CA1091233A - Procede de preparation de nouveaux indoles substitues - Google Patents
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- CA1091233A CA1091233A CA270,138A CA270138A CA1091233A CA 1091233 A CA1091233 A CA 1091233A CA 270138 A CA270138 A CA 270138A CA 1091233 A CA1091233 A CA 1091233A
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
La présente invention a pour objet de nouveaux indoles substitués de formule I: (I) dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2, en position 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -A représente soit un radical alcoyle linéaire de formule (CH2)n, n représente un nombre entier alcoyle linéaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R3 et R4 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,et leur procédé de préparation. Lesdits indoles possèdent une activité analgésique remarquable.
Description
1~1;233 La présente invention a pour obiet un procédé de préparatioll des nouvea~lx indoles substitués de formule I:
CH (I) . CH2-C02 - A
: R4 dans laquelle -Rl représente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone~
R~, en pos1tion 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogene, un radical trifl~orométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 a 8 atomes de carbone~
-A représente soit un radical alcoyle linéai-re de formule (CH2)n, n représente un nombre entier .alcoyle lincaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbonet . et, ou bien R3 et R4 identiques ou différentsreprésentent un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote -un radical h~térocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidi-nyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels dladdition avec les acides pharmaceutiquement acceptables~ ainsi que de leurs sels dladdition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Lorsque R2 représente un atome d'halogene, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor.
L~rsque Rl, R3 ou R4 représente un radical ~ 3 3 alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
~ orsque R1 ou R2 représente un radioal alcoxy, il s'agit de pr~férence du radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou n-butoxy.
Lorsque A représente un radical alcoyle linéaire, n représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4.
~ orsque A représente un radical alcoyle ramifié, il 9 1 agit de préférence du radical isopropyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou des acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels R1 représente un radical méthoxy, ou encore un radical éthyle ou un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, de . ceux pour lesquels n repré~ente le nombre 2 ou encore le nombre 3, ainsi que de leur~ sels d'addition avec les acides, de ceux pour lesquel~ R2 représente un radical méthoxy, un atome de chlore ou encore un atome de fluor, ou un radical trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent un radical alcoyle, ainsi que de leurs sel~ d'addition avec les acides et en particulier de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent un radical méthyle ou un radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, des composés de formule I pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrnlidinyle ou encore un radical morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, ou encore des composés de formule I pour lesquels A
représente u~ radical isopropyle, ainsi que de leurs sels '.2""` 1~93~ 3 d'addition avec les acides.
~ 2'invention a également pour objet, les composé~s obtenus par le procédé de l'invention. On peut citer tout particuli~re~2~t les composés de formule I décrit~ dan2~ les exemples, ainsi que leurs sels d'addition a~ec les acides et notamment leurs chlorhydrates.
On peut nommer, en outre, le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy ben~yl) [lH~ indole 1-acétate de 2-(4-méthyl pipérazinyle) éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé de préparation des nouveaux indole~ substi-tués de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II:
CO~/~
~ H3 (II) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et X représente un radical alcoyle renfermant de l à 8 atomes de carbone, avec un composé de formule III:
HO - A - N / III)
CH (I) . CH2-C02 - A
: R4 dans laquelle -Rl représente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone~
R~, en pos1tion 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogene, un radical trifl~orométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 a 8 atomes de carbone~
-A représente soit un radical alcoyle linéai-re de formule (CH2)n, n représente un nombre entier .alcoyle lincaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbonet . et, ou bien R3 et R4 identiques ou différentsreprésentent un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote -un radical h~térocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidi-nyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels dladdition avec les acides pharmaceutiquement acceptables~ ainsi que de leurs sels dladdition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Lorsque R2 représente un atome d'halogene, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor.
L~rsque Rl, R3 ou R4 représente un radical ~ 3 3 alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
~ orsque R1 ou R2 représente un radioal alcoxy, il s'agit de pr~férence du radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou n-butoxy.
Lorsque A représente un radical alcoyle linéaire, n représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4.
~ orsque A représente un radical alcoyle ramifié, il 9 1 agit de préférence du radical isopropyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou des acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels R1 représente un radical méthoxy, ou encore un radical éthyle ou un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, de . ceux pour lesquels n repré~ente le nombre 2 ou encore le nombre 3, ainsi que de leur~ sels d'addition avec les acides, de ceux pour lesquel~ R2 représente un radical méthoxy, un atome de chlore ou encore un atome de fluor, ou un radical trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent un radical alcoyle, ainsi que de leurs sel~ d'addition avec les acides et en particulier de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent un radical méthyle ou un radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, des composés de formule I pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrnlidinyle ou encore un radical morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, ou encore des composés de formule I pour lesquels A
représente u~ radical isopropyle, ainsi que de leurs sels '.2""` 1~93~ 3 d'addition avec les acides.
~ 2'invention a également pour objet, les composé~s obtenus par le procédé de l'invention. On peut citer tout particuli~re~2~t les composés de formule I décrit~ dan2~ les exemples, ainsi que leurs sels d'addition a~ec les acides et notamment leurs chlorhydrates.
On peut nommer, en outre, le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy ben~yl) [lH~ indole 1-acétate de 2-(4-méthyl pipérazinyle) éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé de préparation des nouveaux indole~ substi-tués de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II:
CO~/~
~ H3 (II) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et X représente un radical alcoyle renfermant de l à 8 atomes de carbone, avec un composé de formule III:
HO - A - N / III)
2.
dans laquelle A, R3 et R4 conservent leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
X représente de préférence le radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
On opère de préférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200C, et en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate alcalin.
~ es produits de formule II utili~es comme produit~ de départ sont en général connus et peuvent être préparés par exemple qelon le procédé indiqué dans le brevet belge 726,610.
~ es composés de formule I, ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utili~ation en thérapeutique. Ainsi, les composés de formule I et leurs sel avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employé~ comme médicaments.
A ce titre, on peut citer en particulier, le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle, ainsi que se~ sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et notamment son chlorhydrate.
Ces médioament~ peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaire~, articulaireq ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
~ es nouveaux indoles substitués de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits indoles ou llun au moins desdits sels.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces composition~ peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiées, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou ,~ t-~g~33 : ~"
les préparations injectables, les pommades, le~ crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à
des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarte de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés parraffiniques, les glycols, les divers agent~ mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs.
La posologie varle notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du suiet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'inve~tion.
Exemple 1: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méth~1_3-(4-méthoxy benzoyl) C1 ~ indole 1-acetate de 2-(diméthylamino) éthyle On introduit sou8 agitation et sous courant d'azote 7.5 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) ~1H] indole 1-acétate de méthyle dans une solution renfermant 50 cm3 de diméthyl amino éthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On chauffe de façon à distiller le toluène et on laisse refroidir vers 50C. On ajoute alors 150 mg d'une su~pension huileuse à 50%
d'hydrure de sodium. On maintient le mélange réactionnel à la ~empérature de 100C environ pendant quatre heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel vers 20C, ajoute lOO cm3 de chlorure de méthylène et lave à l'eau. On décante, on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, et lave les phase~
organique 9 à l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient ainsi 6.33 g d'un produit que l'on dissout dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute
dans laquelle A, R3 et R4 conservent leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
X représente de préférence le radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
On opère de préférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200C, et en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate alcalin.
~ es produits de formule II utili~es comme produit~ de départ sont en général connus et peuvent être préparés par exemple qelon le procédé indiqué dans le brevet belge 726,610.
~ es composés de formule I, ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utili~ation en thérapeutique. Ainsi, les composés de formule I et leurs sel avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employé~ comme médicaments.
A ce titre, on peut citer en particulier, le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle, ainsi que se~ sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et notamment son chlorhydrate.
Ces médioament~ peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaire~, articulaireq ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
~ es nouveaux indoles substitués de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits indoles ou llun au moins desdits sels.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces composition~ peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiées, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou ,~ t-~g~33 : ~"
les préparations injectables, les pommades, le~ crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à
des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarte de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés parraffiniques, les glycols, les divers agent~ mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs.
La posologie varle notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du suiet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'inve~tion.
Exemple 1: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méth~1_3-(4-méthoxy benzoyl) C1 ~ indole 1-acetate de 2-(diméthylamino) éthyle On introduit sou8 agitation et sous courant d'azote 7.5 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) ~1H] indole 1-acétate de méthyle dans une solution renfermant 50 cm3 de diméthyl amino éthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On chauffe de façon à distiller le toluène et on laisse refroidir vers 50C. On ajoute alors 150 mg d'une su~pension huileuse à 50%
d'hydrure de sodium. On maintient le mélange réactionnel à la ~empérature de 100C environ pendant quatre heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel vers 20C, ajoute lOO cm3 de chlorure de méthylène et lave à l'eau. On décante, on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, et lave les phase~
organique 9 à l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient ainsi 6.33 g d'un produit que l'on dissout dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute
3.05 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique anhydre 5.17 N. On laisse refroidir au bain de glace. On essore, lave les cristaux obtenus à l'éthanol et lee sèche. On obtient ainsi 5.47 g d'un produit que l'on purifie par cri~tallisation pour obtenir
4.985 g de chlorhydrate de 6-méthoxy 2-~éthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle fondant à 197 - 198C.
Exemple 2: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) r1~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle En opérant de la même façon que dans l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole 1-`acétate de méthyle et de diméthylamino éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [lH ~indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle fondant à 197C.
Exemple 3: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) GH¦ indole l-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de méthyle et du diéthylamino éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) L1H]
indole 1-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle fondant à 167 - 171C.
Exemple 4: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-(4-chloro benzo.yl) r1H] indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl~ éthyle En opérant de la même façon que dan~ l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole 1-acétate de méthyle et du pyrrolidinyl éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~
indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl) éthyle fondant à 156C.
xemple 5: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-L4(trifluoro-méth.yl? benzoyl~ [1H~ indole-1-acétate de 2-diméthylaminoéth~le.
On introduit 4.2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-~4(tri-fluorométhyl) benzoyl~ r1H ~indole-1-acétate de méthyle dans une solution renfermant 100 cm3 de toluène et 3.7 cm3 de . 10~:~233 diméthylaminoéthanol. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure avec recyclage du toluène après paq~age sur une colonne remplie de ~iliporite, on ajoute 50 mg d'une ~uspension huileuse d'hydrure de sodium à 50% et porte à
nouveau pendant 3 heures au reflux.
On refroidit, amène à sec, reprend à l~éther anhydre, filtre l'in~oluble, ajoute à nouveau de l'éther anhydre. On ajoute une solution éthanolique d~acide chlorhydrique. On maintient le mélange réactionnel 90U8 agitation pendant 4 heures, essore, lave à l'éther les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4.8 g du produit recherché fondant à 170C.
~e tableau suivant indi~ue les produit~ de formule I obtenus a partir des produits de formules II et III, en opérant selon le mode opératoire indi~ué_a_l'exemple 5.
1~9~33 _ o. _ _ .
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1:':1 ~`3 ~I E~ 1:~ ~ Q 0 ~'1 ~ Q 0 , _9 _ ExemPle 14 : Co~positions pharmaceutiques On a préparé de~ comprimés répondant à la formule suivante:
- produit de l'exemple 1 : 20 mg - Excipient q.s, pour un comprimë terminé à 200 mg.
- détail de l'excipient : ( lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 15 : Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- produit de l'exemple 5 : 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg.
- détail de l'exciplent : ( lactose, talc~ amidon, stéarate de magnésium).
Etude ~harmacolo~i~ue ______ _________ _ __ Etude de l'activité analgésique:
~e test employé est basé sur le fait signalé par R. KOS~ER et Coll., (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapérithonéale d'acide acétique provoque, chez la 2 souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persi~ter pendant plus de six heures. ~es analgésiques préviennent ou diminuent ce 3yndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On utili~e une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0.01 cm3/g, ~oit 100 mg/Kg d'acide acétique.
~e produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depui~ la veille de l'expérience.
3 ~es étirements sont observés et comptés, pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
1~ 33 ~ es résultats qont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
Produit de l'exemple DA ~-mg/kg -'1 1 3 3.5
Exemple 2: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) r1~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle En opérant de la même façon que dans l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole 1-`acétate de méthyle et de diméthylamino éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [lH ~indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle fondant à 197C.
Exemple 3: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) GH¦ indole l-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de méthyle et du diéthylamino éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) L1H]
indole 1-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle fondant à 167 - 171C.
Exemple 4: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-(4-chloro benzo.yl) r1H] indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl~ éthyle En opérant de la même façon que dan~ l'exemple 1, au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole 1-acétate de méthyle et du pyrrolidinyl éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~
indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl) éthyle fondant à 156C.
xemple 5: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-L4(trifluoro-méth.yl? benzoyl~ [1H~ indole-1-acétate de 2-diméthylaminoéth~le.
On introduit 4.2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-~4(tri-fluorométhyl) benzoyl~ r1H ~indole-1-acétate de méthyle dans une solution renfermant 100 cm3 de toluène et 3.7 cm3 de . 10~:~233 diméthylaminoéthanol. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure avec recyclage du toluène après paq~age sur une colonne remplie de ~iliporite, on ajoute 50 mg d'une ~uspension huileuse d'hydrure de sodium à 50% et porte à
nouveau pendant 3 heures au reflux.
On refroidit, amène à sec, reprend à l~éther anhydre, filtre l'in~oluble, ajoute à nouveau de l'éther anhydre. On ajoute une solution éthanolique d~acide chlorhydrique. On maintient le mélange réactionnel 90U8 agitation pendant 4 heures, essore, lave à l'éther les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4.8 g du produit recherché fondant à 170C.
~e tableau suivant indi~ue les produit~ de formule I obtenus a partir des produits de formules II et III, en opérant selon le mode opératoire indi~ué_a_l'exemple 5.
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- détail de l'excipient : ( lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 15 : Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- produit de l'exemple 5 : 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg.
- détail de l'exciplent : ( lactose, talc~ amidon, stéarate de magnésium).
Etude ~harmacolo~i~ue ______ _________ _ __ Etude de l'activité analgésique:
~e test employé est basé sur le fait signalé par R. KOS~ER et Coll., (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapérithonéale d'acide acétique provoque, chez la 2 souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persi~ter pendant plus de six heures. ~es analgésiques préviennent ou diminuent ce 3yndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On utili~e une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0.01 cm3/g, ~oit 100 mg/Kg d'acide acétique.
~e produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depui~ la veille de l'expérience.
3 ~es étirements sont observés et comptés, pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
1~ 33 ~ es résultats qont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
Produit de l'exemple DA ~-mg/kg -'1 1 3 3.5
Claims (39)
1. Procédé de préparation des nouveaux indoles substitués de formule I:
(I) dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -R2, en position 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -A représente soit un radical alcoyle linéaire de formule (CH2)n, n représente un nombre entier alcoyle li-néaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R3 et R4 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidi-nyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, avec un composé de formule III:
(III) dans laquelle A, R3 et R4 conservent leur signification précé-dente, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceuti-quement acceptable pour en former le sel.
(I) dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -R2, en position 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -A représente soit un radical alcoyle linéaire de formule (CH2)n, n représente un nombre entier alcoyle li-néaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R3 et R4 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidi-nyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, avec un composé de formule III:
(III) dans laquelle A, R3 et R4 conservent leur signification précé-dente, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceuti-quement acceptable pour en former le sel.
2. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 représente un radical méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
3. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels n représente le nom-bre 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R2 représente un radical méthoxy ou un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R2 représente un radical méthoxy ou un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
5. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R3 et R4 repré-sentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que dé-finis à la revendication 5, pour lesquels R3 et R4 représentent un radical méthyle ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que dé-finis à la revendication 5, pour lesquels R3 et R4 représentent un radical méthyle ou un radical éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
7. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrolidinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
8. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que le composé de formule I obtenu est soumis à
l'action de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
l'action de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
9. Procédé selon la revendication 1 ca-ractérisé en ce que l'on fait réagir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diméthylaminoéthanol pour obtenir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-mé-thoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-(diméthylamino) éthy-le que l'on soumet, le cas échéant, à l'action de l'acide chlo-rhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
10. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-tri-fluorométhyl benzoyl) [1H] indole 1-acétate de méthyle avec le dimethylaminoéthanol pour obtenir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-trifluorométhyl benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-di-méthylaminoéthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pour former le sel correspondant.
11. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on fait réagir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diéthylamino-éthanol pour obtenir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy ben-zoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diéthylaminoéthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceutique-ment acceptable pour former le sel correspondant.
12. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-fluorobenxoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diméthylaminoéthanol pour obtenir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-fluorobenzoyl) [1H]indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthy-le que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide phar-maceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.
13. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diméthylaminoéthanol pour obtenir le 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.
14. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 6-éthyl 2-méthyl 3-(4-chlo-robenzoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diméthyl-aminoéthanol pour obtenir le 6-éthyl 2-méthyl 3-(4-chloroben-zoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.
15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on soumet le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-trifluorométhyl benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle à
l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on soumet le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diéthylaminoéthyle à l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
17. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on soumet le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-fluorobenzoyl) [1H]
indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle à l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate corres-pondant.
indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle à l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate corres-pondant.
18. Procédé selon la revendication 13, carac-térisé en ce que l'on soumet le 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle à l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
19. Procédé selon la revendication 14, carac-térisé en ce que l'on soumet le 6-éthyl 2-méthyl 3-(4-chloro-benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle à
l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour former le chlorhydrate correspondant.
20. Procédé selon la revendication 8, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy-benzoyl) [1H] indole-1 acétate de méthyle avec le diméthyl amino éthanol pour obtenir le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl)[1H] indole-1 acétate de 2-(diméthylamino) éthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action de l'acide chlorhydrique éthanolique pour obtenir le chlorhydrate correspondant.
21. Les nouveaux indoles substitués de formule (I) dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène, un radi-cal alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radi-cal alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -R2, en position 2, 3 ou 4, représente un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, -A représente soit un radical alcoyle linéaire de formule (CH2)n, n représente un nombre entier alcoyle li-néaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, - et, ou bien R3 et R4 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrroli-dinyle ou morpholinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont préparés par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. Les nouveaux indoles, tels que définis à
la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
23. Les nouveaux indoles, tels que définis à la revendication 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
24. Les nouveaux indoles, tels que définis à la revendication 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
25. Les nouveaux indoles, tels que définis à
la revendication 5, ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 5, ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
26. Les nouveaux indoles, tels que définis à
la revendication 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Les nouveaux indoles, tels que définis à la revendication 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
28. Les chlorhydrates, tels que définis à la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
29. Le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-(diméthylamino) éthyle et son chlo-rhydrate chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. Le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-trifluorométhyl benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10, ou ses équivalents chimiques manifestes.
31. Le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diéthylaminoéthyle et ses sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
32. Le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-fluorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
33. Le 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
34. Le 6-éthyl 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables cha-que fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
35. Le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-trifluorométhyl benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-dimé-thylaminoéthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
36. Le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diéthylaminoéthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
37. Le chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-fluorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylamino-éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
38. Le chlorhydrate de 2-méthyl 3-(4-chloroben-zoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylaminoéthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.
39. Le chlorhydrate de 6-éthyl 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole-1 acétate de 2-diméthylamino-éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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