CA1168255A - Procede de preparation de nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliquesInfo
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Abstract
L'invention concerne la préparation des produits de formule générale (1): <IMG> (I) où les méthoxy sont en 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, A et B forment une double liaison ou A est hydrogène et B hydroxy, R est hydrogène ou alcoyle (1-5 carbones), sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines, lorsque R est hydrogène. Les produits de formule générale (1) sont notamment utiles à titre d'agents antiulcéreux, anti sécrétoires gastriques et cytoprotecteurs.
Description
~ 16825~
La présente invention concerne un procéde pour préparer les produits de formule générale (I):
~ ~
CH3 ~ ~ CIH C~ COOR (I) dans laquelle les trois radicaux methoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,~,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6; dans laquelle, ou bien A et B represente ensemble une double liaison, ou bien A représentent un atome d'hydrogene et B représente un radical hydroxy; et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alooyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les differentes formes stereoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R repre-sente un atome d'hydrogene.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
Les differentes formes stéréoisomères possibles representent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B representent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (trans et cis), et pour les produits de formule I dans laquelle A represente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, les diverses formes racemiques et optiquement actives de ces produits.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
- 1 - ,.
-3 2 5 ~
Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la mé-thylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines,telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la tri-ethylamine. On peut citer e~alement la piperidine, la morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé pour preparer:
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison~ sous la forme d'isomeres E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits pro-duits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogene;
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomeres E, ainsi que les sels alcalins, alcal.ino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro~ene;
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans ].aquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,A,5 ou 2,~,6, sous la forme d'isomeres E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amînes desdits produits de formule I dans laquelle R represente un atome d'hydro~ene.
Parmi les produits obtenus selon l'invention, on citera plus particullerement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo
La présente invention concerne un procéde pour préparer les produits de formule générale (I):
~ ~
CH3 ~ ~ CIH C~ COOR (I) dans laquelle les trois radicaux methoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,~,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6; dans laquelle, ou bien A et B represente ensemble une double liaison, ou bien A représentent un atome d'hydrogene et B représente un radical hydroxy; et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alooyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les differentes formes stereoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R repre-sente un atome d'hydrogene.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
Les differentes formes stéréoisomères possibles representent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B representent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (trans et cis), et pour les produits de formule I dans laquelle A represente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, les diverses formes racemiques et optiquement actives de ces produits.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
- 1 - ,.
-3 2 5 ~
Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la mé-thylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines,telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la tri-ethylamine. On peut citer e~alement la piperidine, la morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé pour preparer:
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison~ sous la forme d'isomeres E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits pro-duits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogene;
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomeres E, ainsi que les sels alcalins, alcal.ino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro~ene;
- les produits tels que définis par la formule I, ci-dessus, dans ].aquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,A,5 ou 2,~,6, sous la forme d'isomeres E, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amînes desdits produits de formule I dans laquelle R represente un atome d'hydro~ene.
Parmi les produits obtenus selon l'invention, on citera plus particullerement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo
2-buténoIque;
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoIque.
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-butenoIque. ..
1. ~ & ~ ej Selon ]'invontion, l.es produits de formule I
ci-dessus SOIIS les differentes formes stéréoisomères possi-b].es, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'a-mines desdits produits de formule I dans laquelle R repre-sente un atome d'hydrogene, peuvent être prepares par unprocede caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide glyoxylique ou un de ses es-ters d'alcoyle~ de formule (II) OCH-COOR (II) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acé-tophenone de formule (III):
CH O ~ 11
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoIque.
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-butenoIque. ..
1. ~ & ~ ej Selon ]'invontion, l.es produits de formule I
ci-dessus SOIIS les differentes formes stéréoisomères possi-b].es, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'a-mines desdits produits de formule I dans laquelle R repre-sente un atome d'hydrogene, peuvent être prepares par unprocede caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide glyoxylique ou un de ses es-ters d'alcoyle~ de formule (II) OCH-COOR (II) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acé-tophenone de formule (III):
CH O ~ 11
3 ~ Cl CH3 (III) CIl30 dans laquelle les radicaux methoxy ont les positions indi-quées ci-dessus, pour obtenir un produit de Eormule IA
correspondant a un produi~ de Eormule (I) dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produ.it de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans l.aquellc A et B représentent ensemble une double ].i.aison de configuration (E) et que, le cas écheant, on soumet a un agent de deshydratation un produit de formule (IA), pour obtenir un produit de formule (IB) correspondant de configuration (~), et que, si desire, on dédouble un produit de formule (IA) obtenu en ses isomeres optiquement actiEs, et que, si désiré, on isomérise un com-pose de formule (IB) de configuration (E) en un compose de formule (IB) de configuration (Z), et que, si desire, on l 16~2S~
sa]i.fie ou esterifie un produit de formule ( I) obtenu, dans lequel R represente un a-tome d'hydrogene, se].on les me.thodes usue]]es.
Par condensation d'un produit de formule II et d'un produit de formule III, on obtient, selon les conditions opérato:Lres, notamment, de pH, de température, de temps de chauffage, un produit de formule IA ou un produit de formu-le IB ou un mélange de ces produi.ts.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l.'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit IA ou de produit IB.
Les produits de formule I~ se formen-t toujours en premier lieu et les produits de formule IB en dérivent par déshydratation.
D'une maniere générale, la proportion de produit de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide (cf. par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol 3, page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisation).
Dans des conditions pré:Eérentielles de mise en oeuvre du procéde de ].'invention, le procede ci-dessus décrit est rc(.llisé de la rnanicre suivante:
a) I.orsque l'on chercl~e a o~tcnir directement un produit de formul.e IB, on realise la reacti.on du produit de formule II et du produit de formule III en milieu fortement acide. Le milieu acide peut ctre ob-tenu par exemple par un exces d'acide glyoxylique ou par la presence d'un acide tel que ].'acide chlorhydrique, l'acide sulEurique, l'acide phosphori.que, ou par addition au milieu réactionnel d'hydro-génosulfonate de sodium.
Pour la préparation directe des produits IB, on peut operer egalement par exemple en presence d'anhydride acetique vers 130C, selon un procede analogue a celui decrit dans la demande de brevet japonais 7739020 publiee le 3 octobre 1977 (Chemical Abstract No. 88, 37442 p) ou dans J. Med. Chem. 1972, Vol 15, No. 9,918-22. L'acide glyoxylique peut même être utilise, le cas echeant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de formule IB on realise de preference, la condensation du produit de formule II et du produit de formule III à une température comprise entre 120 et 150C, et de preférence, on chauffe pendant plusde trois heures.
Il est bien connu que les -aldols-- se deshydratent tres aisement en derives insatures correspondants, soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette deshydratation peut être effectuee soit en quelques minutes a haute temperature, comme decrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis No. 3.953.463 (une a deux minutes a 155C), soit a plus basse température pendant un temps plus long.
b) Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de formule IA, on realise de preference, la condensation du produit de formule II avec le produit de formule III à un pH > 6. On realise cette condensation de preférence a une temperature inferieure a 100~C, et de preference en chauffant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R represe~te un atome d'hydrogene, on peut operer egalement avantageusement a temperature ambiante en presence d"ln catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule II et du produit de formule III peut être realisee sans solvant ou en presence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromati-que ou aliphatique (benzene, toluene, heptane par exemple).
1 ~6~255 d) I,a deshydratation even-tuelle d'un produit de formule IA en produit de formule IB peut être réalisee par exemp]c par traitemcnt a chaud, en milieu acide.
Des a~Jents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou un hydrogenosulfonate alcalin tel que ]'hydrogènosulfonate de sodium ou de potassium.
e) Le dédoublement des produits de formule I
racemiques en isomeres optiquement actifs est realisé selon les méthodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule I peuvent être préparés par un pro-cédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits pro-duits de formule I des bases correspondantes ou par reaction de double decomposition ou par tous procedes usuels connus pour ce type d'acides carboxyliques ~ ~ ethyleni~ues.
La reaction de salification est réalisee, de prefe-rence, dans un solvant ou un melange de solvants, tel que l'eau, l'ether éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
g) Les produits de formule (I) dans laquelle R
représente un radical alcoyle contenant de l a 5 atomes de carbone peuvent etre prepares a partir des produits de for-mule (I) dans laquellc R represente un atome d'hydro~Jène, de façon usue]le, par action cl'un alcool de formule ROII, de préférence en rni]:ieu acide. I.'acide peut etre par exemple l'acide chlorhydrique, l'clcide phosphorique ou l'acide paratoluene sulEonique.
h) Les produits de formule I dans laquelle A et B
représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomeres Z peuvent etre obtenus par irradiation des pro-duits de formule :[ correspondants, sous la forme d'isomères E, selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 13,1948, p 28~ - 286.
1 lS82S~
Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stereoisomeres posslbles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'in-téressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notam-ment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité
antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
C2s propriétés justifient l'application er, thérapeu-tique des produits de formuIe (I) tels que définis ci-dessus, sous les différentes formes stereoisomeres possibles, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharma-ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer tout spécialement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments tres utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulceres gastriques e-t gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques les renfermant a titre de principe actif.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granulés les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparees selon les me-thodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employes dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate, de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule II et III sont des produits connus.
Les exemples donnes ci-après illustrent l'inventiGn sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 4(2,4,5 trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-hydroxy butanoique.
On chauffe 19,3 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau, sous pression reduite jusqu'a elimination de 80%
environ de l'eau présente, puis apres refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54,6 cJ de 2,4,5-trime-thoxy acetophenone. On chauffe 3 heures a 90C, sous pression reduite (~~50mm/Hg) en distillant simultanement l'eau residuelle presente.
Après refroidissement, du milieu, on introduit :
- 200 cm3 de toluène - 400 cm3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium.
On décante, lave la phase aqueuse au toluène, puis acidifie a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. On ~ ~8255 extrait ensuite le produi-t cherché ~ l'acétate d'ethyle.
Apres elirnination du solvant et rccristalllsation dans 200 cm3 de dichloro 1,2-ethane, on obtient 24,6 g d'acide 4-(2,4,5-trime-thoxyphenyl) 4--oxo 2-hydroxy butano1que F = 146C -~ 1C.
Analys :
Calcule : C~ 54,93 H% 5,67 Trouvé : 54,9 5,7 Spectre RMN : En accord avec la structure.
Acidimétrie : (exprimée en pourcentage de la theorie) :
100,5 + 0,5%.
Exemp]e 2 : Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-_ ~U
On chauEfe 2 heures 30 au reflux, 11 g d'acide 4-(2,4,5-trimé-thoxyphenyl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenu a l'exemple 1, 30 cm3 d'acide acetique et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentre (d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie a la tem-perature ambiante, puis après addition de 100 cm3 d'eau, le precipite forme est filtre pour donner 7 g de produit attendu bru-t. F = 207-208C.
Après recristallisation dans 20 cm3 d'acide acetique, on obtient 6,3 g de produit attendu pur. F = 210C.
Analyse :
Calcule : C% 58,64 I-l~ 5,30 Trouvé : 58,C 5,3 Spectre RMN : I.a constantc dc couplage des protons vinyliques est de 16 Mz, ce qui incliquc une isomerie trans.
Fxelllp e 3 : ~cide 4-(3,4,5-trimet}loxyphenyl) 4-oxo-2 hydroxy butano~que.
On chauEfe 29,6 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression reduite jusqu'a elimination de 80% de l'eau presente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu reactionne] 84,] g de 3,4,5-trimethoxy acetophenone.
On chauffe 2 heures à 95-100C sous pression reduite (~ 50 mm/~g) 8~5~
en distillant sirnu]tanément l'eau residuelle presente.
Après reEroic~issement du milieu, on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'ether, decante, lave la phase aqueuse à l'ether puis acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec de ].'acide chlorhydrique au demi.
On ex-trait le produit cherche a l'acetate d'ethyle.
Apres elimination du solvant d'extraction et recristallisation dans le dichloro 1,2-ethane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 - 120C.
Analyse :
Calculé : C% 54,93 H% 5,67 Trouvé : 54,9 5,7 Acidimetrie : (exprimee en pourcenta~e de la thoerie) : 98,3%.
Exemple 4 : Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-noique.
-On chaufEe 2 heures 30 au reflux, 15,8 ~ d'acide
correspondant a un produi~ de Eormule (I) dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produ.it de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans l.aquellc A et B représentent ensemble une double ].i.aison de configuration (E) et que, le cas écheant, on soumet a un agent de deshydratation un produit de formule (IA), pour obtenir un produit de formule (IB) correspondant de configuration (~), et que, si desire, on dédouble un produit de formule (IA) obtenu en ses isomeres optiquement actiEs, et que, si désiré, on isomérise un com-pose de formule (IB) de configuration (E) en un compose de formule (IB) de configuration (Z), et que, si desire, on l 16~2S~
sa]i.fie ou esterifie un produit de formule ( I) obtenu, dans lequel R represente un a-tome d'hydrogene, se].on les me.thodes usue]]es.
Par condensation d'un produit de formule II et d'un produit de formule III, on obtient, selon les conditions opérato:Lres, notamment, de pH, de température, de temps de chauffage, un produit de formule IA ou un produit de formu-le IB ou un mélange de ces produi.ts.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l.'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit IA ou de produit IB.
Les produits de formule I~ se formen-t toujours en premier lieu et les produits de formule IB en dérivent par déshydratation.
D'une maniere générale, la proportion de produit de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide (cf. par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol 3, page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisation).
Dans des conditions pré:Eérentielles de mise en oeuvre du procéde de ].'invention, le procede ci-dessus décrit est rc(.llisé de la rnanicre suivante:
a) I.orsque l'on chercl~e a o~tcnir directement un produit de formul.e IB, on realise la reacti.on du produit de formule II et du produit de formule III en milieu fortement acide. Le milieu acide peut ctre ob-tenu par exemple par un exces d'acide glyoxylique ou par la presence d'un acide tel que ].'acide chlorhydrique, l'acide sulEurique, l'acide phosphori.que, ou par addition au milieu réactionnel d'hydro-génosulfonate de sodium.
Pour la préparation directe des produits IB, on peut operer egalement par exemple en presence d'anhydride acetique vers 130C, selon un procede analogue a celui decrit dans la demande de brevet japonais 7739020 publiee le 3 octobre 1977 (Chemical Abstract No. 88, 37442 p) ou dans J. Med. Chem. 1972, Vol 15, No. 9,918-22. L'acide glyoxylique peut même être utilise, le cas echeant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de formule IB on realise de preference, la condensation du produit de formule II et du produit de formule III à une température comprise entre 120 et 150C, et de preférence, on chauffe pendant plusde trois heures.
Il est bien connu que les -aldols-- se deshydratent tres aisement en derives insatures correspondants, soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette deshydratation peut être effectuee soit en quelques minutes a haute temperature, comme decrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis No. 3.953.463 (une a deux minutes a 155C), soit a plus basse température pendant un temps plus long.
b) Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de formule IA, on realise de preference, la condensation du produit de formule II avec le produit de formule III à un pH > 6. On realise cette condensation de preférence a une temperature inferieure a 100~C, et de preference en chauffant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R represe~te un atome d'hydrogene, on peut operer egalement avantageusement a temperature ambiante en presence d"ln catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule II et du produit de formule III peut être realisee sans solvant ou en presence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromati-que ou aliphatique (benzene, toluene, heptane par exemple).
1 ~6~255 d) I,a deshydratation even-tuelle d'un produit de formule IA en produit de formule IB peut être réalisee par exemp]c par traitemcnt a chaud, en milieu acide.
Des a~Jents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou un hydrogenosulfonate alcalin tel que ]'hydrogènosulfonate de sodium ou de potassium.
e) Le dédoublement des produits de formule I
racemiques en isomeres optiquement actifs est realisé selon les méthodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule I peuvent être préparés par un pro-cédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits pro-duits de formule I des bases correspondantes ou par reaction de double decomposition ou par tous procedes usuels connus pour ce type d'acides carboxyliques ~ ~ ethyleni~ues.
La reaction de salification est réalisee, de prefe-rence, dans un solvant ou un melange de solvants, tel que l'eau, l'ether éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
g) Les produits de formule (I) dans laquelle R
représente un radical alcoyle contenant de l a 5 atomes de carbone peuvent etre prepares a partir des produits de for-mule (I) dans laquellc R represente un atome d'hydro~Jène, de façon usue]le, par action cl'un alcool de formule ROII, de préférence en rni]:ieu acide. I.'acide peut etre par exemple l'acide chlorhydrique, l'clcide phosphorique ou l'acide paratoluene sulEonique.
h) Les produits de formule I dans laquelle A et B
représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomeres Z peuvent etre obtenus par irradiation des pro-duits de formule :[ correspondants, sous la forme d'isomères E, selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 13,1948, p 28~ - 286.
1 lS82S~
Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stereoisomeres posslbles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'in-téressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notam-ment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité
antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
C2s propriétés justifient l'application er, thérapeu-tique des produits de formuIe (I) tels que définis ci-dessus, sous les différentes formes stereoisomeres possibles, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharma-ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer tout spécialement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments tres utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulceres gastriques e-t gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques les renfermant a titre de principe actif.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granulés les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparees selon les me-thodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employes dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate, de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule II et III sont des produits connus.
Les exemples donnes ci-après illustrent l'inventiGn sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 4(2,4,5 trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-hydroxy butanoique.
On chauffe 19,3 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau, sous pression reduite jusqu'a elimination de 80%
environ de l'eau présente, puis apres refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54,6 cJ de 2,4,5-trime-thoxy acetophenone. On chauffe 3 heures a 90C, sous pression reduite (~~50mm/Hg) en distillant simultanement l'eau residuelle presente.
Après refroidissement, du milieu, on introduit :
- 200 cm3 de toluène - 400 cm3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium.
On décante, lave la phase aqueuse au toluène, puis acidifie a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. On ~ ~8255 extrait ensuite le produi-t cherché ~ l'acétate d'ethyle.
Apres elirnination du solvant et rccristalllsation dans 200 cm3 de dichloro 1,2-ethane, on obtient 24,6 g d'acide 4-(2,4,5-trime-thoxyphenyl) 4--oxo 2-hydroxy butano1que F = 146C -~ 1C.
Analys :
Calcule : C~ 54,93 H% 5,67 Trouvé : 54,9 5,7 Spectre RMN : En accord avec la structure.
Acidimétrie : (exprimée en pourcentage de la theorie) :
100,5 + 0,5%.
Exemp]e 2 : Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-_ ~U
On chauEfe 2 heures 30 au reflux, 11 g d'acide 4-(2,4,5-trimé-thoxyphenyl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenu a l'exemple 1, 30 cm3 d'acide acetique et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentre (d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie a la tem-perature ambiante, puis après addition de 100 cm3 d'eau, le precipite forme est filtre pour donner 7 g de produit attendu bru-t. F = 207-208C.
Après recristallisation dans 20 cm3 d'acide acetique, on obtient 6,3 g de produit attendu pur. F = 210C.
Analyse :
Calcule : C% 58,64 I-l~ 5,30 Trouvé : 58,C 5,3 Spectre RMN : I.a constantc dc couplage des protons vinyliques est de 16 Mz, ce qui incliquc une isomerie trans.
Fxelllp e 3 : ~cide 4-(3,4,5-trimet}loxyphenyl) 4-oxo-2 hydroxy butano~que.
On chauEfe 29,6 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression reduite jusqu'a elimination de 80% de l'eau presente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu reactionne] 84,] g de 3,4,5-trimethoxy acetophenone.
On chauffe 2 heures à 95-100C sous pression reduite (~ 50 mm/~g) 8~5~
en distillant sirnu]tanément l'eau residuelle presente.
Après reEroic~issement du milieu, on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'ether, decante, lave la phase aqueuse à l'ether puis acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec de ].'acide chlorhydrique au demi.
On ex-trait le produit cherche a l'acetate d'ethyle.
Apres elimination du solvant d'extraction et recristallisation dans le dichloro 1,2-ethane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 - 120C.
Analyse :
Calculé : C% 54,93 H% 5,67 Trouvé : 54,9 5,7 Acidimetrie : (exprimee en pourcenta~e de la thoerie) : 98,3%.
Exemple 4 : Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-noique.
-On chaufEe 2 heures 30 au reflux, 15,8 ~ d'acide
4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque obtenue a l'exemple 3, 20cm3 d'acide acetique et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concen-tre (d = 1,18).
On refroidit le milieu reactionnel et precipite par l'eau.
On filtre le precipité forme. On obtient 12g de produit attendu brut. F = 140C.
Apres recristalli.sation dans 40 cm3 d'un mélan~e (1-].) éthanol-eau, on obtient 10,5 ~ de produit attendu pur. F = 144C.
Analyse :
Calculé : C% 58,64 II% 5,30 Trouvé : 58,4 5,3 Acidimetri.e : (exprimee en pourcen-tage de la theorie) :
98,7 -~ 0,5%.
Spectre RMN : La constante de coupla~e des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomerie trans.
Exemple 5 : Acide (E) 4-(2,4,6-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-nolque.
3L ~6825~
On melange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 100 crn3 d'ethano] absolu, pui.s on introduit 31,5 g de 2,4,6-trimethoxy acetophenone et ensuite, goutte a gou~te, en 30 minutes a 20C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxylique a 80% dans l'eau dans 50 cm3 d'éthanol absolu.
On chauffe ensuite la solution obtenue pendant 6 heures dU reflux, puis on l'évapore sous pression reduite a sec. On reprend le residu avec 300 cm3 d'eau, filtre, recueille le filtrat que l'on acidifie a pH - 1 avec de l'acide chlorhydrique concentre. Le produit cherche cristall.ise, on l'essore, puis on le seche a poids constant a 60C sous pression reduite. On obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recris-tallise dans la methylethylcétone. F = 152"C ~ 1C.
Analyse C13H146 (266,30) Calcules: C% 58,64 H% 5,30 Trouvés : 58,7 5,5 Spectre RMN : LA constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 6 : Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimétho-xyphényl) _4-oxo 2-bu-tenoique.
On chauf.Ee pendant 5 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-buté-nolque, 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesul-Eonique. On rc:Eroidi.t l.a so].u-tion obtenue a la tempcrature ambiante, on ajoute 0,2 g cl'acctclte dc sodium ct evapore sous pression redui.te. On ajoutc 200 cm3 cle tol.ucne au residu, lave avec une solution a~ueuse de bicarbonate de sodium puis a l'eau. On élim:ine le solvan-t sous pression réduite, recris-tallise le rési.du dans un melange methanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant a 94C.
Exemple 7 : Sel de morpholine de l'aci.de (E) 4-(3,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténo.~que.
On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,758 g de morpholine dans une solu-tion renfermant 5,375g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque. On filtre le precipité formé, lave à l'ether ethyl:lque et seche sous presslon rédllitc. On obtiont 6,5 g cl~ produit rochorche fondant ~ 140C.
xemple 8 : Sel de sodium de l'aclde (E) 4-(3,4,5-trlméthoxy-phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On introduit a 10C, 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude lN dans un melange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trime-thoxyphenyl) 4-oxo 2-butenolque et 13 cm3 d'eau. On filtre et evapore sous pression reduite. On reprend le solide obtenu a l'acetone, filtre, lave a l'acetone et seche sous pression reduite a 20C. On obtient 7 g de produit recherché fondant a 250C.
Exemple 9 : _el de piperidine de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On ajoute 50 cm3 d'ether ethylique contenant 1,988 g de piperidine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque dans 1200 cm3 d'ether ethylique. On filtre le precipite forme, le lave a l'ether ethylique et le seche sous pression reduite. On obtient ainsi 7,3 g de produit recherche fondant a 124C.
Formes pharmaceutiques.
Exemple 10 : Comprlmes.
On a preparé des comprimes repondant a la formule suivante:
- Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque.... 100mg - Excipient q.s. pour un comprime termine à ........... ;........... 300mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de ble, amidon traite, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 11 : Gelules.
On a preparë des gelules repondant a la formule suivante:
- Acide (E) 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque................................................... 100mg - Excipient q.s. pour une gelule terminee a ....................... 300mg.
1 ~6~25~
(detail de l'excipient : talc, stearate de magnesium, aerosil).
Etude pharmacologiqu .
1) _termination de l'activite antiulcereuse des produits des exemples 1 a 4.
La technique utilisee est décrite par SHAY et al. dans Gastroenterology, 5, 43, (1945).
La technique de SHAY consiste a induire sur des rats des ulceres au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthesies a l'ether. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodenum sont mis a jour et une ligature est posee quelques mm au-dessous du pylore.
Le plan musculaire est laisse tel quel et la peau est suturee par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent, aussitôt apres, le dispersif ou la substance ~ etudier, par voie buccale, sous un volume de 0,5 cm3 pour 100 g et son-t maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignee carotidienne qui a lieu environ 16 heures apres le traitement.
~vant de prelever l'estomac, une ligature est posëe au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum pllysiologique et étalé sur du papier millimé-trique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On evalue macroscopiquement la gravite des lesions qui est cotée de O a 4 pour chaque estomac.
On determine pour chaque lot derats, l'intensité
moyenne des ulcerations et on calcule la protection en rap-portant l'index moyen du groupe a l'index moyen du groupe temoin.
On determine egalement les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traites et les animaux temoins.
1~6825~
On a obtenu les ~esultats suivants:
_ _ _ _ Produit de Dose pH du~lceration l'exemple (mg/kg) liquide gastri~ue % de protection animaux animauxPaux temPoinst traites temoins .____________~______ __________ _________ 2,5 2,3 43 2 20 3,6 3'2 172 3 100 3,7 2,7 45 4 204 3'0 1,28 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 7 et 8.
La technique utilisée est decrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945), modifiée par P.H. GUTH dans Gastroenterology, 76, 88 (1976).
Apres un jeûne de 48 heures, des rats reçoivent le dispersifou la substance a étudier par voi.e buccale sous un volume de 1 cm3 pour 100 g.
Une heure apes, les animaux sont anesthésiés à
l'ether. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis a jour et une ligature est posée quelques millimetres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée.
Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine(marque de commerce)dispersés dans une suspension a 1% de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume de 0,5 cm3 pour 100 g.
Deux heures apres, ce-t-te derniere aclrninistration, les animaux sont sacrifiés a l'aide d'anhydride carbonique.
~vant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pl~, pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de Dose pH du l'exemple (mg/kg) liquide gastrique animaux animaux traités témoins 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 7 4 2 2,3 8 100 4,6 2,3 8 204 32,2 22,41 8 10,8 2,3 2,4 3) Dét rmi.nation de la toxicité aiguë.
On a eva].ué la dose letale DL50 dcs dérivés des exempl.es 1 à 9 après administrati.on par vo:Le orale chez la souris.
I,es résultats obtenus ont été les suivants:
1~6~255 Produit de l'exemple DL50 (mg/kg) _ ~ 1000 7 ~ 400 8 ~ 400 ~ 400
On refroidit le milieu reactionnel et precipite par l'eau.
On filtre le precipité forme. On obtient 12g de produit attendu brut. F = 140C.
Apres recristalli.sation dans 40 cm3 d'un mélan~e (1-].) éthanol-eau, on obtient 10,5 ~ de produit attendu pur. F = 144C.
Analyse :
Calculé : C% 58,64 II% 5,30 Trouvé : 58,4 5,3 Acidimetri.e : (exprimee en pourcen-tage de la theorie) :
98,7 -~ 0,5%.
Spectre RMN : La constante de coupla~e des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomerie trans.
Exemple 5 : Acide (E) 4-(2,4,6-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-nolque.
3L ~6825~
On melange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 100 crn3 d'ethano] absolu, pui.s on introduit 31,5 g de 2,4,6-trimethoxy acetophenone et ensuite, goutte a gou~te, en 30 minutes a 20C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxylique a 80% dans l'eau dans 50 cm3 d'éthanol absolu.
On chauffe ensuite la solution obtenue pendant 6 heures dU reflux, puis on l'évapore sous pression reduite a sec. On reprend le residu avec 300 cm3 d'eau, filtre, recueille le filtrat que l'on acidifie a pH - 1 avec de l'acide chlorhydrique concentre. Le produit cherche cristall.ise, on l'essore, puis on le seche a poids constant a 60C sous pression reduite. On obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recris-tallise dans la methylethylcétone. F = 152"C ~ 1C.
Analyse C13H146 (266,30) Calcules: C% 58,64 H% 5,30 Trouvés : 58,7 5,5 Spectre RMN : LA constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 6 : Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimétho-xyphényl) _4-oxo 2-bu-tenoique.
On chauf.Ee pendant 5 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-buté-nolque, 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesul-Eonique. On rc:Eroidi.t l.a so].u-tion obtenue a la tempcrature ambiante, on ajoute 0,2 g cl'acctclte dc sodium ct evapore sous pression redui.te. On ajoutc 200 cm3 cle tol.ucne au residu, lave avec une solution a~ueuse de bicarbonate de sodium puis a l'eau. On élim:ine le solvan-t sous pression réduite, recris-tallise le rési.du dans un melange methanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant a 94C.
Exemple 7 : Sel de morpholine de l'aci.de (E) 4-(3,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténo.~que.
On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,758 g de morpholine dans une solu-tion renfermant 5,375g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque. On filtre le precipité formé, lave à l'ether ethyl:lque et seche sous presslon rédllitc. On obtiont 6,5 g cl~ produit rochorche fondant ~ 140C.
xemple 8 : Sel de sodium de l'aclde (E) 4-(3,4,5-trlméthoxy-phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On introduit a 10C, 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude lN dans un melange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trime-thoxyphenyl) 4-oxo 2-butenolque et 13 cm3 d'eau. On filtre et evapore sous pression reduite. On reprend le solide obtenu a l'acetone, filtre, lave a l'acetone et seche sous pression reduite a 20C. On obtient 7 g de produit recherché fondant a 250C.
Exemple 9 : _el de piperidine de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On ajoute 50 cm3 d'ether ethylique contenant 1,988 g de piperidine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque dans 1200 cm3 d'ether ethylique. On filtre le precipite forme, le lave a l'ether ethylique et le seche sous pression reduite. On obtient ainsi 7,3 g de produit recherche fondant a 124C.
Formes pharmaceutiques.
Exemple 10 : Comprlmes.
On a preparé des comprimes repondant a la formule suivante:
- Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque.... 100mg - Excipient q.s. pour un comprime termine à ........... ;........... 300mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de ble, amidon traite, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 11 : Gelules.
On a preparë des gelules repondant a la formule suivante:
- Acide (E) 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque................................................... 100mg - Excipient q.s. pour une gelule terminee a ....................... 300mg.
1 ~6~25~
(detail de l'excipient : talc, stearate de magnesium, aerosil).
Etude pharmacologiqu .
1) _termination de l'activite antiulcereuse des produits des exemples 1 a 4.
La technique utilisee est décrite par SHAY et al. dans Gastroenterology, 5, 43, (1945).
La technique de SHAY consiste a induire sur des rats des ulceres au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthesies a l'ether. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodenum sont mis a jour et une ligature est posee quelques mm au-dessous du pylore.
Le plan musculaire est laisse tel quel et la peau est suturee par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent, aussitôt apres, le dispersif ou la substance ~ etudier, par voie buccale, sous un volume de 0,5 cm3 pour 100 g et son-t maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignee carotidienne qui a lieu environ 16 heures apres le traitement.
~vant de prelever l'estomac, une ligature est posëe au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum pllysiologique et étalé sur du papier millimé-trique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On evalue macroscopiquement la gravite des lesions qui est cotée de O a 4 pour chaque estomac.
On determine pour chaque lot derats, l'intensité
moyenne des ulcerations et on calcule la protection en rap-portant l'index moyen du groupe a l'index moyen du groupe temoin.
On determine egalement les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traites et les animaux temoins.
1~6825~
On a obtenu les ~esultats suivants:
_ _ _ _ Produit de Dose pH du~lceration l'exemple (mg/kg) liquide gastri~ue % de protection animaux animauxPaux temPoinst traites temoins .____________~______ __________ _________ 2,5 2,3 43 2 20 3,6 3'2 172 3 100 3,7 2,7 45 4 204 3'0 1,28 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 7 et 8.
La technique utilisée est decrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945), modifiée par P.H. GUTH dans Gastroenterology, 76, 88 (1976).
Apres un jeûne de 48 heures, des rats reçoivent le dispersifou la substance a étudier par voi.e buccale sous un volume de 1 cm3 pour 100 g.
Une heure apes, les animaux sont anesthésiés à
l'ether. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis a jour et une ligature est posée quelques millimetres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée.
Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine(marque de commerce)dispersés dans une suspension a 1% de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume de 0,5 cm3 pour 100 g.
Deux heures apres, ce-t-te derniere aclrninistration, les animaux sont sacrifiés a l'aide d'anhydride carbonique.
~vant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pl~, pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de Dose pH du l'exemple (mg/kg) liquide gastrique animaux animaux traités témoins 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 7 4 2 2,3 8 100 4,6 2,3 8 204 32,2 22,41 8 10,8 2,3 2,4 3) Dét rmi.nation de la toxicité aiguë.
On a eva].ué la dose letale DL50 dcs dérivés des exempl.es 1 à 9 après administrati.on par vo:Le orale chez la souris.
I,es résultats obtenus ont été les suivants:
1~6~255 Produit de l'exemple DL50 (mg/kg) _ ~ 1000 7 ~ 400 8 ~ 400 ~ 400
Claims (10)
1. Procédé pour préparer les produits de formule générale (I):
( I ) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6;
ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les dif-férentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé
en ce que;
a) ou bien l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou l'un de ses esters d'alcoyle de formule (II):
OHC-COOR (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acéto-phénone de formule (III):
(III) dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées précédemment, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A re-présente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydro-xy, ou un produit de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une dou-ble liaison de configuration (E);
b) ou bien l'on refait la réaction définie au para-graphe a) et l'on soumet à un agent dé deshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule IIB) correspondant de configuration (E);
c) ou bien l'on refait la réaction définie au paragraphe a) et l'on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs;
d) ou bien l'on refait l'une ou l'autre des réactions definient aux paragraphes a) ou b), et l'on isomérise le composé de formule (IB) de configuration (E) en un composé de formule (IB) de configuration (Z);
e) ou bien l'on refait l'une ou l'autre des réactions définies aux paragraphes a), b), c) ou d), et l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles, le produit de formule (I) obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
( I ) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6;
ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les dif-férentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé
en ce que;
a) ou bien l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou l'un de ses esters d'alcoyle de formule (II):
OHC-COOR (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acéto-phénone de formule (III):
(III) dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées précédemment, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A re-présente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydro-xy, ou un produit de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une dou-ble liaison de configuration (E);
b) ou bien l'on refait la réaction définie au para-graphe a) et l'on soumet à un agent dé deshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule IIB) correspondant de configuration (E);
c) ou bien l'on refait la réaction définie au paragraphe a) et l'on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs;
d) ou bien l'on refait l'une ou l'autre des réactions definient aux paragraphes a) ou b), et l'on isomérise le composé de formule (IB) de configuration (E) en un composé de formule (IB) de configuration (Z);
e) ou bien l'on refait l'une ou l'autre des réactions définies aux paragraphes a), b), c) ou d), et l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles, le produit de formule (I) obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ une acétophénone de formule (III) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5 ou 2,4,6.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé de formule:
OHC-COOH
avec une acétophenone de formule:
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé de formule:
OHC-COOH
avec une acétophenone de formule:
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé
de formule OHC-COOH
avec une acétophénone de formule:
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé
de formule OHC-COOH
avec une acétophénone de formule:
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé de formule OHC-COOH
avec un acétophénone de formule:
en ce que pour préparer l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque, l'on fait réagir un composé de formule OHC-COOH
avec un acétophénone de formule:
6. Produit de formule générale (I):
(I) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6;
ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy: et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les diffé-rentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines lorsque R représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6;
ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy: et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les diffé-rentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines lorsque R représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Produits selon la revendication 6, dans lesquels les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5 ou 2,4,6, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. L'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. L'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoïque, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. L'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-butenoïque, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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