C2CC2=CC=CC=C2C3=O)=C1 ZWLBUGIQLAKWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRSRNQHBKVLEBL-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC1=2)O)=O)C=1SC=CC=1 Chemical compound OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC1=2)O)=O)C=1SC=CC=1 NRSRNQHBKVLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-phenylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUJUFRRCCXXLNK-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC12)O)=O)C1=CC(=CC=C1)O Chemical compound OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC12)O)=O)C1=CC(=CC=C1)O NUJUFRRCCXXLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZTAZQACSNSOGH-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC1=2)O)=O)C=1SC=CN=1 Chemical compound OC1=C(C=CC=2C(C3=CC=CC(=C3CC1=2)O)=O)C=1SC=CN=1 RZTAZQACSNSOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003656 anti-hair-loss Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 4
- WPOHQDFGVPSCOM-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-yl-10H-anthracen-9-one Chemical compound S1C(=CC=C1)C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3CC1=2)=O WPOHQDFGVPSCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKRYONWZHRJRE-UHFFFAOYSA-N 9-anthrol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 AUKRYONWZHRJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N salicylic acid benzyl ester Natural products OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des aryl-10 dihydroxy1,8 anthrones répondant à la formule générale (I): <IMG> (I) dans laquelle: Ar = un reste aromatique de formule (II), (III), (IV) ou (V): <IMG> <IMG> <IMG> <IMG> (II) (III) (IV) (V) où matériau R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical -CF3, hydroxyle, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitrile, <IMG> -?-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - <IMG> r' etr", identiques ou différents, = H ou un radical alkyle inférieur, n = 0, 1, 2 ou 3, et R' et R" = H, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué(s) ou substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, R6 représente l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5; et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I). L'invention concerne aussi un procedé pour la préparation de ces composés de formule (I). Ces composés sont notamment utiles en tant qu'agents anti-prolifératifs, anti-inflammatoires, anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.The present invention relates to aryl-10 dihydroxy1,8 anthrones corresponding to the general formula (I): <IMG> (I) in which: Ar = an aromatic residue of formula (II), (III), (IV) or ( V): <IMG> <IMG> <IMG> <IMG> (II) (III) (IV) (V) where material R1, R2, R3, R4 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom or halogen, or a radical -CF3, hydroxyl, lower alkyl, lower cycloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy, nitrile, <IMG> -? - CO R ', - (CH2) n-CO2R' or - <IMG> r 'etr ", identical or different, = H or a lower alkyl radical, n = 0, 1, 2 or 3, and R' and R" = H, a lower alkyl radical, linear or branched, or a non-aryl radical substituted (s) or substituted (s), at least one of the radicals R1 to R5 being different from a hydrogen atom, R6 represents one of the meanings given for the radicals R1 to R5; and the mono-, di- and tri-esters of the compounds of formula (I). The invention also relates to a process for the preparation of these compounds of formula (I). These compounds are particularly useful as anti-proliferative, anti-inflammatory, anti-acne, anti-dandruff, anti-seborrheic and anti-hair loss agents.
Description
3lZ538~;~
, ~ a presente inventinn a pour ol~jet de nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou an-thrali.ne, notamment des dérivés de substi.tution en position 10 par un radical aromatique, ainsi que les mono-, di- et triesters de ces nouveaux dérivés. Ces composés sont utiles notammen-t en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmé-tique. Plus particu-lièrement,ces nouveaux dérivés trouven-t une application en tan-t qu'agen-ts anti-prolifératifs dans le traitement des tumeurs cancéreuses, du psoriasis et des verrues et en tant qu'agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pellicul.aires et des brûlures du soleil. En cosmétique ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.
Les aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante :
OH O OH
f f ~ (I) Ar dans laquelle :
~r représente un reste aromatique correspondant à l'une des formules (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
~5 R4 - ~ R3 (II) Rl R2 dans laquelle :
Rl, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène. le radical -CF3, une fonctlon hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, une fonction nitrile , un radical -S02 N\ . -(CH2) -CO N~r , -(CH2) -N~r -N-CO R', -(CH ) -C02R' ou - (CH2) ~ ~
r' et r", identiques ou différents, representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est O ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, "~
" ~ , ~LZ~;3~35~
et R' et R" reprcsencant un atome d'hydrogëne, un radical alkyle inferieur> lineaire ou ramifié ou un radieal aryle eventuellement substitue(s), au moins l'un des radicaux Rl a R5 étant différent d'un atome d'hydrogene, R6 ~ (III) N
~ (I~) IS R~ représentant l'une des significations données pour les radicaux Rl à R5, et ~ ~ (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).
Lorsque les radicaux Rl à R5 représentent un atome d'halogène, celui-ci es~ de préférence un atome de fluor ou de chlore.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre selon l'invention un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle ou hexyle.
Par radical alkoxy inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.
Par radical cycloalkyle inférieur on doit entendre un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par radical hydroxyalkyle inférieur on dolt entendre un radical ayant de 1 à 3 atomes de carbone et notamment un radical hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle ou dihydroxy-2,3 propyle.
<`'~
~385g Lor~que dans les composés de formule (I) le radica~ Ar represente un reste aromatique de formule :
Rl R2 les composés préférés sont ceux dans lesquels :
1) Rl (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule : - N - C0 R' R"
R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de ~arbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentent un atome d'hydrogène, 3lZ538 ~; ~
, ~ present inventinn has for ol ~ jet of new derivatives of dihydroxy-1,8 anthrone-9 or anthraline, especially derivatives of substitution in position 10 by an aromatic radical, as well as the mono-, di- and triesters of these new derivatives. These compounds are useful in particular in human or veterinary medicine and in cosmetics. More particularly lier, these new derivatives find tan-t application as ag-ts anti-proliferative in the treatment of cancerous tumors, psoriasis and warts and as anti-inflammatory agents in the treatment of rheumatism, dermatosis, eczema, seborrheic dermatitis and dandruff and sun burns. In cosmetics these compounds are anti-acne, anti-dandruff, anti-seborrheic agents and anti hair loss.
The aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones according to the invention can be represented by the following general formula:
OH O OH
ff ~ (I) Ar in which :
~ r represents an aromatic residue corresponding to one of the formulas (II), (III), (IV) or (V) below:
~ 5 R4 - ~ R3 (II) Rl R2 in which :
Rl, R2, R3, R4 and R5, identical or different, represent an atom of hydrogen, a halogen atom. the radical -CF3, a function hydroxyl, a lower alkyl radical, a lower cycloalkyl radical, a lower hydroxyalkyl radical, a lower alkoxy radical, a nitrile function, a radical -S02 N \. - (CH2) -CO N ~ r, - (CH2) -N ~ r -N-CO R ', - (CH) -C02R' or - (CH2) ~ ~
r 'and r ", identical or different, representing a hydrogen atom or a lower alkyl radical, n is O or an integer from 1 to 3 inclusive, "~
"~, ~ LZ ~; 3 ~ 35 ~
and R ′ and R ″ representing a hydrogen atom, an alkyl radical lower> linear or branched or a radieal aryl possibly substitute (s), at least one of the radicals Rl a R5 being different from an atom hydrogen, R6 ~ (III) NOT
~ (I ~) IS R ~ representing one of the meanings given for the radicals R1 to R5, and ~ ~ (V) and the mono-, di- and tri-esters of the compounds of formula (I).
When the radicals R1 to R5 represent a halogen atom, it is ~ preferably a fluorine or chlorine atom.
By lower alkyl radical should be understood according to the invention a radical having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a radical methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl or hexyl.
By lower alkoxy radical is meant a radical having from 1 to 4 carbon atoms, in particular a methoxy, ethoxy, propoxy radical or isopropoxy.
By lower cycloalkyl radical is meant a radical cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
By lower hydroxyalkyl radical is meant a radical having from 1 to 3 carbon atoms and in particular a hydroxymethyl radical, hydroxy-2 ethyl or dihydroxy-2,3 propyl.
<`` ~
~ 385g Lor ~ that in the compounds of formula (I) radica ~ Ar represents an aromatic residue of formula:
Rl R2 the preferred compounds are those in which:
1) Rl (or R5) represents a lower alkoxy radical or a radical of formula: - N - C0 R ' R "
R 'representing an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 5 atoms of ~ arbone and R "representing a hydrogen atom, R3 representing a hydrogen atom or a lower alkoxy radical, and R2, R4 and R5 (or R1) represent a hydrogen atom,
2) R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou une fonctlon hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène.
et 3) R3 représente un alkoxy inférieur et R1, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, le radical R6 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier citer les suivants :
Dihydroxy-1,8 [(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl}10 anthrone Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-4'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone ~ZS38~;~
I.es mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I~
peuvent être représentés par la formule génerale (VII):
¦ ~ (VII) (H)y' Ar dans laquelle :
Ar a la même signification que donnée ci-dessus pour les composés de formule ~I), p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogene ou -C0 R1o Pt Rg représente -C0 Rlo et p' est 1, lorsque p = 1, R représente :
i) soit un atome d'hydrogène, R8 representant un atome d'hydrogene ou le radical -C0 Rlo, R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, ii) soit le radical -C0 R1o, R8 et R9 représentant le radical -C0 Rlo et p' est 0, Rlo représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 a 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogene, une fonction nitro, un radical -CF3 ou par une fonction hydroxyle, et les mélanges desdits esters.
Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 10 atomes de carbone on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, lsopentyle, heptyle, nonyle et décyle.
Lorsque le radical Rlo représente un radical cycloalkyle, celui-ci est un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle.
Lorsque le radical phényle est substitue par un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical methyle, éthyle ou ~-ertiobutyle.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un radical alcoY.y, celui-ci est de préférence un radical methoxy ou ethoxy.
Lorsque le radical phenyle est substitué par un atome d'halogene, celui-ci est de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Comme ceci résulte de la formule générale(VII) cl dessus les esters selon ]'invention peuvent se présenter sous forme de mono ou dl-esters d'acyl -10 dihydroxy -1,8 anthrone ou de leur isomère a savoir les mono ou di-esters d'acyl -10 dihydroxy-1,8 anthranol-9, ou encore sous forme de triesters d'acyl- 10 dihydroxy -1,8 anthranol -9.
Parmi les esters de formule (VII)on peut en particulier citer les suivants :
(Méthoxy-3' phenyl)~10 triacétoxy-1,8,9 anthracene (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène (Thiény1-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en deux étapes à partir de la dihydroxy-1,8 anthraquinone selon le schéma réactionnel suivant :
OH O OH OH O CH
~ 2) H+ >
Ar OH
! / (VI) ~H O OH
Ar (I3 La premiere étape consiste à faire réagir un carbanion aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone (1) qui condult, après acidification, au composé de formule (VI) La seconde étape consiste à réduire le composé intermédiaire (VI) en présence d'étain métallique ou de chlorure stanneux, ce qui conduit au composé de formule (I? selon l'invention.
L'accès au carbanion aromatique peut être envisagé soit à
partir d'un organolithien, soit a partir d'un organomagnésien.
L~
:~Z5385~ `
Les organolithiens aromat:Lques peuvent être obtenus par deux methodes differentes :
La premiere méthode consiste à faire réagir le butyl-lithium ou son comp]exe avec la tetraméthyléthylène diamine sur un composé aromatique dont le ou les substituants présents activent le carbone sur lequel l'on souhaite réaliser la métallation de ce dernier, On peut notamment utiliser les méthodes telles que décrites par D.W. SLOCUM et al. J.O.C., p. 3653, 1976 ou par V. SNIECKUS et al.
J.O.C., 44, p. 4803, 1979.
La deuxieme méthode pour accéder aux lithiens aromatiques consiste a traiter un dérivé aromatique halogéné, notamment un dérivé
bromé, par le butyl-lithium selon les méthodes décrites par P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., p. 306, 1982 et W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res.
p. 300, 1982.
Lorsque l'on souhaite obtenir le carbanion aromaeique a partir d'un magnésien, on utilise comme dans la méthode précédente un dérivé
aromatique halogéné que l'on transforme selon les méthodes convention-nelles en magnésien dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther.
Le procédé consistant a faire reagir un lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est particulierement préféré car contrairement au magnésien aromatique, ce procédé conduit a une addition sélective sur le carbonyle en position 10 du noyau anthraquinone, ce qui n'est pas le cas des magnésiens aromat~ques puisque l'on observe dans certains cas une addition en position 9.
On a par ailleurs constaté qu'en utilisant un fort exces de lithien aromatique d'au moins 4 équivalents molaires par rapport a la dihydroxy-1,8 anthraquinone, il n'était pas nécessaire, comme dans les procédés connus, d'avoir recours a une protection des fonctions hydroxyles en position 1 ou 8 en vue d'obtenir les dérivés aromatiques, en position 10, du noyau anthrone.
La réaction d'addition du lithien aromatique sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone est généralement realisée en milieu solvant anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, a une température comprise entre -80 et 0C, par addition du lithien aromatique dans l'éther ou le tétrahydrofuranne a une solution dans le m~eme solvant de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
Apres l'addition, le mélange reactiolmel est mailltenu sous agitation ~ la même cempérature pendant un temps compris entre 30 mn. à 2 heures. La fin de la réaction est déterminée par l'absence de dihydroxy-1,8 anthraquinone par chromatographie sur couche mince.
On procede ensuite à l'acidiflcation du mélange réactionnel à la ~emperature ambiante pui~ on lave à l'eau et sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre.
Après évaporation du solvant, le composé intermédiaire(VI) ou aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone est purifié par recristallisation chromatographie sur gel de silice.
Lorsque la réaction est effectuée a partir d'un magnésien aromatique, les conditions de la réaction sont similaires a celles utilisées a partir d'un lithien aromatique, toutefois apres la fin de l'addition on laisse revenir a température ambiante et poursuit l'agitation plusieurs heures, eventuellement sous reflux du solvant, jusqu'a disparition par chromatographie sur couche mince de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.
La deuxieme etape du procedé consiste a réduire l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone (VI) en vue d'obtenir les composés selon l'invention de formule (1), cette réaction de réduction étant effectuée en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentre.
La réaction est généralement effectuée à température ambiante pendant un temps compris entre 1/2 et 5 heures, la fln de la réaction étant déterminée par l'absence du produit de départ par chromatographie sur couche mince.
Si la réaction n'est pas complète, le mélange réactionnel peut être porté au bain-marie.
Après retour a la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau ce qui provoque la précipitation du produit attendu qui est alors purifié par recristallisation dans un solvant approprié.
Les esters de formule (VII) sont obtenus en faisant réagir un anhydride d'acide approprié sur une aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone de formule (I) en présence de quelques gouttes de pyridine et en portant éventuellement le mélange reactionnel à une température comprise entre 50 et 130C, ou en utilisant un chlorure d'acide, en présence de pyridine, en quantitc stoechiométrique dans un solvant aromatique tel que le tolucne.
La formation des mono-, di- ou tri-esters est fonction des proportions molaires de l'anhydride d'acide ou du chlorure d'acide mis à reagir et du temps de réaction.
~Z538~
L'i11vention a également pour objet des compositions pharma-ceutiques et cosmétiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif, au moins un composé de forrnule I ou (VII).
Dans ces compositions la concentration en ingrédient actif varie généralement de 0,005 à 70 % en poids, en fonction de la voie d'administration.
Ces compositions peuvent contenir en outre des additif 5 inertes ou pharmacodynamiquement actifs par exemple des liants, des charges, des diluants, des épaississants, des conservateurs, etc Les compositions administrées par voie orale peuvent egalement contenir des agents de sapidlté.
Les compositions administrées par voie topique peuvent se présenter sous la for~e de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de teintures, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées ou de shampooings.
Selon cette forme de réalisation, on applique sur les zones de peau à traiter, en une ou deux applications, de 1 à 5 g d'une composition contenant de 0,01 à 5 g du composé actif pour 100 g de la composition.
Les compositlons administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachet, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions injectables.
Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,05 à 5 g du composé actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs prises.
Les essais effectués ont permis de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques ou cosmétiques.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
Préparation de la dihydroxy-1,8 ~(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényl~10 anthrone a) A 18 g de N-pivaloyl aniline dans 100 cm3 de tétrahydro-furanne (THF) anhydre, on ajoute à 0C sous atrnosphère inerte, 100 cm3 de n-butyl-lithium (2,5 M).
B~
~25385g Après addition, on abandonne le melange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute alors, goutte à goutte à 0C, une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis on acidifie la solution par 75 cm3 d'acide acétique. On verse dans 500 cm3 d'eau et l'on extr~it à l'aide de dichlorométhane. ~a phase organique est séchee sur sulfate de magnesium puis concentree sous pression reduite. Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 1 g de cristaux ~aunes de L(N_2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl}l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 257-259C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse elementaire : C25 H23 5 N
Calculee : C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 Trouvee : 71,71 5,56 18,92 3,43 b) A une suspension de 250 mg de ~(N-2",2" dimethyl propanoyl) amino-2' phenyl~l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone, obtenue ci-dessus sous (a), dans 25 cm3 d'acide acetique glacial, on ajoute sous atmosphère inerte, 400 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre.
On aglte pendant 2 heures à temperature ambiante puis le melange réactionnel est verse dans 100 cm3 d'eau. Le produit attendu precipite et est filtre puis séché. On reprend alors à l'aide de 50 cm3 de dichlorométhane que l'on agite en présence de 2 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est précipité par addition d'hexane, essoré puis séché. On obtient ainsi 100 mg de cristaux jaunes de point de fusion 176-177C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu ainsi que le spectre de masse m/e 401.
Preparation de la dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone a~ A une solution de 22,1 g de diméthoxy-1,3 benzène en solution dans 50 cm3 d'éther éthylique anhydre, on a~oute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à température ambiante et sous argon. Après 24 h cette solution est additionnée rapidement à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 ar.thraquinone dans 150 cm3 de THF anhydre à une température de -78C. Après la fin de la réaction, on acidifie le milieu réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après lavage à l'eau (200 cm3) et séchage sur sulfate de magnesium, la phase organique est concen-lZ53~5~
1~
tree sous pression réduite puis pur-lfiee par chromatogrflphle sur gel de silice. On obtient ainsi 200 mg d'une poudre jaune de (dimethoxy-2',4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion de 207C.
~e spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C22 H18 6 Calculee : C 69,85 H 4,79 Trouvee : 70,54 4,85 b) A une solution de 100 mg de (dimethoxy-2',4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a~ ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute sous atmospère inerte 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré.
Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm3 d'eau ce qui a pour effet de précipiter le produit attendu qui est alors filtré puis séché. On obtient ainsi 50 mg d~une poudre crème dont le point de fuslon est de 152C.
Spectre de masse m/e : 362.
Préparat~on de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-4' phényl~-10 anthrone a) A une solution de 28 g de para-bromoanisole dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse revenir la solution à température ambiante pendant 1 h. On la transvase dans une ampoule à brome et on l'additionne à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre a une température de -78C et sous argon.
Apres la fin de l'addition on laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante pendant 24 h. On acidifie alors le mélange réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial et l'on verse dans 500 cm3 d'eau.
Après extraction à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi, après chromatographie sur gel de silice, 2) R2 (or R4) represents a -CF3 radical, an alkoxy radical lower or a hydroxyl function and R1, R3, R4 (or R2) and R5 represent a hydrogen atom.
and 3) R3 represents lower alkoxy and R1, R2, R4 and R5 represent a hydrogen atom.
According to a preferred embodiment, the radical R6 represents a hydrogen atom.
Among the compounds of formula (I) there may be mentioned in particular The following :
Dihydroxy-1,8 [(N-2 ", 2" dimethylpropanoyl) 2-amino phenyl} 10 anthrone Dihydroxy-1,8 (dimethoxy-2 ', 4' phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (methoxy-4'phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluoromethyl-3'phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (methoxy-3'phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (methoxy-2'phenyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (2-thienyl) -10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2) -10 anthrone ~ ZS38 ~; ~
I.es mono-, di- and tri-esters of the compounds of formula (I ~
can be represented by the general formula (VII):
¦ ~ (VII) (H) y ' Ar in which :
Ar has the same meaning as given above for compounds of formula ~ I), p is 0 or 1, when p = 0, R8 represents a hydrogen atom or -C0 R1o Pt Rg represents -C0 Rlo and p 'is 1, when p = 1, R represents:
i) or a hydrogen atom, R8 representing an atom of hydrogen or the radical -C0 Rlo, R9 representing the radical -C0 Rlo and p 'is 0, ii) or the radical -C0 R1o, R8 and R9 representing the radical -C0 Rlo and p 'is 0, Rlo representing an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical, a radical pyridyl-2, a thienyl-2 radical or a phenyl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, atom halogen, a nitro function, a -CF3 radical or by a function hydroxyl, and mixtures of said esters.
Among the linear or branched alkyl radicals having 1 with 10 carbon atoms, mention may in particular be made of methyl radicals, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, lsopentyle, heptyle, nonyle et décyle.
When the radical Rlo represents a cycloalkyl radical, this is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl radical, or cyclohexyl.
When the phenyl radical is substituted by an alkyl radical, it is preferably a methyl, ethyl or ~ -ertiobutyl radical.
When the phenyl radical is substituted by an alcoY.y radical, this is preferably a methoxy or ethoxy radical.
When the phenyl radical is substituted by an atom halogen, this is preferably a chlorine or fluorine atom.
As this follows from the general formula (VII) cl above the esters according to the invention can be in the form of mono or dl-esters of acyl -10 dihydroxy -1.8 anthrone or their isomer, namely mono or di-esters acyl -10 dihydroxy-1,8 anthranol-9, or in the form of triesters acyl-dihydroxy -1.8 anthranol -9.
Among the esters of formula (VII), mention may in particular be made of following:
(Methoxy-3 'phenyl) ~ 10 triacetoxy-1,8,9 anthracene (3-methoxyphenyl) -10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene (2-Thienyl) -10 triacetoxy-1,8,9 anthracene (Thieny1-2) -10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene (2-Thienyl) -10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone The compounds of formula (I) according to the invention are obtained in two steps from 1,8-dihydroxy anthraquinone according to the scheme following reaction:
OH O OH OH O CH
~ 2) H +>
Ar OH
! / (VI) ~ HO OH
Ar (I3 The first step is to react a carbanion aromatic on 1,8-dihydroxy anthraquinone (1) which conduces, after acidification, to the compound of formula (VI) The second step is to reduce the intermediate compound (VI) in the presence of metallic tin or stannous chloride, which leads to the compound of formula (I? according to the invention.
Access to the aromatic carbanion can be considered either at from an organolithian, or from an organomagnesium.
L ~
: ~ Z5385 ~ `
The aromat: organolithiens can be obtained by two different methods:
The first method consists in reacting butyl lithium or its comp] exe with tetramethylethylene diamine on an aromatic compound including the substituent (s) present activate the carbon on which one wishes realize the metallation of the latter, In particular, the methods as described by DW SLOCUM et al. JOC, p. 3653, 1976 or by V. SNIECKUS et al.
JOC, 44, p. 4803, 1979.
The second method to access the aromatic lithians consists in treating a halogenated aromatic derivative, in particular a derivative brominated, with butyl lithium according to the methods described by P. BEAK and al., Acc. Chem. Res., P. 306, 1982 and WE PARHAM et al., Acc. Chem. Res.
p. 300, 1982.
When you want to get the aroma carbanion from of a magnesian, we use as in the previous method a derivative halogenated aromatic which is transformed according to convention methods-magnesian in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran or ether.
The process of reacting an aromatic lithian on dihydroxy-1,8 anthraquinone is particularly preferred because unlike the aromatic magnesian, this process leads to an addition selective on the carbonyl in position 10 of the anthraquinone nucleus, which this is not the case for aromatic magnesians since we observe in in some cases an addition in position 9.
It has also been found that by using a strong excess of aromatic lithian of at least 4 molar equivalents relative to the dihydroxy-1,8 anthraquinone, it was not necessary, as in known methods, to use a function protection hydroxyls in position 1 or 8 in order to obtain the aromatic derivatives, in position 10, of the anthrone nucleus.
The aromatic lithian addition reaction on the dihydroxy-1,8 anthraquinone is generally carried out in a solvent medium anhydrous such as ethyl ether or tetrahydrofuran, has a temperature between -80 and 0C, by adding Lithian aromatic in ether or tetrahydrofuran has a solution in the m ~ th solvent of dihydroxy-1,8 anthraquinone.
After the addition, the reactiolmel mixture is meshed under stirring ~ the same temperature for a time between 30 min. at 2 hours. The end of the reaction is determined by the absence of 1,8-dihydroxy anthraquinone by thin layer chromatography.
The reaction mixture is then acidified with ~ ambient temperature then ~ we wash with water and dry the organic phase on anhydrous magnesium sulfate.
After evaporation of the solvent, the intermediate compound (VI) or aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone is purified by recrystallization chromatography on silica gel.
When the reaction is carried out from a magnesian aromatic, the reaction conditions are similar to those used from an aromatic lithian, however after the end of the addition is allowed to return to room temperature and continues stirring for several hours, possibly under reflux of the solvent, until disappearance by thin layer chromatography of the dihydroxy-1,8 anthraquinone.
The second step in the process is to reduce the aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone (VI) with a view to obtaining the compounds according to the invention of formula (1), this reduction reaction being carried out in acetic acid medium in the presence of stannous chloride or tin metal and concentrated hydrochloric acid.
The reaction is generally carried out at room temperature for a time between 1/2 and 5 hours, the end of the reaction being determined by the absence of the starting material by chromatography on a thin layer.
If the reaction is not complete, the reaction mixture can be worn in a bain-marie.
After returning to room temperature, the reaction mixture is poured into water which causes precipitation of the expected product which is then purified by recrystallization from an appropriate solvent.
The esters of formula (VII) are obtained by reacting a suitable acid anhydride on an aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone of formula (I) in the presence of a few drops of pyridine and while wearing optionally the reaction mixture at a temperature between 50 and 130C, or using an acid chloride, in the presence of pyridine, in stoichiometric quantity in an aromatic solvent such as tolucne.
The formation of mono-, di- or tri-esters is a function of the proportions molars of acid anhydride or acid chloride reacted and reaction time.
~ Z538 ~
The invention also relates to pharmaceutical compositions.
products and cosmetics characterized by the fact that they contain as active ingredient, at least one compound of formula I or (VII).
In these compositions the concentration of active ingredient varies generally from 0.005 to 70% by weight, depending on the route of administration.
These compositions can also contain inert additives.
or pharmacodynamically active, for example binders, fillers, thinners, thickeners, preservatives, etc.
Orally administered compositions can also contain sapidlté agents.
The compositions administered topically can be present in the form of ointments, ointments, creams, gels, tinctures, solutions, lotions, sprays, suspensions, micronized powders or shampoos.
According to this embodiment, the areas of skin to be treated, in one or two applications, from 1 to 5 g of a composition containing from 0.01 to 5 g of the active compound per 100 g of the composition.
Compositions administered enterally or parenterally can be in the form of tablets, granules, capsules, capsules, syrups, oral suspensions, ingestible powders sachet, or in the form of solutions or suspensions injectables.
For the enteral or parenteral route, generally from 0.05 to 5 g of the active compound per day in adults, in one or more takes.
Tests have shown that the compounds according to the invention exhibited good activity when they were incorporated in different pharmaceutical or cosmetic vehicles.
We will now give by way of illustration and without any limiting character several examples of preparation of the compounds according to the invention.
Preparation of dihydroxy-1,8 ~ (N-2 ", 2" dimethyl propanoyl) amino-2 ' phenyl ~ 10 anthrone a) At 18 g of N-pivaloyl aniline in 100 cm3 of tetrahydro-anhydrous furan (THF), 100 cm 3 of n-butyl lithium (2.5 M).
B ~
~ 25385g After addition, the reaction mixture is left for 24 hours at room temperature. We then add, drop by drop to 0C, a solution of 5 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran (THF). Stir for 4 hours at temperature ambient then the solution is acidified with 75 cm3 of acetic acid. We poured into 500 cm3 of water and extr ~ it using dichloromethane. ~ a organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The expected product is purified by gel chromatography silica. 1 g of crystals ~ aunes of L (N_2 ", 2" dimethyl are thus obtained propanoyl) amino-2 'phenyl} l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone melting point 257-259C.
NMR spectrum conforms to product structure expected.
Elementary analysis: C25 H23 5 N
Calculated: C 71.92, H 5.55, 0 19.16, N 3.35 Found: 71.71 5.56 18.92 3.43 b) To a suspension of 250 mg of ~ (N-2 ", 2" dimethyl propanoyl) amino-2 'phenyl ~ l0 trihydroxy-1,8,10 anthrone, obtained above under (a), in 25 cm3 of glacial acetic acid, one adds under atmosphere inert, 400 mg of stannous chloride and a few drops of acid hydrochloric concentrate.
Aglte for 2 hours at room temperature and then reaction mixture is poured into 100 cm3 of water. The expected product precipitates and is filtered then dried. We then resume using 50 cm3 dichloromethane which is stirred in the presence of 2 g of silica. The solution is filtered and then concentrated under reduced pressure. The product expected is precipitated by addition of hexane, drained and then dried. We thus obtains 100 mg of yellow crystals with melting point 176-177C.
NMR spectrum conforms to product structure expected as well as the mass spectrum m / e 401.
Preparation of dihydroxy-1,8 (dimethoxy-2 ', 4' phenyl) -10 anthrone a ~ A solution of 22.1 g of 1,3-dimethoxy benzene in solution in 50 cm3 of anhydrous ethyl ether, we have ~ 100 cm3 of n-butyl lithium (1.6 M) at room temperature and under argon. After 24 h this solution is quickly added to a suspension of 5 g of dihydroxy-1,8 ar.thraquinone in 150 cm3 of anhydrous THF at a temperature from -78C. After the end of the reaction, the reaction medium is acidified using 50 cm3 of glacial acetic acid. After washing with water (200 cm3) and drying over magnesium sulfate, the organic phase is concentrated lZ53 ~ 5 ~
1 ~
tree under reduced pressure then pur-lfiee by chromatography on gel of silica. 200 mg of a yellow powder of (dimethoxy-2 ', 4') are thus obtained phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone with melting point of 207C.
~ H 250 MHz H NMR spectrum conforms to the structure of the expected product.
Elementary analysis: C22 H18 6 Calculated: C 69.85 H 4.79 Found: 70.54 4.85 b) To a solution of 100 mg of (dimethoxy-2 ', 4' phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, as obtained under (a ~ above, in 25 cm3 of glacial acetic acid, 200 mg are added under inert atmosphere of stannous chloride and a few drops of concentrated hydrochloric acid.
The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature then poured into 100 cm3 of water which has the effect of precipitating the expected product which is then filtered and dried. This gives 50 mg of a cream powder with a melting point of 152C.
Mass spectrum m / e: 362.
Preparation of 1,8-dihydroxy (4-methoxy-phenyl ~ -10 anthrone a) To a solution of 28 g of para-bromoanisole in 50 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, 100 cm 3 of n-butyl lithium (1.6 M). Let the solution return to temperature room for 1 h. We transfer it to a dropping funnel and adding to a suspension of 7.2 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 300 cm3 of anhydrous THF at a temperature of -78C and under argon.
After the end of the addition, the reaction mixture is allowed to return to room temperature for 24 h. The mixture is then acidified reaction using 50 cm3 of glacial acetic acid and pour in 500 cm3 of water.
After extraction with dichloromethane, the phase organic is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
This gives, after chromatography on silica gel,
3,4 g de produit attendu. Après recristallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient des cristaux jaunes de (méthoxy-4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 172-173C.
I,e spectre de R~ est conforme a la structure du produit attendu.
1~i38~;~
~na]yse élementaire : C21 ~116 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 O 22,97 Trouvée 72,47 4,61 22,87 b) A une suspension de 200 mg de (méthoxy~4' phenyl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide acetique glaclal, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre. On poursuit l'agitation sous atmosphère inerte pendant 2 heures. Le produit attendu est obtenu par précipitation du milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 150 mg d'une poudre jaune verdâtre qui se décompose à partir de 215C.
Le spectre de RM~I et le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes avec la structure du produit attendu.
Analyse élementaire : C21 H16 04 calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 trouvée : 75,78 4,80 19,26 Préparation de la dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phenyl)-ln anthrone a) A une solution de 25 g de trifluoromethyl-3 bromobenzèr.e dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute lOO cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à -78C sous argon.
Après la fin de l'addition, on laisse revenir le milieu réactionnel à temperature ambiante.
La solution obtenue est alors ajoutée, goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 200 cm3 de THF anhydre à -78C.
Le mélange réactionnel est maintenu à cette temperature pendant 1 h puis ramene à la temperature ambiante. La solution reactionnelle est alors acidifiee par addition de 50 cm3 d'acide acetique glacial. Le milieu réactionnel est lave avec 200 cm3 d'eau, seché, concentré, puis purifie sur colonne de gel de silice. On isole 1,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans un melange toluène-hexane. On obtient des cristaux jaunes de (trifluorométhyl~3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 222-223C.
Ie spectre de RMN H 250 MH~ est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Czl H13 F3 O4 Calculée : C 65,30 H 3,39 Trouvée : 64,95 3,35 12538Sg b) A une soluti~ll de 150 mg de (trifluorométhyl-3 phényl) -10 trihydro~y-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial placé sous azote, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis l'on précipite le produit attendu par addition de 100 cm3 d'eau. Le produit est filtré puis séché. On obtient 50 mg d'une poudre ~aune dont le point de fusion est de 210-211~C.
Spectre de masse : m/e : 370 Préparation de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phenyl)-10 anthrone a) Méthode a l'organomagnésien.
A 2,7 g de magnésium dans 40 cm3 de THF anhydre, on ajoute so~s azote 20,8 g de m-bromoanisole sous reflux du THF. Le reflux est maintenu 1 h apres la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors ajouté
goutte a goutte a une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 60 cm3 de THF anhydre sous azote et a 0C. Le mélange reactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis chauffé
pendant 8 heures à 50C.
On acidifie le mélange réactionnel par addition de 9 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute 150 cm3 d'eau. On extrait le produit à l'éther éthylique (100 cm3) et la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le mélange réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice et on obtient 1,2 g de (méthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone.
Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 348) sont conformes à la structure du produit attendu.
a') Methode à l'organolithien~
A une solution de 28 g de m-bromoanisole dans 50 cm3 de THF
anhydre, on ajoute à -78C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse alors revenir la solution reactionnelle à température ambiante pendant 1 heure. La solution obtenue est alors transvasee dans une ampou~e à brome et additionnee à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre à -78C et sous argon. Après la fin de l'addition, on laisse revenir le melange reactionnel à température ambiante pendant 24 heures. On acidifie alors à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial puis on ]ave avec 500 cm3 d'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression reduite. Le produit attendu ~2538S~3 crlstallise par addition de toluène. On isole ainsi 4,2 g de (mcthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 202~C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 O5 Calculée : C 72,40 H 4J63 0 22,97 Trouvée : 72,73 4,61 22,62 b) A une solution de 3 g de (méthoxy-3' phényl~-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue selon l'une des methodes ci-dessus sous (a) ou (a'~ dans environ 100 cm3 d'acide acétique glacial, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 3 g de chlorure stanneux puis 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 heures à température ambiante puis le produit attendu est précipité par addition de 500 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 2,7 g d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 187C.
Le spectre de ~N est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 O 19,25 Trouvée : 75,71 4,92 19,24 Préparation de la dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone On ajoute 500 mg de dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone, telle qu'obtenue à l'exemple 5, à une solution de 35 cm3 d'acide acétique et 17 cm3 d'acide bromhydrique sous atmosphère inerte.
On chauffe à 100-110C et on suit l'évolution de la réaction par chroma-tographie sur couche mince. Après disparition totale du produit de départ la solution est versée sur environ 200 cm3 d'eau et le précipité est filtré. Après séchage, le produit est dissous dans 150 cm3 de dichloro-méthane puis agité en présence de 3 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu cristallise par addition d'hexane. On obtient ainsi 310 mg de cristaux jaunes de point de fusion 204C.
Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.
Analyse élcmentaire : C20 H14 04 Calculée : C 75,46 H 4,43 0 20,11 Trouvée : 75,57 4,37 19,96 ~2538~;5 Préparation de la dlhydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl!-10 anthrone a) A 2,55 g de magnésium dans 15 cm3 de THF anhydre, on ajoute sous a~ote 16,2 g d'o-bromoanisQle au reflux du THF. Le reflux est maintenu pendant 1/2 heure après la fin de l'addition. La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 50 cm3 de THF anhydre sous azote et à 0C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit à
température ambiante puis acidifié par 9 cm3 d'acide acetique glacial auquel on ajoute 150 cm3 d'eau.
La phase organique est décantée, lavée deux fois avec de l'eau (100 cm3) puis séchée sur sulfate de magnésium. La sclution est alors concentrée sous vide puis reprise avec du toluène. La solution est filtrée et par addition d'hexane, on obtient 5 g d'un précipité jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les cristaux jaunes clairs obter.us de (méthoxy-2' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone ont un point de fusion de 220-221C.
Analyse élémentaire : C21 H16 05 Calculée : C 72,40 H 4,63 0 22,97 trouvée : 72,59 4,65 23,21 b) A une solution de 2,8 g de (méthoxy-2'phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 90 cm3 d'acide acétique glacial placée sous atmosphère inerte, on ajoute 4,9 g de chlorure stanneux puis 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 3 h.
Le produit attendu est précipité en versant le milieu réactionnel dans 200 cm3 d'eau. On obtient ainsi 1 g de produit pur après chromatographie sur gel de silice. Les cristaux jaunes obtenus ont un point de fusion de 191C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 332) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C21 H16 04 Calculée : C 75,89 H 4,85 0 19,25 Trouvée : 75,96 4,92 19,30 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone a) A une solution de 12,7 cm3 de thiophène dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithiu~ (1,6 M) à 0C
sous argon. Après addition, on maintient la solution à 0C pendant 1 h puis on laisse revenir a température ambiante.
125385~
I~
La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte a une suspension de q,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 1000 cm3 de THF
anhydre .l -78C sous argon. On laisse revenir ]e mélange reactionnel à
température ambiante puis on acidifie avec 50 cm3 d'acide acetique glacial.
La solution est concentrée sous pression réduite puis reprise à
l'éther éthylique. Le précipité brun forme est alors filtre puis repris dans 100 cm3 de methanol chaud. On obtient ainsi des cristaux jaunes de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 191-192C.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 04 S
Calculée : C 66,65 H 3,73 S 9,89 trouvée : 66,20 3,66 9 J10 b) A une solution de 5 g de (thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide acétique, on ajoute sous atmosphère lnerte, 14,6 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à température ambiante pendant 2 h puis l'on verse la solution sur 200 cm3 d'eau. On filtre puis sèche le produit obtenu. On isole ainsi 4,55 g de dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone qui après recristallisation dans le toluène présente un point de fusion de 181-182C.
Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e = 308) correspondent à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : Cl8 H12 03 S
Calculée : C 70,11 H 3,92 0 15,57 S 10,40 Trouvée : 69,75 3,80 15,54 9,98 Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone a) A une solutiGn de 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,5 M) dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute, goutte à goutte à -40C
sous atmosphère inerte, 24,6 g de bromo-2 thiazole. Après l'addition, on porte le mélange réactionnel à -78C et on ajoute 9,6 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone en solution dans lOOO cm3 de THF. On abandonne alors le milieu réactionnel pendant 48 h à température ambiante. On acidifie à
l'aide de 50 cm3 d'acide acétique puis l'on verse la solution sur 1000 cm3 d'eau.
La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium puis concentrée à pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On iso]e ainsi 3,5 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone se présentant sous forme d'un solide jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les ~25385S~
., ~, cristaux ont un point de fusion de 223-225C.
Le spectre de ~ ainsi que le spectre de masse (m/e = 325) sont conformes à la structure du produit attendu.
Analyse élémentaire : C17 Hll N 04 S
Calculée : C 62,76 H 3,41 0 19,67 N 4,30 S 9,86 Trouvée : 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) A une suspension de 2 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus dans 75 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2 g d'étain métallique et 25 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h, le produit de départ passant entièrement en solution. On verse sur 200 cm3 d'eau puis filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 1 g de dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone que l'on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion du produit recristallisé est de 142C.
I5 Analyse élémentaire : C17 ~ 3 S
Calculée : C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15,51 S 10,35 Trouvée : 66,15 3,60 4,60 15,92 10,15 Préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote, on agite 200 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 3 h puis refroidi. Le trie~ster attendu cristallise et est essoré puis lavé à
l'aide d'hexane. On obtient 150 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion 278C.
Analyse élémentaire : C27 H22 7 Calculée : C 70,73 H 4,84 0 24,43 Trouvée : 70,47 5,01 24,24 Préparation de la (méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous atmosphere inerte.
La solution est versée dans 100 cm3 d'~au, extraite avec de ]'éther puis lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On seche alors sur sulfate de magnésium puis ccncentre sous pression reduite. On isole 200 mg du tri-ester attendu par addition d'hexane.
~38~
Les cristaux jaunes ohtenus présentent un point de fusion de 177-178C. Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e : 500) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation du ~thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-l0 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité 3 heures à 80C sous atmosphère inerte puis refroidit. Le tri-ester attendu cristallise et est alors essoré et lavé à l'aide d'hexane. On obtient ainsi 300 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion de 260C.
Analyse élémentaire : C24 H18 6 S
Calculée : C 66,35 H 4,17 O 22,10 S 7,38 Trouvée : 66,35 4,19 22,20 7,26 E~EMPLE 13 Préparation du (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenu selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80C pendant 6 h sous azote. Par refroidissement, le produit attendu précipite. On isole 120 mg de cristaux jaunes. Le filtrat est versé dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la phase éthérée est séchée et concentrée sous pression réduite. Par addition d'hexane au résidu, on obtient 130 mg supplémentaires du tri-ester attendu. Les cr~staux jaunes clairs présentent un point de fusion de 192C. Le spectre de RM~ et le spectre de masse (m/e : 476) correspondent à la structure du produit attendu.
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 (thiényl-2')-10 anthrone A une solution agitée à la température ordinaire, à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, de 2 g de (thién~l 2')-10 dihydroxy-1,8 anthrone dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute cinq équivalents de pyridine et aussitôt après cinq équivalents molaire de chlorure de pivaloyle. Le mélange reactionnel est alors porté sous reflux pendant huit heures, temps au bout duquel tout le produit de départ est transformé.
Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris à l'eau et extrait au chlorure de methylène.
lZ53859 _18.
La phase de chlorure de méthylène est lavee ~. l'eau, décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentree.
Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 1,5 g de cristaux jaunes fondant à 170.
Les spectres de RM~I et de masse (m/e : 476) correspondent à la strl1cture du produit attendu.
CG SITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
Gélules à 0,5 g de poudre Dans des gelules constituées de gélatine, de dloxyde de titane et d'un conservateur, on conditionne 0,5 g de la poudre suivante :
- Dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone ............ 0,3 g - Amidon de pomme de terre ................................ 0,1 g - Lactose qsp ............................................. 0,5 g On prépare des comprimés de 1 g à partir du ~élange des ingrédients suivants :
- Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone ................... 0,4 g - Polyvinyl pyrrolidone ................................. 0,013 g - Polyvinyl pyrrolidone réticulée ....................... 0,05 g - Talc .................................................. 0,08 g - Silice "Aérosil 200~' vendue par la Sté DEGUSSA ....... 0,001 g - Lactose qsp ..................................... ,...... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8 (m~thoxy-3' phényl)-10 anthrone.
EXEMPI.E 3 Composltion sous forme d'un sirop Au moment de l'emploi, on mélange sous agitation dans 60 ml d'eau minérale, 30 g d'une poudre ayant la composition suiv~nte :
- Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ........... 0,6 g - Benzoate sodique .,.................................... 0,15 g - Chlorure de sodium .................................... 0,23 g - Citrate de sodium anhydre .............................. 1,1 g - glycyrrhizinate d'ammonium ............................ 0,C6 g - Aro~e qs - Colorant qs - Saccharose qsp ......................................... 30 g * (marque de ccmm~rce) ~2538S~
1q Le sirop une fois obtenu doit être conserv~ au frais, sa stabllité
n'excédant pas 7 jours.
EXE~IPLE 4 Gel anhvdre hydrophobe - Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone ....... ~ 1 g - Silice "AEROSIL 200" vendue par la Sté DEGUSSA ....... 7 g - Myristate d'isopropyle qsp .... ,.... ,.................... 100 g Onguent hydrophobe occlusif - Dihydroxy-1,8(méthQxy-2' phényl)-10 anthrone .......... 1,6 g - Cérésine .............................................. 15 g - Huile de vaseline*..................................... 35 g - Vaseline*qsp .......................................... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phény;)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone.
F.XEMPLE ~
Onguent hydrophobe sous forme de pâte - Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone .................. 1,5 g - Myristate d'isopropyle ................................ 36,4 g - Huile de silicone (diméthyl polysiloxane vendue par la Société RHONE POULENC sou8 la dénomination de RHODORSIL 47 V 300*J .................................. 36,4 g - Cire d'abeille ........................................ 13,6 g - Huile de silicone vendue par la Sté GOLDSCHMIDT sous la dénomination de "ABIL 300 000 CS~7~ qsp .......... 100 g Shampoing unidose en deux parties à mélanger extemporanément 1) Partie traitante sous forme de suspension - Dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone ........ 0,5 g - Huile de vaseline qsp ............................... 100 g 2) Partie lavante - Dodécane diol polyglycérolé à 3,5 moles ............. 20 g - Composé de formule suivante : ...................... ,. 1,75 g HO-(~H-CH20 ~ CH2-CH2-0 ~ CH2-~CH)y H
R = C14 H29, x + y = 3 et n~' 70 - Eau qsp ............................................ 100 g *(marque de commerce) .~, 538S~
La partic traitan~e ~prcs ~volr ~té vigourcusement agitee, est mélangée da~s un flacon applicateur avec la partie lavante ~lans un rapport lO/90. Le melange une fois obtenu, celui-ci doit être utilisé immédiatement.
Composition anti-acnéique sous forme d'une creme - Lanolate de magnésium ................................ 3,4 g - Alcool de lanoline ................................... 2,8 g - Perhydrosqualene ...................................... 20 g - Myristate d'isopropyle ................................. S g - Huile de sésame vierge ................................ lO g - Huile de vaseline .................................... 8,8 g - Acide salicylique ...................................... 1 g - (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene ........ 1 g - Parahydroxybenzoate de méthyle ....................... 0,3 g - Eau qsp ................................................ 100 g Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - ~Méthoxy-3' phényl)-10 triactoxy-1,8,9 anthracene 0,5 g - Acide salicylique .................................... 0,1 g - Salicylate de benzyle ................................ 100 g -Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - Dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone ............ 0,8 g - Chlorure stanneux .................................... 0,3 g - ~Iyristate d'isopropyle qsp .......................... 100 g Lotions anti-séborrhéique A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol a 95 et de 30 cm3 de polyéthylène glycol (PEG) 400 contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,2 g de dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10 anthrone.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure.
De préférence, ce traitement doit être effectué ~eux fois par jour. 3.4 g of expected product. After recrystallization from a mixture toluene-hexane, yellow crystals of (methoxy-4 'phenyl) -10 are obtained trihydroxy-1,8,10 anthrone with melting point 172-173C.
I, e spectrum of R ~ is consistent with the structure of the product expected.
1 ~ i38 ~; ~
~ na] elementary yse: C21 ~ 116 05 Calculated: C 72.40 H 4.63 O 22.97 Found 72.47 4.61 22.87 b) To a suspension of 200 mg of (methoxy ~ 4 'phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, as obtained under (a) above, in 10 cm3 of glacial acetic acid, 200 mg of stannous chloride are added and a few drops of concentrated hydrochloric acid. We continue the agitation under an inert atmosphere for 2 hours. The expected product is obtained by precipitation of the reaction medium in 100 cm3 of water. We thus obtain 150 mg of a greenish yellow powder which decomposes from 215C.
The spectrum of RM ~ I and the mass spectrum (m / e = 332) are consistent with the structure of the expected product.
Elementary analysis: C21 H16 04 calculated: C 75.89 H 4.85 O 19.25 found: 75.78 4.80 19.26 Preparation of dihydroxy-1,8 (trifluoromethyl-3 'phenyl) -ln anthrone a) To a solution of 25 g of trifluoromethyl-3 bromobenzèr.e in 100 ml of anhydrous THF, 100 cm3 of n-butyl lithium (1.6 M) are added at -78C under argon.
After the end of the addition, the medium is allowed to return reaction at room temperature.
The solution obtained is then added dropwise under inert atmosphere, to a suspension of 7.2 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 200 cm3 of anhydrous THF at -78C.
The reaction mixture is kept at this temperature for 1 hour then bring back to room temperature. The reaction solution is then acidified by adding 50 cm3 of glacial acetic acid. The reaction medium is washed with 200 cm3 of water, dried, concentrated, then purifies on a column of silica gel. 1.2 g of expected product are isolated which is recrystallized from a toluene-hexane mixture. We get yellow crystals of (trifluoromethyl ~ 3 'phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 222-223C melting point anthrone.
Ie H NMR spectrum 250 MH ~ is consistent with the structure of expected product.
Elementary analysis: Czl H13 F3 O4 Calculated: C 65.30 H 3.39 Found: 64.95 3.35 12538Sg b) A soluti ~ ll of 150 mg of (trifluoromethyl-3 phenyl) -10 trihydro ~ y-1,8,10 anthrone, as obtained under (a) above, in 25 cm3 of glacial acetic acid placed under nitrogen, 200 mg of chloride are added stannous and a few drops of concentrated hydrochloric acid. The mixture stirred for 3 hours at room temperature and then precipitates the expected product by adding 100 cm3 of water. The product is filtered and then dried. We obtain 50 mg of a powder ~ alder whose point of fusion is 210-211 ~ C.
Mass spectrum: m / e: 370 Preparation of dihydroxy-1,8 (methoxy-3'phenyl) -10 anthrone a) Organomagnesium method.
To 2.7 g of magnesium in 40 cm3 of anhydrous THF, so ~ s is added nitrogen 20.8 g of m-bromoanisole under reflux of THF. The reflux is maintained 1 hour after the end of the addition. The reaction mixture is then added drop by drop to a suspension of 5 g of 1,8-dihydroxy anthraquinone in 60 cm3 of anhydrous THF under nitrogen and at 0C. The reaction mixture is left overnight at room temperature and then heated for 8 hours at 50C.
The reaction mixture is acidified by adding 9 cm3 glacial acetic acid then 150 cm3 of water are added. We extract the produced with ethyl ether (100 cm3) and the organic phase is dried then concentrated in vacuo. The reaction mixture is then purified by chromatography on silica gel and 1.2 g of (3-methoxy) are obtained phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone.
The NMR spectrum as well as the mass spectrum (m / e = 348) conform to the structure of the expected product.
a ') Organolithian method ~
To a solution of 28 g of m-bromoanisole in 50 cm3 of THF
anhydrous, 100 cm3 of n-butyl lithium are added at -78C and under argon (1.6 M). The reaction solution is then allowed to return to temperature room for 1 hour. The solution obtained is then transferred to a bromine ampoule and added to a suspension of 7.2 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 300 cm3 of anhydrous THF at -78C and under argon. After the end of the addition, let the mixture come back reaction at room temperature for 24 hours. We then acidify using 50 cm3 of glacial acetic acid then we] ave with 500 cm3 of water. The organic phase is separated and then dried over sulphate.
magnesium and concentrated under reduced pressure. The expected product ~ 2538S ~ 3 Installed by adding toluene. 4.2 g of (mcthoxy-3 ') are thus isolated.
phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone of melting point 202 ~ C.
NMR spectrum conforms to product structure expected.
Elementary analysis: C21 H16 O5 Calculated: C 72.40 H 4J63 0 22.97 Found: 72.73 4.61 22.62 b) To a solution of 3 g of (3-methoxy-phenyl ~ -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone as obtained according to one of the above methods under (a) or (a '~ in about 100 cm3 of glacial acetic acid, placed under inert atmosphere, 3 g of stannous chloride and then 3 cm3 of acid are added concentrated hydrochloric. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature then the expected product is precipitated by addition of 500 cm3 of water. After drying, 2.7 g of a powder are obtained yellow with a melting point of 187C.
The spectrum of ~ N conforms to the structure of the product expected.
Elementary analysis: C21 H16 04 Calculated: C 75.89 H 4.85 O 19.25 Found: 75.71 4.92 19.24 Preparation of 1,8-dihydroxy (3-hydroxyphenyl) -10 anthrone 500 mg of dihydroxy-1,8 (3-methoxy-phenyl) -10 are added anthrone, as obtained in Example 5, to a solution of 35 cm3 acetic acid and 17 cm3 of hydrobromic acid under an inert atmosphere.
It is heated to 100-110C and the evolution of the reaction is monitored by chroma-thin layer tography. After complete disappearance of the starting material the solution is poured onto about 200 cm3 of water and the precipitate is filtered. After drying, the product is dissolved in 150 cm3 of dichloro-methane then stirred in the presence of 3 g of silica. The solution is filtered then concentrated under reduced pressure. The expected product crystallizes out addition of hexane. 310 mg of yellow point crystals are thus obtained.
merger 204C.
NMR spectrum conforms to product structure expected.
Elementary analysis: C20 H14 04 Calculated: C 75.46 H 4.43 0 20.11 Found: 75.57 4.37 19.96 ~ 2538 ~; 5 Preparation of 1,8-hydroxy (2-methoxyphenyl! -10 anthrone a) 2.55 g of magnesium in 15 cm3 of anhydrous THF are added under a ~ ote 16.2 g of o-bromoanisQle at reflux of THF. The reflux is maintained for 1/2 hour after the end of the addition. The solution obtained is then added dropwise to a suspension of 5 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 50 cm3 of anhydrous THF under nitrogen and at 0C. The reaction mixture is left overnight at room temperature then acidified with 9 cm3 of glacial acetic acid to which 150 cm3 of water are added.
The organic phase is decanted, washed twice with water (100 cm3) then dried over magnesium sulfate. The sclution is then concentrated in vacuo then taken up with toluene. The solution is filtered and by addition of hexane, 5 g of a yellow precipitate is obtained which is recrystallized from a toluene-hexane mixture. Clear yellow crystals (methoxy-2 'phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone obter.us have a point of merger of 220-221C.
Elementary analysis: C21 H16 05 Calculated: C 72.40 H 4.63 0 22.97 found: 72.59 4.65 23.21 b) To a solution of 2.8 g of (methoxy-2'phenyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, as obtained under (a) above, in 90 cm3 of acid glacial acetic acid placed under an inert atmosphere, 4.9 g of stannous chloride then 14.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The the reaction mixture is then stirred at room temperature for 3 h.
The expected product is precipitated by pouring the reaction medium into 200 cm3 of water. 1 g of pure product is thus obtained after chromatography on silica gel. The yellow crystals obtained have a melting point of 191C.
The spectrum of ~ as well as the mass spectrum (m / e = 332) conform to the structure of the expected product.
Elementary analysis: C21 H16 04 Calculated: C 75.89 H 4.85 0 19.25 Found: 75.96 4.92 19.30 Preparation of 1,8-dihydroxy (2-thienyl) -10 anthrone a) To a solution of 12.7 cm3 of thiophene in 100 cm3 of ether anhydrous ethyl, 100 cm3 of n-butyl-lithiu ~ (1.6 M) are added at 0C
under argon. After addition, the solution is kept at 0C for 1 h then allowed to return to room temperature.
125385 ~
I ~
The solution obtained is then added dropwise to a suspension of q, 2 g of dihydroxy-1,8 anthraquinone in 1000 cm3 of THF
anhydrous .l -78C under argon. The reaction mixture is left to return to room temperature then acidified with 50 cm3 of acetic acid glacial.
The solution is concentrated under reduced pressure and then taken up in ethyl ether. The brown precipitate formed is then filtered and then taken up.
in 100 cm3 of hot methanol. We thus obtain yellow crystals of (2-thienyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone with melting point 191-192C.
Elementary analysis: Cl8 H12 04 S
Calculated: C 66.65 H 3.73 S 9.89 found: 66.20 3.66 9 D10 b) To a solution of 5 g of (2-thienyl) -10-trihydroxy-1,8,10 anthrone, as obtained under (a) above, in 100 cm3 of acid acetic, 14.6 g of stannous chloride and 20 are added under a light atmosphere cm3 of concentrated hydrochloric acid. Stir at room temperature for 2 h then the solution is poured into 200 cm3 of water. We then filter and dry the product obtained. 4.55 g of dihydroxy-1,8 (2-thienyl) -10 are thus isolated.
anthrone which after recrystallization from toluene has a point of merger of 181-182C.
The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e = 308) correspond to the structure of the expected product.
Elementary analysis: Cl8 H12 03 S
Calculated: C 70.11 H 3.92 0 15.57 S 10.40 Found: 69.75 3.80 15.54 9.98 Preparation of 1,8-dihydroxy (2-thiazolyl) -10 anthrone a) At a solution of 100 cm3 of n-butyl lithium (1.5 M) in 100 cm3 of anhydrous ethyl ether, added dropwise at -40C
under an inert atmosphere, 24.6 g of 2-bromo thiazole. After the addition, we brings the reaction mixture to -78C and 9.6 g of dihydroxy-1,8 are added anthraquinone in solution in lOOO cm3 of THF. We then abandon the reaction medium for 48 h at room temperature. We acidify to using 50 cm3 of acetic acid and then pour the solution on 1000 cm3 of water.
The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated at reduced pressure. The expected product is purified by chromatography on silica gel. We thus isolate 3.5 g of (2-thiazolyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone in the form of a yellow solid which is recrystallized from a toluene-hexane mixture. The ~ 25385S ~
., ~, crystals have a melting point of 223-225C.
The spectrum of ~ as well as the mass spectrum (m / e = 325) conform to the structure of the expected product.
Elementary analysis: C17 Hll N 04 S
Calculated: C 62.76 H 3.41 0 19.67 N 4.30 S 9.86 Found: 62.85 3.41 19.63 4.39 9.66 b) To a suspension of 2 g of (2-thiazolyl) -10 trihydroxy-1,8,10 anthrone as obtained under (a) above in 75 cm3 of acetic acid, 2 g of metallic tin and 25 cm3 of acid are added hydrochloric. The mixture is heated in a water bath for 1 h, the starting material passing entirely into solution. We pour on 200 cm3 of water then filters the product obtained. 1 g of dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2) -10 anthrone which is recrystallized in the methanol. The melting point of the recrystallized product is 142C.
I5 Elementary analysis: C17 ~ 3 S
Calculated: C 66.00 H 3.58 N 4.52 0 15.51 S 10.35 Found: 66.15 3.60 4.60 15.92 10.15 Preparation of (methoxy-3 'phenyl) -10 triacetoxy-1,8,9 anthracene In a tricolor fitted with a magnetic stirrer, an inlet nitrogen, stirred 200 mg of (3-methoxy-phenyl) -10 dihydroxy-1,8 anthrone obtained according to Example 5 in 5 cm3 of acetic anhydride and a few pyridine drops. The mixture is stirred at 80C for 3 h then cooled. The expected ~ ster sort crystallizes and is drained and then washed at using hexane. 150 mg of clear yellow point crystals are obtained merger 278C.
Elementary analysis: C27 H22 7 Calculated: C 70.73 H 4.84 0 24.43 Found: 70.47 5.01 24.24 Preparation of (methoxy-3 'phenyl) -10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene 250 mg are stirred in a three-necked flask fitted with a magnetic stirrer of (methoxy-3 'phenyl) -10 dihydroxy-1,8 anthrone obtained according to the example 5 in 5 cm3 of propionic anhydride and a few drops of pyridine. The mixture is stirred at 80C for 6 h under inert atmosphere.
The solution is poured into 100 cm3 of ~ au, extracted with ] 'ether then washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate. We then dries over magnesium sulphate then concentrates under pressure scaled down. 200 mg of the expected tri-ester are isolated by addition of hexane.
~ 38 ~
The yellow crystals obtained have a melting point of 177-178C. The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e: 500) correspond the structure of the expected product.
Preparation of ~ thienyl-2) -10 triacetoxy-1,8,9 anthracene 250 mg are stirred in a three-necked flask fitted with a magnetic stirrer of (2-thienyl) -10 dihydroxy-1,8 anthrone obtained according to Example 8 in 5 cm3 of acetic anhydride and a few drops of pyridine. The mixture is stirred for 3 hours at 80C under an inert atmosphere then cools. The tri-ester expected crystallizes and is then wrung and washed with hexane. We thus obtains 300 mg of clear yellow crystals with a melting point of 260C.
Elementary analysis: C24 H18 6 S
Calculated: C 66.35 H 4.17 O 22.10 S 7.38 Found: 66.35 4.19 22.20 7.26 E ~ EMPLE 13 Preparation of (2-thienyl) -10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene 250 mg are stirred in a three-necked flask fitted with a magnetic stirrer of (2-thienyl) -10-1,8-dihydroxy anthrone obtained according to Example 8 in 5 cm3 of propionic anhydride and a few drops of pyridine. The mixture is stirred at 80C for 6 h under nitrogen. By cooling, the product expected precipitates. 120 mg of yellow crystals are isolated. The filtrate is poured into 100 cm3 of water, extracted with ether, washed with a solution aqueous sodium bicarbonate then the ethereal phase is dried and concentrated under reduced pressure. By adding hexane to the residue, obtains an additional 130 mg of the expected tri-ester. The yellow crestals clear have a melting point of 192C. The spectrum of RM ~ and the mass spectrum (m / e: 476) corresponds to the structure of the product expected.
Preparation of dipivaloyloxy-1,8 (thienyl-2 ') - 10 anthrone To a solution stirred at room temperature, away from light and air humidity, 2 g of (thien ~ l 2 ') - 10 dihydroxy-1,8 anthrone in 150 cm3 of anhydrous toluene, five equivalents of pyridine and immediately after five molar equivalents of pivaloyl chloride. The reaction mixture is then brought to reflux for eight hours, after which all the starting material is transformed.
The reaction medium is then concentrated under pressure reduced, taken up in water and extracted with methylene chloride.
lZ53859 _18.
The methylene chloride phase is washed ~. water, decanted, dried over magnesium sulfate and concentrated.
The solid obtained is recrystallized from a hexane-ethyl acetate. 1.5 g of yellow crystals are obtained, melting at 170.
The RM ~ I and mass spectra (m / e: 476) correspond to the structure of the expected product.
CG PHARMACEUTICAL AND COSMETIC SITIONS
0.5 g powder capsules In capsules made up of gelatin, titanium oxide and a preservative, 0.5 g of the following powder is conditioned:
- Dihydroxy-1,8 (2-methoxy-phenyl) -10 anthrone ............ 0.3 g - Potato starch ................................ 0.1 g - Lactose qs ............................................. 0, 5 g Tablets of 1 g are prepared from the ~ mixture of following ingredients:
- Dihydroxy-1,8 (2-thienyl) -10 anthrone ................... 0.4 g - Polyvinyl pyrrolidone ................................. 0.013 g - Crosslinked polyvinyl pyrrolidone ....................... 0.05 g - Talc ................................................ .. 0.08 g - Silica "Aerosil 200 ~ 'sold by DEGUSSA ....... 0.001 g - Lactose qs ....................................., ...... 100 g In this example, 1,8-dihydroxy (2-thienyl) -10 anthrone can be replaced by an equivalent amount of 1,8-dihydroxy (m ~ thoxy-3 'phenyl) -10 anthrone.
EXEMPI.E 3 Composition in the form of a syrup At the time of use, the mixture is stirred in 60 ml mineral water, 30 g of a powder having the following composition:
- Dihydroxy-1,8 (3-hydroxy-phenyl) -10 anthrone ........... 0.6 g - Sodium benzoate., .................................... 0.15 g - Sodium chloride .................................... 0.23 g - Anhydrous sodium citrate .............................. 1.1 g - ammonium glycyrrhizinate ............................ 0, C6 g - Aro ~ e qs - Dye qs - Sucrose qs ......................................... 30 g * (ccmm ~ rce mark) ~ 2538S ~
1q Once obtained, the syrup must be kept cool, its stability not exceeding 7 days.
EXE ~ IPLE 4 Hydrophobic anhydrous gel - Dihydroxy-1,8 (3-hydroxy-phenyl) -10 anthrone ....... ~ 1 g - "AEROSIL 200" silica sold by DEGUSSA ....... 7 g - Isopropyl myristate qs ...., ...., .................... 100 g Hydrophobic occlusive ointment - Dihydroxy-1,8 (methQxy-2 'phenyl) -10 anthrone .......... 1.6 g - Ceresin .............................................. 15 g - Vaseline oil * ..................................... 35 g - Vaseline * qs .......................................... 100 g In this example, dihydroxy-1,8 (2-methoxy-pheny;) - 10 anthrone can be replaced with an equivalent amount of dihydroxy-1,8 (3-methoxy-phenyl) -10 anthrone.
F. SAMPLE ~
Hydrophobic ointment in paste form - Dihydroxy-1,8 (2-thienyl) -10 anthrone .................. 1.5 g - Isopropyl myristate ................................ 36.4 g - Silicone oil (dimethyl polysiloxane sold by RHONE POULENC sou8 the name of RHODORSIL 47 V 300 * J .................................. 36.4 g - Beeswax ........................................ 13.6 g - Silicone oil sold by GOLDSCHMIDT under the name of "ABIL 300,000 CS ~ 7 ~ qs .......... 100 g Two-part single-dose shampoo to be mixed immediately 1) Processing part in the form of a suspension - Dihydroxy-1,8 (3-methoxy-phenyl) -10 anthrone ........ 0.5 g - Vaseline oil qs ............................... 100 g 2) Washing part - Dodecane diol polyglycerolated at 3.5 moles ............. 20 g - Composed of the following formula: ......................,. 1.75 g HO- (~ H-CH20 ~ CH2-CH2-0 ~ CH2- ~ CH) y H
R = C14 H29, x + y = 3 and n ~ '70 - Water qs ............................................ 100 g *(trademark) . ~, 538S ~
The partic tra ~ ~ e ~ prcs ~ volr ~ té vigourcusement agitatede mixed in ~ s an applicator bottle with the washing part ~ in a report lO / 90. Once the mixture is obtained, it must be used immediately.
Anti-acne composition in the form of a cream - Magnesium lanolate ................................ 3.4 g - Lanolin alcohol ................................... 2.8 g - Perhydrosqualene ...................................... 20 g - Isopropyl myristate ................................. S g - Virgin sesame oil ................................ lO g - Vaseline oil .................................... 8.8 g - Salicylic acid ...................................... 1 g - (2-thienyl) -10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene ........ 1 g - Methyl parahydroxybenzoate ....................... 0.3 g - Water qs ............................................... 100 g Anti-hair loss and anti-dandruff composition - ~ Methoxy-3 'phenyl) -10 triactoxy-1,8,9 anthracene 0,5 g - Salicylic acid .................................... 0.1 g - Benzyl salicylate ................................ 100 g -Anti-hair loss and anti-dandruff composition - Dipivaloyloxy-1,8 (thienyl-2 ') - 10 anthrone ............ 0.8 g - Stannous chloride .................................... 0.3 g - ~ Isopropyl lyristate qs .......................... 100 g Anti-seborrheic lotions To a solution consisting of 10 cm3 of 95 ethanol and 30 cm3 of polyethylene glycol (PEG) 400 containing 20 mg of butylhydroxytoluene, 0.2 g of dipivaloyloxy-1,8 (2-thienyl ') is added - 10 anthrone.
After solubilization with stirring, the lotion is applied to the whole of the hair.
Preferably, this treatment should be carried out ~ them times day.
Claims (42)
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical , , -?-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué(s) ou substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone, un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar à la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les composés intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite ces composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants. 1. Process for the preparation of aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones, corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to one of the formula (II), (III), (IV) or (V) below:
(II) in which:
R1, R2, R3, R4 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, the radical -CF3, a hydroxyl radical, a lower alkyl radical, a lower cycloalkyl radical, a hydroxyalkyl radical lower, a lower alkoxy radical, a nitrile radical, a radical , , -? - CO R ', - (CH2) n-CO2R' or - r 'and r ", identical or different, representing a hydrogen atom or a lower alkyl radical, n being 0 or an integer from 1 to 3 inclusive, and R 'and R "
representing a hydrogen atom, an alkyl radical lower, linear or branched, or an aryl radical unsubstituted or substituted, at least one of the radicals R1 to R5 being different from a hydrogen atom, (III) (IV) R6 representing one of the meanings given for radicals R1 to R5, and V) and the mono-, di- and tri-esters of the compounds of formula (I), characterized in that one reacts on dihydroxy-1,8 anthraquinone, an aromatic carbanion of formula Ar-, where Ar with the above-mentioned meaning, in that one acidifies the compounds obtained to obtain the compounds intermediates of formula (VI):
(VI) in which Ar has the above-mentioned meaning, and in that these compounds of formula (VI) are then reduced to obtain the sought-after compounds which are isolated and which transforms, if desired, into their mono, di or tri-esters correspondents.
en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthra-quinone, au moins 4 équivalents molaires d'un lithien aroma-tique (Ar Li), le radical Ar ayant la signification déjà
indiquée dans la revendication 1, en milieu solvant anhydre, en ce que l'on isole, après acidification, les aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrones formées, et en ce que l'on réduit l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métal-lique et d'acide chlorhydrique concentré, et isole les composés cherchés par précipitation dans l'eau. 3. Method according to claim 1, characterized in that we react on dihydroxy-1,8 anthra-quinone, at least 4 molar equivalents of an aromatic lithian tick (Ar Li), the radical Ar having the meaning already indicated in claim 1, in an anhydrous solvent medium, in that we isolate, after acidification, the aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrones formed, and in that one reduces aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone in acidic medium acetic in the presence of stannous chloride or tin metal-and concentrated hydrochloric acid, and isolates compounds sought by precipitation in water.
température ambiante pendant un temps compris entre 0,5 et 5 h. 5. Method according to claim 2 or 3, charac-terrified by the fact that the reduction step is carried out at room temperature for a time between 0.5 and 5 a.m.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule: - ? - CO-R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représen-tant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie le milieu réaction-nel pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants. 6. Method according to claim 3, for the pre-aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones paration corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which:
R1 (or R5) represents a lower alkoxy radical or a radical of formula: -? - CO-R ' R 'representing an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 5 carbon atoms and R "representing an atom of hydrogen, R3 representing a hydrogen atom or a lower alkoxy radical, and R2, R4 and R5 (or R1) represent both a hydrogen atom, characterized in that we make react on dihydroxy -1,8 anthraquinone a carbanion aromatic of formula Ar-, where Ar has the meaning ci-above mentioned, in that the reaction medium is acidified-nel to obtain the intermediate products of formula (VI):
(VI) in which Ar has the above-mentioned meaning, and in that the compounds of formula (VI) are then reduced to obtain the sought compounds that are isolated and that we transform, if desired, their mono, di or tri-esters correspondents.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène; caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy -1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signi-fication ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée,et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants. 7. Method according to claim 3, for the pre-aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones paration corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which:
R2 (or R4) represents a radical -CF3, an alkoxy radical lower or a hydroxyl radical and R1, R3, R4 (or R2) and R5 represent a hydrogen atom; characterized in that we react on dihydroxy -1,8 anthraquinone a aromatic carbanion of formula Ar-, where Ar has the meaning above mentioned fication, in that the compounds obtained to obtain the intermediate products of formula (VI):
(VI) in which Ar has the above-mentioned meaning, and in that the compounds of formula (VI) are then reduced to obtain the sought compounds that are isolated and that we transform, if desired, their mono, di or tri-esters correspondents.
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène; caracté-risé par le fait que l'on fait réagir sur la dihydroxy - 1,8 anthraquinone un carbanion aromatique de formule Ar-, où Ar a la signification ci-dessus mentionnée, en ce que l'on acidifie les composés obtenus pour obtenir les produits intermédiaires de formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar a la signification ci-dessus mentionnée, et en ce que l'on réduit ensuite les composés de formule (VI) pour obtenir les composés cherchés que l'on isole et que l'on transforme, si désiré, en leurs mono, di ou tri-esters correspondants. 8. Method according to claim 3, for the pre-aryl -10 dihydroxy- 1,8 anthrones paration corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which R3 represents a lower alkoxy radical and R1, R2, R4, R5 represent a hydrogen atom; character-laughed at by the fact that we react on dihydroxy - 1,8 anthraquinone an aromatic carbanion of formula Ar-, where Ar has the above-mentioned meaning, in that one acidifies the compounds obtained to obtain the products intermediates of formula (VI):
(VI) in which Ar has the above-mentioned meaning, and in that the compounds of formula (VI) are then reduced to obtain the sought-after compounds which are isolated and which transforms, if desired, into their mono, di or tri-esters correspondents.
cherché que l'on isole. 10. The method of claim 3, for the preparation of dihydroxy-1,8 (dimethoxy-2 ', 4' phenyl) -10 anthrone, characterized in that a lithian is reacted aromatic obtained from the reaction of 1,3-dimethoxy benzene with an alkyllithium where the alkyl portion represents a lower alkyl radical, on 1,8-dihydroxy anthraqui-none, and in that the reaction medium is acidified for obtain the (2, 4 'dimethoxy, 4' phenyl) -10 trihydroxy-1,8, 10 anthrone which is then reduced to obtain the compound sought that we isolate.
la portion alkyle représente un radical alkyle inférieur, sur de la dihydroxy-1,8 anthraquinone, et en ce que l'on acidifie le milieu réactionnel pour obtenir la (thiényl-2) trihydroxy-1,8,10 anthrone que l'on réduit pour obtenir le composé cherché que l'on isole. 16. The method of claim 3, for the preparation of 1,8-dihydroxy (2-thienyl) -10 anthrone, characterized in that an aromatic lithian is reacted obtained from the reaction of thiophene with an alkyllithium where the alkyl portion represents a lower alkyl radical, on dihydroxy-1,8 anthraquinone, and in that one acidifies the reaction medium to obtain (2-thienyl) trihydroxy-1,8,10 anthrone which is reduced to obtain the sought compound that is isolated.
en ce que pour la préparation de mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I), répondant à la formule générale suivante (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 1, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R10, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0. 18. Method according to claim 1, characterized in that for the preparation of mono-, di- and tri-esters compounds of formula (I), corresponding to the general formula following (VII):
(VII) in which:
Ar has the same meaning as in claim 1, p is 0 or 1, when p = 0, R8 represents a hydrogen atom or a radical -CO R10, R9 represents a radical -CO R10 and p ' is 1, when p = 1, R7 represents:
(i) either a hydrogen atom, R8 representing an atom of hydrogen or the radical -CO R10, R9 representing the radical -CO R10 and p 'being 0, (ii) either the radical -CO R10, R8 and R9 representing the radical -CO R10 and p 'being 0.
(I) dans laquelle Ar a la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les composés cherchés que l'on isole.
l9. Procédé selon la revendication 18, caracté-risé en ce que, pour la préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène, l'on fait réagir de l'anhy-dride acétique sur la (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy 1,8 anthrone et obtient le triester cherché que l'on isole. R10 representing an alkyl radical, linear or branched fié, having from 1 to 10 carbon atoms, a cycloal- radical kyle, a pyridyl-2 radical, a thienyl-2 radical or a phenyl radical unsubstituted or substituted by an alkyl lower, lower alkoxy, halogen, nitro radical, a -CF3 radical or with a hydroxyl radical, and mixtures of said esters, characterized in that one reacts acid anhydrides or chlorides of a-suitable cides on aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone of general formula (I):
(I) in which Ar has the same meaning as in the claim 1, to obtain the desired compounds which isolated.
l9. Process according to claim 18, character-laughed in that, for the preparation of (3-methoxyphenyl) -10 triacetoxy-1,8,9 anthracene, reacting anhy-acetic dride on (3-methoxy-phenyl) -10 dihydroxy 1,8 anthrone and obtains the sought triester which is isolated.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formule (II), (III), (IV) ou (V) suivantes:
(II) dans laquelle:
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un radical nitrile, un radical -?-CO R', r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R"
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ou un radical aryle non-substitué ou substitué, au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, (III) (IV) R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5, et (V) et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I). 24. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to one of the formula (II), (III), (IV) or (V) below:
(II) in which:
R1, R2, R3, R4 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, the radical -CF3, a hydroxyl radical, a lower alkyl radical, a lower cycloalkyl radical, a hydroxyalkyl radical lower, a lower alkoxy radical, a nitrile radical, a radical -? - CO R ', r 'and r ", identical or different, representing a hydrogen atom or a lower alkyl radical, n being 0 or an integer from 1 to 3 inclusive, and R 'and R "
representing a hydrogen atom, an alkyl radical lower, linear or branched, or an aryl radical unsubstituted or substituted, at least one of the radicals R1 to R5 being different from a hydrogen atom, (III) (IV) R6 representing one of the meanings given for radicals R1 to R5, and V) and the mono-, di- and tri-esters of the compounds of formula (I).
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle:
R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule:
- ? - CO - R' R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentant un atome d'hydrogène. 25. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which:
R1 (or R5) represents a lower alkoxy radical or a radical of formula:
-? - CO - R ' R 'representing an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 5 carbon atoms and R "representing an atom of hydrogen, R3 representing a hydrogen atom or a lower alkoxy radical, and R2, R4 and R5 (or R1) representing a hydrogen atom.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle :
R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5 représentent un atome d'hydrogène. 26. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which :
R2 (or R4) represents a radical -CF3, an alkoxy radical lower or a hydroxyl radical and R1, R3, R4 (or R2) and R5 represent a hydrogen atom.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
Ar représente un reste aromatique correspondant à la formule (II):
(II) dans laquelle R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5 représentent un atome d'hydrogène. 27. Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
Ar represents an aromatic residue corresponding to the formula (II):
(II) in which R3 represents a lower alkoxy radical and R1, R2, R4, R5 represent a hydrogen atom.
la formule générale (VII):
(VII) dans laquelle:
Ar a la même signification que dans la revendication 24, p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO R10, R9 représente un radical -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente:
(i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical _CO R10 et p' étant 0, (ii) soit le radical -CO R1o0, R8 et R9 représentant le radical -CO R10 et p' étant 0, R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloal-kyle, un radical pyridyl-2, un rad.ical thiényl-2 ou un radical phényle non-substitué ou substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical -CF3 ou par un radical hydroxyle, et des mélanges desdits esters. 37. Mono, di- and tri-esters of the compounds of formula (I) defined in claim 24 and corresponding to the general formula (VII):
(VII) in which:
Ar has the same meaning as in the claim 24, p is 0 or 1, when p = 0, R8 represents a hydrogen atom or a radical -CO R10, R9 represents a radical -CO R10 and p ' is 1, when p = 1, R7 represents:
(i) either a hydrogen atom, R8 representing an atom of hydrogen or the radical -CO R10, R9 representing the radical _CO R10 and p 'being 0, (ii) either the radical -CO R1o0, R8 and R9 representing the radical -CO R10 and p 'being 0, R10 representing an alkyl radical, linear or branched fié, having from 1 to 10 carbon atoms, a cycloal- radical kyle, a pyridyl-2 radical, a radical thienyl-2 or a phenyl radical unsubstituted or substituted by an alkyl lower, lower alkoxy, halogen, nitro radical, a -CF3 radical or with a hydroxyl radical, and mixtures of said esters.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409203A FR2565966B1 (en) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | ARYL-10 DIHYDROXY-1,8 ANTHRONES AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
| FR8409203 | 1984-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1253859A true CA1253859A (en) | 1989-05-09 |
Family
ID=9304944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000483819A Expired CA1253859A (en) | 1984-06-13 | 1985-06-12 | 10-aryl-1,8-dihydroxy-anthrones and esters thereof; process for preparing the same |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6140238A (en) |
| BE (1) | BE902642A (en) |
| CA (1) | CA1253859A (en) |
| CH (1) | CH664557A5 (en) |
| DE (1) | DE3521074A1 (en) |
| DK (1) | DK265185A (en) |
| FR (1) | FR2565966B1 (en) |
| GB (1) | GB2160864B (en) |
| IT (1) | IT1190365B (en) |
| NL (1) | NL8501699A (en) |
| SE (1) | SE459807B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843097A (en) * | 1984-06-13 | 1989-06-27 | Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. | 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics |
| DE4231636A1 (en) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Beiersdorf Ag | New anthrone and anthracene derivatives substituted in the 10-position, processes for their preparation, pharmaceutical or cosmetic compositions containing these compounds and their use |
| US5426197A (en) * | 1993-07-19 | 1995-06-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL31289A (en) * | 1968-01-08 | 1974-01-14 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparation containing a dermatologically active difluorinated corticoid and dithranol |
| DE2154608A1 (en) * | 1970-11-12 | 1972-06-29 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | New diacetate, pharmaceutical preparations and manufacturing processes |
| DE3002089A1 (en) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | NEW, SUBSTITUTED 1,8-DIHYDROXY-9- (10H) -ANTHRACENONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| FR2492372A1 (en) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | 1,8-DIHYDROXY-9-ANTHRONES SUBSTITUTED IN POSITION 10 AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
| FR2495934A1 (en) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Cird | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS BASED ON SUBSTITUTED-1,8-DIHYDROXY-1,8-ANTHRONE-9 |
-
1984
- 1984-06-13 FR FR8409203A patent/FR2565966B1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-06-12 SE SE8502910A patent/SE459807B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 BE BE0/215174A patent/BE902642A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 CH CH2510/85A patent/CH664557A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 NL NL8501699A patent/NL8501699A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-06-12 CA CA000483819A patent/CA1253859A/en not_active Expired
- 1985-06-12 DE DE19853521074 patent/DE3521074A1/en not_active Withdrawn
- 1985-06-12 IT IT21130/85A patent/IT1190365B/en active
- 1985-06-12 JP JP12639185A patent/JPS6140238A/en active Pending
- 1985-06-12 DK DK265185A patent/DK265185A/en unknown
- 1985-06-13 GB GB08514973A patent/GB2160864B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3521074A1 (en) | 1985-12-19 |
| FR2565966B1 (en) | 1986-08-29 |
| DK265185A (en) | 1985-12-14 |
| BE902642A (en) | 1985-12-12 |
| GB2160864A (en) | 1986-01-02 |
| IT1190365B (en) | 1988-02-16 |
| SE8502910L (en) | 1985-12-14 |
| IT8521130A0 (en) | 1985-06-12 |
| DK265185D0 (en) | 1985-06-12 |
| GB2160864B (en) | 1987-12-31 |
| FR2565966A1 (en) | 1985-12-20 |
| NL8501699A (en) | 1986-01-02 |
| CH664557A5 (en) | 1988-03-15 |
| SE8502910D0 (en) | 1985-06-12 |
| GB8514973D0 (en) | 1985-07-17 |
| JPS6140238A (en) | 1986-02-26 |
| SE459807B (en) | 1989-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1266646A (en) | Benzonaphtalenic derivatives, process for their preparation and uses as pharmaceutic and cosmetic agents | |
| CA1256378A (en) | Pharmaceutical composition containing at least one naphtalenic derivative as active principle | |
| CA1315201C (en) | Pharmaceutical compounds based on benzamido aromatic compounds | |
| EP0210929B1 (en) | Aromatic polycyclic derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical and cosmetic use | |
| CA2093789C (en) | Bi-aromatic compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic preparations | |
| BE1000195A5 (en) | Benzopyran COMPOUNDS AND BENZOTHIOPYRANNYL benzoic, METHOD OF PREPARATION AND USE IN COSMETICS AND HUMAN AND VETERINARY MEDICINE. | |
| CA1247132A (en) | 2,6-disubstituted naphthalene derivatives and process for preparing the same | |
| CA1272448A (en) | Pharmaceutical composition containing at least one benzonorbornen derivative as active principle | |
| EP0260162A1 (en) | Bicyclic aromatic derivatives, process for their preparation and their use as medicines | |
| CA1313372C (en) | Polycyclic heterocyclic derivatives, a process for their preparation and their application to veterinary and human medicine | |
| CA1338493C (en) | Bicyclic aromatic derivatives; process for preparing the same and their use in cosmetics | |
| CA1313662C (en) | Retinoic esters of macrolids, process for their preparation, and cosmetical and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE1000427A4 (en) | Benzofuran DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION AND DRUG COMPOSITIONS AND COSMETICS CONTAINING. | |
| LU85139A1 (en) | NOVEL 3-BENZYLIDENE CAMPHOR DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PROTECTIVE AGENTS AGAINST UV RAYS AND AS MEDICAMENTS | |
| CA1253859A (en) | 10-aryl-1,8-dihydroxy-anthrones and esters thereof; process for preparing the same | |
| CA1305492C (en) | Tertio-butylic derivatives of benzylidenecamphor, process for their preparation, their use as anti-oxidants, and cosmetic and pharmaceutic compositions containing them | |
| EP0404640B1 (en) | 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphtalenol derivatives, process for their preparation and their use as antioxidants in cosmetic and pharmaceutical compositions | |
| CA1253860A (en) | 1,8-diacyloxy-10-acyl-anthrones and process for preparing the same | |
| EP0179697A1 (en) | Retinoic-acid derivatives, process for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them | |
| EP0360637B1 (en) | Benzofuran compounds, process for their preparation, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and use of these compositions | |
| CA1265134A (en) | Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, process for their preparation and use in human and veterinary medicine as well as in the cosmetics industry | |
| CA1273580A (en) | Pharmaceutical composition containing as active ingredient at least one dihydroxi-1,8 phenyl-10 anthrone-9 anthranol-9 mono-, di- or tri-ester | |
| CA1255599A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 1-substituted methoxy-4-trimethyl-1,2,3,6 benzene derivative | |
| CA1247122A (en) | Unsaturated camphor derivatives, and their preparation | |
| CA1207762A (en) | 10-insaturated radical substituted derivatives of the 1,8-dihydroxy 9-anthrones series; their use as therepeutic agents for humans or animals and as cosmetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |