CA1052788A - Process for the preparation of novel n-substituted acetamides and derivatives thereof - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux acétamides substitues à l'azote répondant à la formule générale: I dans laquelle R1 répresente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R2 et R3 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényl non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, u radical alcényle inférieur ou un radical benzyle; R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur; ou bien R4 et R5 forment ensemble une chaîne alcoylène ayant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou des radicaux alcoyle inférieur et/ou interrompue par un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre et l'azote; et R' représente de l'hydrogène, un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, un reste aryl carbonyle dans lequel le radical aryle est choisi dans le groupe consitutué par phényle, thiényle, furyle, naphtyle, embonyle et thiazolyle. Les acétamides obtenus selon la présente invention sont des médicaments de valeur dans le domaine cardio-vascu-laire.The invention relates to new nitrogen-substituted acetamides corresponding to the general formula: I in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl radical; R2 and R3 represent, simultaneously or distinctly, a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical having from 3 to 6 carbon atoms or a phenyl radical unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents; R6 represents hydrogen or a lower alkyl radical; R4 represents hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical or a benzyl radical; R5 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower alkynyl radical or a phenyl lower alkyl radical; or else R4 and R5 together form an alkylene chain having 4 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more lower alkyl radicals and / or interrupted by a heteroatom chosen from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; and R 'represents hydrogen, an alkyl carbonyl residue in which the alkyl radical has up to 17 carbon atoms, an aryl carbonyl residue in which the aryl radical is chosen from the group consisting of phenyl, thienyl, furyl, naphthyl , embonyl and thiazolyl. The acetamides obtained according to the present invention are valuable drugs in the cardio-vascular field.

Description

La presente invention a pour objet l'obtention de : nouveaux acetamides substitues.
: Elle a plus particulierement pour objet l'obtention de nouveaux di- ou tri-R acetamides substitues de formule gene-. rale I:

: Rz - C - C01 - CHz - CH - CH2 R \ 4 dans laquelle Rl represen-te de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R2 et R3 representent simultanement ou distinctement un radical alcoyle inferieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone ou un radical phenyl non substitue ou substitue par un halog~ne, un alcoxy inferieur, trifluoro- -methyle, alcoylthio, alcoylene dioxy, hydroxy ou alcoyl infe-rieur;
R6 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ; inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical benzyle;
R5 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, un radical alcynyle inferieur ou un radical aryl alcoyle inferieur;
ou bien R4 et R5 forment ensemble une cha~ne alcoy-., lene ayant de 4 a 6 atomes de carbone eventuellement substituee par un ou des radicaux alcoyle inferieur et/ou qui incorpore un , heteroatome choisi parmi le groupe constitue par le soufre, l'oxygène et l'azote;
et R' represente de l'hydrogene ou un radical alcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle possède jusqu'a 17 ,1 .
atomes de carbone, un radical aryl carbonyle -dans ce cas le terme aryle designe un noyau benzenique non substitue, mono-. substitue, disubstitue ou trisubstitue-, un radical naphtyl, un ~,'', - 1 .

~05~

radical pyridyle non substitue ou monosubstitue, un radical thiazolyle, un radical thienyle, un radical furyle ou un radi-cal embonyle, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou orga-nique therapeutiquement compatible, caracterise en ce que l'on condense un l,3-diamino propanol-2 de formule generale IV:

f \ R5 IV
OR' dans laquelle R', R~, R5 et R6 sont definis comme ci-dessus avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale III:
Rl R3 :
dans laquelle Rl, R2 et R3 sont definis comme ci-dessus, ou un des derives fonctionnels de l'acide de formule generale III choisi dans le groupe constitue par un ester d'alcoyle inferieur ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un ester de phenyle non substitue ou monosubstitue, un halog~nure . d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte ` pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique therapeu-tiquement compatible, ou dedoubler en ses isomères optiques par action d'un acide organique optiquement actif ou acyler lorsque R' est de l'hydrogene par action d'un derive Fonctionnel d'acide organique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
L'invention a egalement pour objet l'obtention des composes de formule generale I pour lesquels R4 represente de l'hydrogene caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule generale I:

.. ~' .

~)S;~7i~3 R32 / C - COI - CHz CH - CHz N \ 4 dans laquelle Rl, R2, R3, R5, R6 et R' sont dêfinis comme precedemment, et R~ represente un radical benzyle a une hydrogeno-- lyse ou a une acidolyse pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques.
L'invention s'etend encore a un procede d'obtention des composes de formule generale V:
R l ~
R2 - C - CONH - CH2 - CH ~ C~12 NH R5 V
. R3 OR' dans laquelle Rl, R2, R3, R' et R5 sont definis comme ci-dessus, caracterise en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule VI:
2HN - CH2 - CH - CH2 - NH R5 VI : .
OR' dans laquelle les substituants R5 et R' sont definis comme ci-dessus, avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale I I I :
Rl ~ 20 ou un de ses derives fonctionnels : pour former selectivement un amide de formule generale V, que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler par combinaison avec un ~:
_ 3 -~ ~ 5 ~7 reactif optiquement actif ou encore acyler lorsque R' est de l'hydrogène par action d'un derive fonct;onnel d'un acide orga~
nique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
Le procede d'obtention des composes de formule g~ne-rale I ou de formule generale V peut encore etre caracteris~e par les modes d'execution suivants:
1) La condensation entre l'acide acetique substitue de formule gen~erale III et le diaminopropanol de formule IV ou - VI est effectuee en presence du dicyclohexylcarbodiimide d'une maniere preferee. The object of the present invention is to obtain : new substituted acetamides.
: It is more particularly intended to obtain new substituted di- or tri-R acetamides of formula gene-. rale I:

: Rz - C - C01 - CHz - CH - CH2 R \ 4 in which Rl represents hydrogen or a lower alkyl radical;
R2 and R3 represent simultaneously or distinctly a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms or an unsubstituted phenyl radical or substituted by a halogen, a lower alkoxy, trifluoro- -methyl, alkylthio, alkylene dioxy, hydroxy or inferior alkyl laughing;
R6 represents hydrogen or an alkyl radical inferior;
R4 represents hydrogen, an alkyl radical ; lower, lower alkenyl radical or benzyl radical;
R5 represents a lower alkyl radical, alkenyl lower, a lower alkynyl radical or an aryl radical lower alkyl;
or R4 and R5 together form a chain ~ alkyl-., lene having 4 to 6 carbon atoms possibly substituted by one or more lower alkyl radicals and / or which incorporates a , heteroatom selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen;
and R 'represents hydrogen or an alkylcarbonyl radical in which the alkyl radical has up to 17 , 1.
carbon atoms, an aryl carbonyl radical - in this case the term aryle means an unsubstituted benzenic nucleus, mono-. substitutes, disubstitutes or trisubstitutes-, a naphthyl radical, a ~, '', - 1.

~ 05 ~

unsubstituted or monosubstituted pyridyl radical, a radical thiazolyl, a thienyl radical, a furyl radical or a radical cal embonyle, as well as their addition salts with a mineral or organic acid therapeutically compatible, characterized in that a l, 3-diamino propanol-2 is condensed of general formula IV:

f \ R5 IV
GOLD' in which R ', R ~, R5 and R6 are defined as above with a di- or trisubstituted acetic acid of formula General III:
Rl R3:
in which Rl, R2 and R3 are defined as below above, or one of the functional derivatives of the acid of formula general III chosen from the group constituted by an ester lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an ester of unsubstituted or monosubstituted phenyle, a halide . acid, an acid anhydride or a mixed anhydride `to obtain the desired acetamide that we can, if necessary, salify by adding a mineral or organic therapeutic acid tically compatible, or split into its optical isomers by action of an optically active organic acid or acylate when R 'is hydrogen by the action of a Functional derivative organic acid having 1 to 18 carbon atoms.
The invention also relates to obtaining compounds of general formula I for which R4 represents hydrogen characterized in that a compound of general formula I:

.. ~ '.

~) S; ~ 7i ~ 3 R32 / C - COI - CHz CH - CHz N \ 4 in which R1, R2, R3, R5, R6 and R 'are defined like before, and R ~ represents a benzyl radical to a hydrogeno-- lysis or acidolysis to obtain the acetamide desired that you can, if desired, salify by adding a mineral acid or organic, or split into its optical isomers.
The invention further extends to a process for obtaining compounds of general formula V:
R l ~
R2 - C - CONH - CH2 - CH ~ C ~ 12 NH R5 V
. R3 OR ' in which Rl, R2, R3, R 'and R5 are defined as above, characterized in that a diamino is condensed propanol-2 of formula VI:
2HN - CH2 - CH - CH2 - NH R5 VI:.
GOLD' in which the substituents R5 and R 'are defined as above, with a di- or trisubstituted acetic acid of general formula III:
Rl ~ 20 or one of its functional derivatives : to selectively form an amide of general formula V, which, if necessary, can be salified by adding an acid mineral or organic or split in combination with a ~:
_ 3 -~ ~ 5 ~ 7 optically active reagent or alternatively acylate when R 'is hydrogen by the action of a functional derivative; an organic acid ~
nique having 1 to 18 carbon atoms.
The process for obtaining compounds of formula g ~ ne-rale I or of general formula V can still be characterized by the following modes of execution:
1) Condensation between the substituted acetic acid of general formula III and the diaminopropanol of formula IV or - VI is carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide of a preferred way.

2) Le derive fonctionnel de l'acide acetiqwe substi-- tue de formule generale III est de preference un ester d'alcoyle inferieur ou de phenyle ou ester de phenyle mono-substitue, un halog~nure, un anhydride symetrique ou mixte.
': '' :.
;' .'' ' '' '' . . . ,- , .

~ v ~

1' , .

.

.~, . .
. ~ , , . - : . ' :
;' `.,.
". . ' ':
'.

~ ,~ . ' ' .. " , , .

~ ~ 5 ~ 2) The functional derivative of the acid acetiqwe substi-- kills of general formula III is preferably an ester lower alkyl or phenyl or mono phenyl ester substitutes, a halide, a symmetrical or mixed anhydride.
':'':.
;' . ''''''' . . . , -,.

~ v ~

1 ',.

.

. ~,. .
. ~,,. -:. ':
; ' `.,.
".. '':
'.

~, ~. '' .. ",,.

~ ~ 5 ~

3) La condensation du diamino propanol de formule generale IV ou VI avec le derive fonctionnel de l'acide acetique substitue de formule generale III s 'effectue en presence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire comme par exemple, une trialcoylamine ou une aryl-- dialcoylamine. 3) The condensation of the diamino propanol of formula general IV or VI with the functional acid derivative substituted acetic acid of general formula III is carried out presence or absence of a pyridic base or an amine tertiary such as, for example, a trialkylamine or an aryl-- dialkoylamine.

4) L'hydrogenolyse des composes de formule generale I, pour lesquels R4 est un radical benzyle, est effectuee en presence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le palladium ou le platine. 4) Hydrogenolysis of the compounds of general formula I, for which R4 is a benzyl radical, is carried out in presence of a platinum family catalyst such as for example, palladium or platinum.

5) L'acylation de la fonction alcool est effectuee par un derivé fonctionnel d'acide en milieu acide.
Parmi les acides utilises pour salifier les composes de formule generale I, on pourra citer comme acide mineral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; comme acide organique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide 5-thiazole carboxylique, l'acide 5-pyrrolidinone carboxylique, l'acide tartrique, l'acide pyru-vique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide pamoïque.
2~ Parmi les acides optiquement actifs utilises pour le dedoublement, on peut citer comme acides carboxyliques, l'acide dibenzoyl tartrique ou l'acide d-camphorique, comme acide sulfonique l'acide d-camphosulfonique et comme acide phospho-rique, l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
Pour autant que l'invention soit concernee, le terme :~ alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone sature ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee. De tels radicaux sont par exemple, le radical me~hyle, ethyle, isopropyle, ter butyle, se~ butyle, néo pentyle et n hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe un radical hydro-carbone ayant une ou plusieurs doubles liaisons, comportant de - .. . .

2 â 10 atomes de carbone comme par exemple, allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopent~nyle, butenyle, buta-1,4-dienyle et triallylmethyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe un radical hydrocarbone incluant une ou deux triple liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone comme par exemple, ethynyle, prop-l-ynyle, prop-2-ynyle, methyl-l butynyle ou hexa di-2,6-ynyle.
- Lorsque R4 et R5 representent ensemble un reste alcoylene, ils forment avec l'atome d'azote un heterocycle azote ayant de 5 a 7 maillons comme par exemple, pyrrolidine, piperidine ou hexamethylène imine. Lorsqu'ils incluent en outre un autre heteroatome, ils peuvent former un cycle oxazolidine, morpholine, thiazolidine, thiamorpholine, p~pe-razine ou homomorpholine. Ces heterocycles peuvent en outre "
être substituas par un ou plusieurs radicaux alcoyle inferieur.
Le terme aryle designe un noyau benzenique nonsubstitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par les halogènes, un radical alcoxy inferieur, trifluoromethyle, alcoylthio, alcoylène dioxy, hydroxy ou alcoyle inferieur, comme par exemple, 3,4-dimethoxy phenyl,2,4-dlchlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-dimethoxy 4-hydroxy phenyl.
Le terme aryl (alcoyle inferieur) est defini de la , :; meme façon. Tl inclut par exemple, les radicaux 3,4-dimethoxy benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, -methyl benzyl, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-me~hyl phenylethyl t p.chlorobenzyle, methylène dioxy benzyle, et benzyle.
Le terme cycloalcoyle designe un cycle hydrocarbone sature ayant de 3 à 6 atomes de carbone.
Le radical acyle d'un acide organique ayant de 1 à 18 - 5 - i~ ~
;'; , .
- ' , .

.. ~. , , .: . ~ . ;. . . ........ . . .
. . .. ..

~35 ~ 7 ~ ~
atomes de carbone, peut être derive d'un acide carboxylique, d'un acide carbonique, d'un acide alcoylsulfonique ou d'un - acide arylsulfonique.
On pourra citer comme acides carbo~yliques, les acides alcoyl carboxyliques, comme l'acide acetique, l'acide butyrique, l'acide iso valerianique, l'acide diethylamino-acetique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide pimelique, l'acide laurique ou l'acide stearique; des acides arylcarboxyliques comme l'acide benzoïque, l'acide salicylique, 10 l'acide gentisique, l'acide eugenique, l'acide 2,4-dichloro-benzoïque, l'acide m.trifluoromethyl benzoique, l'acide 3,5-dibromo salicyclique, l'acide 3,4-dimethoxy benzoïque, l'acide 3,4,5-trimethoxy benzoïque, l'acide O.carbethoxy syringoique, l'acide ~ ou ~-naphto~que ou l'acide embonique; des acides heteroaromatiques, comme les acides picoliques, nicotiniques, thiophène ~-acetique, l'acide 5-thiazole carboxylique ou l'acide furan acetique, des acides alcoyl- ou cycloalcoyl- ou cycloalcoyl-alcoyl carboniques comme l'acide cyclohexyl carbonique, I'acide hexahydrobenzylcarbonique ou l'acide ethyl 20 carbonique; des acides alcoyl sulfoniques comme l'acide methane ; sulfonique ou l'acide isethionique; des acides arylsulfoniques comme l'acide benzène sulfonique ou p-toluène sulfonique.
" Les composes de la presente invention sont doues de proprietes pharmacologiques interessantes, notamment des proprietes anti-arythmiques, cardioregulatrices et anti-hypertensives. Ils trouvent de ce fait un emploi en thera-peutique humaine ou animale, comme medicament des maladies cardiaques dans le cas d'arythmies, d'angine de poitrine et d'infarctus. Ils possèdent en outre une action protectrice 30 contre l'aggregation des plaquettes sanguines.
Parmi les composes de formule generale I, on pourra citer plus particulièrement:

.

~ ~S'z~ ~ 8 a) Les composes pour lesquels R2 et R3 sont des radicaux aryle qui repondent a la formule generale II: :

~ I ~
X2 Cl - CH2 - fH - CH2 N \ ~

: R6 OR
dans laquelle Xl et X3 representent simultanement ou distinctement de l'hydrogene, un radica1 alcoyle inferieur, un :~
radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, ;~ X2 et X4 simultanement ou distinctement representent . de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, A et B representent simultanement ou distinctement de l'hydrog~ne, un ou plusieurs halogènes, un ou plusieurs alcoyles inferieur et un radical alcoxy inferieur, R' et R4, R5 et R6 possèdent les significations fournies anterieurement et notamment:
` - le 3-~T2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane, ...
- le 3- ~4,4'-difluoro diphenyl~ acetamid ~ 2-hydroxy 1- : .
terbutylamino propane, ,; .
., - lc 3- ~ ,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-acetoxy l-terbutylamino propane et son methane sulfonate, ~ :
b) le 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl . ~:
N-terbutylamin~) propane : -. c) le 3-trimethyl acetamido l-terbutylamino 2-hydroxy -~
propane j, d) le 3-(dicyclopropyl acetamido) 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
, Les composes de l'invention sont administres sous forme de compositions pharmaceutiques. La posologie unitaire 7 ~.:
., , ' ., . ~ . . .. . . .

lOS~7~;~8 peut varier selon l'indication therapeutique et la voie d'administration.
~ Elle s'echelonne chez l'adulte entre 25 mg et 150 mg par prise et en~re 25 mg et 750 mg par jour.
- L'invention s'etend encore en tant qu'intermediaires de synthese, aux acetonitriles substitues de formule generale VII:

(B)n ~ IH ~ (A)n~ Vll dans laquelle A, B, Xl, X2, X3 et X4 gardent les ~ lO significations fournies anterieurement, ; avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne peuvent representer simultanement de l'hydrogène quand A et B sont de l'hydrogène, et plus particulièrement : - au ~2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl~ acetonitrile (compose pour .~ lequel Xl, X2, X3 et X4 = methyle9 A et B sont de l'hydrogene) ~-- au (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile (Xl, X2, X3 et X4 . sont de l'hydrogene, A et B sont du fluor). ~ .
L'invention s'etend aussi aux acides acetiques .
substitues de formule generale VIII:

(~) ~ IH ~ (A') .. X2 COOH X4 dans laquelle Xl et X3 sont simultanement ou distinc-tement un hydrogene, un radical methyle, un rad;cal alcoxy -, inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, X2 et X4 sont simultanement ou distinctement de l'hydrogène ou un radical methyle, .

: 8 .,- ~ - ... ~ ..... . , . - . -10~7813 et A' et B' representent de l'hydrogène ou un halogène, avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne sont pas simulta-nement de l'hydrogène lorsque A' et B' sont de l'hydrogène, n et n' etant un nombre entier variant de 0 à 3.
Les diamino propanol-2 de formule generale IV ou VI
sont obtenus par condensation d'une amine de formule generale IX:

R4\ NH IX

dans laquelle R~ et R5 sont de~inis comme prece-demment , -soit avec l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane de l'epoxyde obtenu au moyen de l'ammoniaque ou d'une amine de formule R6 NH2 selon la methode decrite par E.A. Steck J. of Am. Chem. Soc. 70 ~1948) 4063, - soit avec l'epoxypropylphtalimide pour former un N-(3-amino 2-hydroxy propyl) phtalimide que l'on hydrolyse par action de l'hydrazine ou d'un acide fort selon la methode decrite par Belleau Can. Journ. of Chemistry 40 ~1962) 1215.
Les acides acetiques di- et tri-substitues sont en ; grande partie decrits dans la litterature, à l'exception de ceux de formule VIII qui sont nouveaux.
Les nitriles de formule generale VII qui servent à la preparation des acides de formule VIII peuvent etre obtenus à
partir des benzophenones correspondantes par reduction en benzhydrol, chloration en diaryl chloromethane à l'aide de l'acide chlorhydrique ou d'un N-chloroimidé, puis cyanuration par action d'un cyanure de metal lourd, alcalin ou alcalino terreux.
Les diaryl 4-bromobutènes-1 decrits dans la demande ~ 0 5 ~
de brevet allemand publiee sous le N 2,101,866 peuvent consti-tuer egalement des produits de depart. La chafne butenique est oxydee par le reactif de Lemieux pour former la benzophenone correspondante. Celle-ci peut être transformee en diaryl-acetaldehyde par action du magnesien de l'ether chloro methylique et traitement acide ou par action d'un sel de riphenyl (methoxy methyll7 phosphonium puis traitement acide.
Le diarylacetaldehyde est ensuite oxyde en acide diarylacetique par action du carbonate d'argent ou du silicate d'argent.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les temperatures sont exprimees en degres centigrade.

dl 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutyl-amino)_propane On dissout 1198 de l-amino 3-(N-benzyl N-terbutyl-amino) propanol-2 dans 150 ml d'ether. On ajoute à cette solution goutte à goutte tout en maintenant la température du milieu reactionnel à 10-15C. 12 g de chlorure de trimethyl acetyle. Après addition, l'agitation est maintenue pendant 12 heures supplementaires à temperature ambiante. L'exces de reactif est ensuite elimine par addition de 75 ml d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, agitation pendant 3/4 d'heure a temperature ordina;re, puis repos pendant 12 heures.
La phase etheree est ensuite decantee, lavee a deux reprises avec de la soude 0.1 N puis 50 ml d'eau, sechee sur sulfate de calcium, filtree et evaporee a sec. Le residu pesant 17 g est purifie par recristallisation dans 110 ml d'hexane. On recueille ainsi 11.8 9 de dl (3-trimethyl acetamid~) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino~ propane fondant a 98-99C.
Le rendement est de 73.5%.

. - 10 -~)5~788 EXE'MPLE 2 dl 3-(trime'th'yl' acetamido) 2-hydroxy 'l-'terb'utyl'amin'o'propane On dissout 9g6 de dl (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino) propane obtenu à l'exemple l dans 80 ml d'ethanol. On ajoute ensuite 3.3 ml d'une solution de gaz chlorhydrique 9.1 N dans l'ethanol puis 3 g de charbon palladie à 10% de palladium.
Après purge à l'azote, on hydrogène à temperature ambiante sous une pression de 25 kg/cm2. L'absorption d'hydro-gène dure 5h30. Après cessation d'absorption, le catalyseur - est filtre et lave à l'alcool. Les filtrats alcooliques reunis sont evapores à sec. On recueille ainsi le dl 3-(trimethyl ac~tamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane sous forme de son chlorhydrate très hygroscopique. On le met en solution dans l'eau, alcalinise par une solution de carbonate de potassium.
'' Le dl 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane precipite. On le separe par filtration et l'essore puis on le ~' ', redissout dans l'ether. La phase etheree est sechee, filtree et amenee à sec. Le 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane brut pesant 7gl est recristallise dans ~0 ' ml d'hexane. On recueille ainsi 5.3 g de produit pur fondant à

EXE_PLE 3 dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-ter utylamino pro~ane _ ' - ' -Stade A
Preparation du ~- ~2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny ~ aceto-nitrile.
On met en suspension dans ~0 ml d'acetonitrile, 2g85 de cyanure d'argent et 3g9 de (2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) chloromethane et porte le melange reactionnel au reflux sous agitation pendant 12 heures. Après re-froidissement à la ~ .

.
: . . . .. . . . .

~ ~5 ~
temperature ordinaire, on filtre le precipite de chlorure d'argent que l'on rince à l'acetonitrile à plusieurs reprises.
Les filtrats reunis sont concentres à sec. Le residu de ,6,2',6'-tetramethyldipheny~7 acetonitrile est recristal-lise dans 25 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 2g8 de produit pur fondant à 128.
Le rendement est de 72%.
Le (2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl) chloromethane peut être prepare selon le procede decrit par Coops et coll. Rec.
Trav. Chim. Pays-Bas 59 (15~0) 1109.
Stade B
Preparation de l'acide ~-~r2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny~7 acetique.
On prepare une suspension de 12g5 de a-(tetramethyl diphenyl) acétonitrile prepare au stade A dans un melange de 120 ml de diethylène glycol et 120 ml d'une solution aqueuse de ; potasse à 50%. On porte le melange au reflux jusqu'à cessation du degagement d'ammoniac. Le melange refroidi est filtre, amene à 1500 ml par addition d'eau puis acidifie -Franchement par de l'acide chlorhydrique concentre. L'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique precipite. On le remet en solution dans 250 ml d'ether, on filtre un leger insoluble et concentre à sec. On recueille ainsi l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique avec un rendement de 82%. Le produit pur fond à 179-180.
Stade C
dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-' amino 2-hydroxy propane.
On met 6g7 d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique obtenu au stade B en suspension dans 60 ml de benzène puis ajoute sous agitation à la temperature ordina-ire une , .. . . . .

1~5'~'7S~3 solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 20 ml de benzene.
On porte ensuite le melange reactionnel au reflux jusqu'à
cessation de degagement d'acide chlorhydrique.
- On evapore ensuite sous vide l'excès de chlorure de thionyle et le benzène. On isGle ainsi 7gl d'un residu cristallin constitue par le chlorure de l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique. On l'u-tilise sans autre puri-fication pour l'etape suivante du procede.
Le chlorure d'acide brut est dissout dans 25 ml d'ether. On ajoute ensuite à cette solution sous agitation et tout en maintenant la temperature du milieu ~ 0 une solution de 1.84 g de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane dans 100 ml d'ether et lg4 de triethylamine. On laisse alors revenir à
temperature ordinaire et maintient l'agitation pendant 12 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 60 ml de soude 2 N sous agitation. Après 30 minutes de contact, on decante la phase etheree, on la lave à l'eau, la sèche, la filtre et la distille à sec.
On recueille 5g7 de 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 l-terbutylamino 2-hydroxy propane. On le recristallise dans un melange cyclohexane-benzène. Le produit pur, obtenu avec un rendement de 41% par rapport à l'acide tetramethyl diphenyl acetique mis en oeuvre, fond à 163-164.

; dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid~ l-terbutylamino , 2-hydroxy propane ;~ Stade A
~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile.
En operant selon le mode operatoire du stade A de l'exemple 3, au depart du (4,4'-difluoro diphenyl) chloro-; methane et de cyanure d'argent, on obtient avec un rendementde 89% le ~-(4,4'-di~luoro diphenyl) acetonitrile. Le compose - ~ . : . .
:

~ ~5 ~
se presente sous forme d'un liquide indistillable. Il est caracterise par sa micro analyse concordante et par son spectre infra-rouge:
bande C_N à 2190 cm 1 phenyle à 830 cm 1 Stade B
Acide ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique.
En operant comme au stade B de llexemple 3 au depart du a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile, on obtient l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique avec un rendement de 25%.
Cet acide fond à 137-137.5 après recristallisation du cyclo-hexane.
Stade C
dl 3- ~4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl amino 2-hydroxy propane.
En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Après les purifications habituelles, on recueille le dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 50.7%.
On transforme la base en chlorhydrate en la dissol-vant dans l'ether puis en additionnant la solution chloree, d'une solution saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate precipite. On l'essore, le lave à l'ether et le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate de dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 85%. Son point de fusion est de 100 (avec decomposition). ~

- 14 - ; ;

105~7~8 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane et son methane sulfonate On dissout 2 9 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 3 9 d'acide acetique sous agitation magnetique. On y ajoute progressivement 0.5 ml d'anhydride acetique et maintient la solution homogene à temperature ordinaire pendant 15 heures.
On verse ensuite le milieu reactionnel dans un melange de glace et d'eau. On neutralise sous agitation la suspension ainsi obtenue par addition d'ammoniaque diluee. On epuise alors à
trois reprises au chlorure de methylene, reunit les phases chloromethyleniques, qu'on lave a l'eau, seche puis evapore a sec. On recueille 2gl de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane brut que l'on redissout dans le minimum d'ether, puis filtre la solution etheree et evapore a sec. On obtient ainsi 193 de derive acetyle pur (titre protometrique 99%).
Le rendement est de 59%.
On reprend 192 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 10 ml d'isopropanol. On dilue la solution par 10 ml d'ether et ajoute de 1'acide methane sulfonique jusqu'a p~l acide soit environ 2.7 ml. On ajoute ensuite 40 ml d'ether tout en main-tenant une agitation pendant une heure. On amorce alors la cristallisation, laisse reposer le melange en glaciere puis separe les cristaux qu'on essore, rince a l'ether et seche a poids constant.
On recueille ainsi 191 de methane sulfonate de 3-30 ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane fondant entre 210 et 220 (fusion peu nette).

~ i' ':, , ,: .

78~3 De la même maniere, en utilisant à la place de l'anhydride acetique, l'anhydride propionique, ou l'anhydride butyrique ou l'anhydride benzoique ou l'anhydride (3,4,5-trimethoxy benzoique), on obtient respectivement le derive 2-propionyloxy ou 2-butyryloxy ou 2-benzoyloxy ou 2-(3',4',5'-trimethoxy benzoyloxy).

'~,., ~

DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Suite a la divulgation supplementaire, les exemples suivants sont fournis pour illustrer plus amplement la prepa-ration des composes englobes par la formule generale I.

dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide dicyclopropyl acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Apres les purifications usuelles, on obtient le dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 38%. Le produ;t pur fond a 94.
L'acide dicyclopropyl acetique de depart est obtenu par oxydation au moyen de l'oxyde d'argent du dicyclopropyl acetaldehyde, selon la methode decrite par S. Tanimoto et coll.
Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1969 27 (5) 444 ~hem. Abst. 71 (1969) 101360 ~7.
Selon le mode operatoire au depart de l'acide dicyclopropyl acetique, on a obtenu:
le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(N-benzyl N-isopropylamino) propane, rendement 34.5. P.F. 76C, le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane, rendement 23%. P.F. 178-180C, le 3- ~-(dicyclopropyl) acet~mid ~ 2-hydroxy 3-piperidino propane, rendement 31%. P.F. 174-176C.

, 3- ~,6,2',6'-tietramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-j diallylamino propane _ _ ~: .
En utilisant le mode operatoire de l'exemple 3 au depart du chlorure de l'acide tetramethyl diphenyl acetique et ~ du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane, on obtient le .j ... ..

~ ~5'~

3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-diallylamino propane, rendement en base 38%.
Ce dernier est transforme en chlorhydrate en dissol-vant 0.1 mol de base dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique N et en evaporant ensuite a sec.
On peut egalement obtenir le 3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane au depart du 2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetate de methyle et du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane par reflux dans le dioxane, rendement en base 23%. P.F. 128C.

. ., !
3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1-, diallylamino propane Il peut egalement etre obtenu selon le mode opera toire suivant:
On dissout 4 g d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique dans 100 cm3 de dioxane en chauffant legere-ment. On ajoute a cette solution lg31 de 3-diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane et 2g5 de dicyclohexyl carbodiimide.
.. . ..
On maintient le melange reactionnel sous agitation à tempera-, ture ordinaire pendant 12 heures. On separe le precipite de dicyclohexyluree qu'on rince au dioxane. On reunit les , filtrats qu'on concentre a demi-volume. On ajoute 3 cette solution un volume egal d'ether de petrole et on amorce la cristallisation par grattage. On laisse ensuite reposer une . . ..
nuit au refrigerateur. Le 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane qui a cristallise ~ -est isole par filtration, essore, lave à l'ether de petrole et seche sous vide, rendement 18.5%.

.
: .
.: . .

~, ~''' .

~5 ~ ~ 8 ~

3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique prepare a partir de la 2,2',3-trimethoxy 5'-methyl benzophênone (Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971 1707) et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3-; ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy - 10 l-morpholino propane. L'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique est prepare au depart de la 2,2',3-tri-methoxy 5'-methyl benzophenone par action du methylide de dimethyl sulfoxonium puis par l'etherate de triFluorure de bore. Le diphenyl ac~taldehyde obtenu est ensuite oxyde en acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique par le carbonate d'argent ou le silicate d'argent. Le 3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-morpho-lino propane est obtenu avec un rendement de 49%. P.F. 210-212C.

3- ~-(2-mêthoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl~ acetamid 2-hYdroxv l-mor~holino Pro~ane .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane. L'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique est obtenu à partir de la 2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl benzo-phenone decrite par Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971p. 1707. Le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane est obtenu avec un rendement de 42%. P.F. 241-242C.

7 ~ ~

3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane -En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exem-ple 3 au depart de l'acide ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetra-methoxy 4',6-dimethyl diphenyl) acetique (prepar~ au depart de la 3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl benzo-phenone decrite par Afzal et coll. J. Chem. Soc. (1969)(C) 1721, et du l-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane, on obtient le 3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramathoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 16%. P.F. 184-185C.

3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-~-methylphenyl ethylamino propane , En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de ~ :
l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetique ~ecrit par O.S. Akkerman Recueil Trav. Chim.
Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(~-methyl phenyl ethyl) amino l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(~-methyl phenyl ethyl-amino) propane avec un rendement de 20%. P.F. 124C.

En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,3,4-trimethyl 6- -terbutyl phenyl) acetique decrit par O.S. Akkerman ~-ec. Trav. ;-Chim. Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(triallylmethyl amino) l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,3,4-trimethyl 6-terbutyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-triallylmethylamino propane avec un rendement de 26%. P.F. 156-157C.

: , ,, . , - . ................ . . ...
- . ~, :. . : . ' !

~5;~781~il .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl-phenyl) acetique et du 3-(N-terbutyl N-benzylamino) l-methyl-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-methyl ~-bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1- ~-terbutyl N-benzylamin ~ propane avec un rendement de 17%. P.F. 134-135C.

, . . 5) The acylation of the alcohol function is carried out by a functional acid derivative in an acid medium.
Among the acids used to salify compounds of general formula I, mention may be made as mineral acid, hydrochloric acid or sulfuric acid; as acid organic, acetic acid, benzoic acid, acid salicylic, 5-thiazole carboxylic acid, 5-pyrrolidinone carboxylic, tartaric acid, pyru-vique, benzene sulfonic acid or pamoic acid.
2 ~ Among the optically active acids used for duplication, mention may be made, as carboxylic acids, of the acid tartaric dibenzoyl or d-camphoric acid, as the acid sulfonic acid d-camphosulfonic and as phospho- acid rique, glucose 1-phosphoric acid or glucose acid 1,6-diphosphoric.
As far as the invention is concerned, the term : ~ lower alkyl designates a saturated hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain. Of such radicals are for example, the radical me ~ hyle, ethyle, isopropyl, ter butyl, se ~ butyl, neo pentyl and n hexyl.
The term lower alkenyl designates a hydro-carbon having one or more double bonds, comprising - ... .

2 to 10 carbon atoms such as, for example, allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopent ~ nyle, butenyle, buta-1,4-dienyle and triallylmethyle.
The term "lower alkynyl" denotes a radical hydrocarbon including one or two triple bonds and having 2 to 6 carbon atoms such as, for example, ethynyl, prop-l-ynyle, prop-2-ynyle, methyl-l butynyle or hexa di-2,6-ynyle.
- When R4 and R5 together represent a remainder alcoylene, they form with the nitrogen atom a heterocycle nitrogen having 5 to 7 links such as, for example, pyrrolidine, piperidine or hexamethylene imine. When they include in besides another heteroatom, they can form a cycle oxazolidine, morpholine, thiazolidine, thiamorpholine, p ~ pe-razine or homomorpholine. These heterocycles can further "
be substituted by one or more lower alkyl radicals.
The term aryle designates a benzenic nucleus which does not substitute or replace with one or more substituents in the group consisting of halogens, an alkoxy radical lower, trifluoromethyl, alkylthio, alkylene dioxy, hydroxy or lower alkyl, such as 3,4-dimethoxy phenyl, 2,4-dlchlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-dimethoxy 4-hydroxy phenyl.
The term aryl (lower alkyl) is defined from the , :; same way. Tl includes, for example, 3,4-dimethoxy radicals benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, -methyl benzyl, phenyl ethyl, phenyl propyl, ~ -me ~ hyl phenylethyl t p.chlorobenzyle, methylene dioxy benzyl, and benzyl.
The term cycloalkyl designates a hydrocarbon cycle saturated having 3 to 6 carbon atoms.
The acyl radical of an organic acid having from 1 to 18 - 5 - i ~ ~
; '; ,.
- ',.

.. ~. ,,.:. ~. ;. . . ......... . .
. . .. ..

~ 35 ~ 7 ~ ~
carbon atoms, can be derived from a carboxylic acid, a carbonic acid, an alkyl sulfonic acid or a - arylsulfonic acid.
As carbo ~ yliques acids, the alkyl carboxylic acids, such as acetic acid, acid butyric, iso valerianic acid, diethylamino- acid acetic, succinic acid, glutaric acid, acid pimelic, lauric acid or stearic acid; acids arylcarboxylic acids such as benzoic acid, salicylic acid, 10 gentisic acid, eugenic acid, 2,4-dichloro acid benzoic acid, m.trifluoromethyl benzoic acid, 3,5- acid salicyclic dibromo, 3,4-dimethoxy benzoic acid, acid 3,4,5-trimethoxy benzoic, O.carbethoxy syringoic acid, acid ~ or ~ -naphto ~ than or embonic acid; acids heteroaromatic, such as picolic, nicotinic acids, thiophene ~ -acetic, 5-thiazole carboxylic acid or furan acetic acid, alkyl- or cycloalkyl- or carbonic cycloalkyl-alkyl like cyclohexyl acid carbonic, hexahydrobenzylcarbonic acid or ethyl acid Carbonic; alkyl sulfonic acids such as methane acid ; sulfonic or isethionic acid; arylsulfonic acids such as benzene sulfonic acid or p-toluene sulfonic.
"The compounds of the present invention are endowed with interesting pharmacological properties, including anti-arrhythmic, cardio-regulating and anti-hypertensive. They therefore find a job in thera-human or animal medicine, as medicine for diseases cardiac in the case of arrhythmias, angina pectoris and infarction. They also have a protective action 30 against aggregation of blood platelets.
Among the compounds of general formula I, we can to quote more particularly:

.

~ ~ S'z ~ ~ 8 a) The compounds for which R2 and R3 are aryl radicals which correspond to the general formula II::

~ I ~
X2 Cl - CH2 - fH - CH2 N

: R6 OR
in which Xl and X3 represent simultaneously or distinctly from hydrogen, a lower alkyl radica1, a: ~
lower alkoxy radical or lower alkylthio radical, ; ~ X2 and X4 simultaneously or distinctly represent . hydrogen or a lower alkyl radical, A and B represent simultaneously or distinctly from hydrog ~ ne, one or more halogens, one or more lower alkyls and a lower alkoxy radical, R 'and R4, R5 and R6 have the meanings previously supplied and in particular:
`- le 3- ~ T2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-hydroxy l-terbutylamino propane, ...
- 3- ~ 4,4'-difluoro diphenyl ~ acetamid ~ 2-hydroxy 1-:.
terbutylamino propane, ,; .
., - lc 3- ~, 6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-acetoxy l-terbutylamino propane and its methane sulfonate, ~:
b) 3- (trimethylacetamido) 2-hydroxy l- (N-benzyl. ~:
N-terbutylamin ~) propane: -. c) 3-trimethyl acetamido l-terbutylamino 2-hydroxy - ~
propane j, d) 3- (dicyclopropyl acetamido) 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
, The compounds of the invention are administered under form of pharmaceutical compositions. Unit dosage 7 ~ .:
.,, ' .,. ~. . ... . .

lOS ~ 7 ~; ~ 8 may vary depending on therapeutic indication and route of administration.
~ It ranges from 25 mg to 150 mg in adults per dose and in ~ re 25 mg and 750 mg per day.
- The invention extends further as intermediaries synthesis, with substituted acetonitriles of general formula VII:

(B) n ~ IH ~ (A) n ~ Vll in which A, B, Xl, X2, X3 and X4 keep the ~ lO meanings previously supplied, ; with the restriction that Xl, X2, X3 and X4 cannot represent simultaneously hydrogen when A and B are hydrogen, and more particularly : - at ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyldiphenyl ~ acetonitrile (compound for . ~ which Xl, X2, X3 and X4 = methyl9 A and B are hydrogen) ~ -- with (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile (Xl, X2, X3 and X4 . are hydrogen, A and B are fluorine). ~.
The invention also extends to acetic acids.
substitutes of general formula VIII:

(~) ~ IH ~ (A ') .. X2 COOH X4 in which Xl and X3 are simultaneously or distinct a hydrogen, a methyl radical, a rad; cal alkoxy -, lower or a lower alkylthio radical, X2 and X4 are simultaneously or distinctly from hydrogen or a methyl radical,.

: 8 ., - ~ - ... ~ ...... ,. -. -10 ~ 7813 and A 'and B' represent hydrogen or a halogen, with the restriction that Xl, X2, X3 and X4 are not simultaneous hydrogen when A 'and B' are hydrogen, n and n 'being an integer varying from 0 to 3.
Diamino propanol-2 of general formula IV or VI
are obtained by condensation of an amine of general formula IX:

R4 \ NH IX

in which R ~ and R5 are de ~ inis as prece-how , - either with epichlorohydrin then opening of the cycle epoxide oxirane obtained by means of ammonia or a amine of formula R6 NH2 according to the method described by EA Steck J. of Am. Chem. Soc. 70 ~ 1948) 4063, - either with epoxypropylphthalimide to form a N- (3-amino 2-hydroxy propyl) phthalimide which is hydrolyzed by action of hydrazine or a strong acid according to the method described by Belleau Can. Daily of Chemistry 40 ~ 1962) 1215.
The di- and tri-substituted acetic acids are in ; much described in the literature, with the exception of those of formula VIII which are new.
The nitriles of general formula VII which are used for the preparation of the acids of formula VIII can be obtained at from the corresponding benzophenones by reduction in benzhydrol, chlorination to diaryl chloromethane using hydrochloric acid or an N-chloroimide, then cyanidation by the action of a heavy metal cyanide, alkaline or alkaline earthy.
The diaryl 4-bromobutenes-1 described in the application ~ 0 5 ~
German patent published under N 2,101,866 may consist of also kill starting materials. The butenic chain is oxidized by Lemieux's reagent to form benzophenone corresponding. This can be transformed into diaryl-acetaldehyde by action of the magnesian of ether chloro methyl and acid treatment or by the action of a salt of riphenyl (methoxy methyll7 phosphonium then acid treatment.
The diarylacetaldehyde is then oxidized to diarylacetic acid by the action of silver carbonate or silver silicate.
The following examples illustrate the invention without however limit it. Temperatures are expressed in centigrade degrees.

dl 3- (trimethylacetamido) 2-hydroxy l- (N-benzyl N-terbutyl-amino) _propane 1198 l-amino 3- (N-benzyl N-terbutyl-amino) propanol-2 in 150 ml of ether. We add to this solution drop by drop while maintaining the temperature of the reaction medium at 10-15C. 12 g trimethyl chloride acetyl. After addition, stirring is continued for 12 overtime at room temperature. The excess of reagent is then removed by adding 75 ml of a 2 N solution of sodium hydroxide, stirring for 3/4 hour at ordinary temperature, then rest for 12 hours.
The ethereal phase is then decanted, washed twice with 0.1 N soda then 50 ml of water, dried over sulphate calcium, filtered and evaporated to dryness. The residue weighing 17 g is purifies by recrystallization from 110 ml of hexane. We thus collects 11.8 9 dl (3-trimethyl acetamid ~) 2-hydroxy l- (N-benzyl N-terbutylamino ~ propane melting at 98-99C.
The yield is 73.5%.

. - 10 -~) 5 ~ 788 EXE'MPLE 2 dl 3- (trime'th'yl 'acetamido) 2-hydroxy'l-'terb'utyl'amin'o'propane Dissolve 9g6 of dl (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l- (N-benzyl N-terbutylamino) propane obtained in Example l in 80 ml of ethanol. Then 3.3 ml of a solution of hydrochloric gas 9.1 N in ethanol then 3 g of charcoal palladium with 10% palladium.
After purging with nitrogen, it is hydrogenated at temperature ambient pressure of 25 kg / cm2. The absorption of hydro-gene lasts 5:30. After cessation of absorption, the catalyst - is filtered and washed with alcohol. Alcoholic filtrates combined are evaporated to dryness. We thus collect the dl 3- (trimethyl ac ~ tamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane in the form of bran very hygroscopic hydrochloride. We put it in solution in water, made alkaline with a solution of potassium carbonate.
'' Dl 3- (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane precipitate. It is separated by filtration and wrung out then it is ~ ' ', redissolved in ether. The ethereal phase is dried, filtered and brought to dry. 3- (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-crude terbutylamino propane weighing 7gl is recrystallized in ~ 0 'ml of hexane. 5.3 g of pure product are thus collected, melting at EXE_PLE 3 dl 3- ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-ter utylamino pro ~ ane _ '-' -Stage A
Preparation of ~ - ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl) dipheny ~ aceto-nitrile.
Suspended in ~ 0 ml of acetonitrile, 2g85 silver cyanide and 3g9 (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) chloromethane and brings the reaction mixture to reflux under shaking for 12 hours. After re-cooling to ~.

.
:. . . ... . . .

~ ~ 5 ~
ordinary temperature, the chloride precipitate is filtered silver which is rinsed with acetonitrile several times.
The combined filtrates are concentrated to dryness. The residue of , 6,2 ', 6'-tetramethyldipheny ~ 7 acetonitrile is recrystal-read in 25 ml of cyclohexane. We thus obtain 2g8 of pure product melting at 128.
The yield is 72%.
(2,6,2 ', 6'-tetramethyldiphenyl) chloromethane can be prepared according to the method described by Coops et al. Rec.
Trav. Chim. Netherlands 59 (15 ~ 0) 1109.
Stage B
Preparation of the acid ~ - ~ r2,6,2 ', 6'-tetramethyl) dipheny ~ 7 acetic.
We prepare a suspension of 12g5 of a- (tetramethyl diphenyl) acetonitrile prepared in stage A in a mixture of 120 ml of diethylene glycol and 120 ml of an aqueous solution of ; potash at 50%. The mixture is brought to reflux until cessation of ammonia evolution. The cooled mixture is filtered, brings to 1500 ml by addition of water then acidifies - Freely with concentrated hydrochloric acid. Acid ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetate precipitate. We put it back in solution in 250 ml of ether, filter an insoluble light and concentrated to dryness. This collects the acid ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetic with a yield of 82%. The pure bottom product at 179-180.
Stage C
dl 3- ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-amino 2-hydroxy propane.
We put 6g7 of acid ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetic acid obtained in stage B suspended in 60 ml of benzene then add with stirring at ordinary temperature a , ... . . .

1 ~ 5 '~' 7S ~ 3 solution of 6 g of thionyl chloride in 20 ml of benzene.
The reaction mixture is then brought to reflux until cessation of release of hydrochloric acid.
- The excess chloride is then evaporated under vacuum thionyl and benzene. We are thus 7gl of a residue crystalline formed by acid chloride ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetic. We use it without any other puri for the next step in the process.
The crude acid chloride is dissolved in 25 ml of ether. Then added to this solution with stirring and while maintaining the temperature of the medium ~ 0 a solution 1.84 g of 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane in 100 ml of ether and lg4 of triethylamine. We then let go back to ordinary temperature and maintains agitation for 12 hours. At the end of this time, 60 ml of 2N sodium hydroxide are added under agitation. After 30 minutes of contact, the phase is decanted etheree, washed with water, dried, filtered and distilled dried up.
We collect 5g7 of 3- ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 l-terbutylamino 2-hydroxy propane. We recrystallized from a cyclohexane-benzene mixture. The product pure, obtained with a yield of 41% relative to the acid tetramethyl diphenyl acetique used, melts at 163-164.

; dl 3- ~ - (4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino , 2-hydroxy propane ; ~ Stage A
~ - (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile.
By operating according to the operating mode of stage A of Example 3, starting from (4,4'-difluoro diphenyl) chloro-; methane and silver cyanide, the ~ - (4,4'-di ~ luoro diphenyl) acetonitrile is obtained with a yield of 89%. Compose - ~. :. .
:

~ ~ 5 ~
is in the form of an indistillable liquid. It is characterized by its concordant micro analysis and by its spectrum infrared:
strip C_N at 2190 cm 1 phenyle at 830 cm 1 Stage B
Acid ~ - (4,4'-difluoro diphenyl) acetic.
By operating as in stage B of example 3 at the start a- (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile, the acid is obtained a- (4,4'-difluoro diphenyl) acetic with a yield of 25%.
This acid melts at 137-137.5 after recrystallization of the cyclo-hexane.
Stage C
dl 3- ~ 4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl amino 2-hydroxy propane.
By operating as in stage C of Example 3, we form a- (4,4'-difluoro diphenyl) acetic acid chloride as condense with 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. After the usual purifications, the dl 3- ~ - (4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane with a yield of 50.7%.
The base is transformed into the hydrochloride into the dissol-vant in ether and then adding the chlorine solution, of a saturated solution of hydrochloric gas in ether. The precipitated hydrochloride. We spin it, wash it with ether and dried. This gives dl hydrochloride 3- ~ - (4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane with a yield of 85%. Its melting point is 100 (with decomposition). ~

- 14 -; ;

105 ~ 7 ~ 8 3- ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane and its methane sulfonate Dissolve 2 9 of 3- ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-acetoxy l-terbutylamino propane in 3 9 of acetic acid with magnetic stirring. We add gradually 0.5 ml of acetic anhydride and maintains the homogeneous solution at ordinary temperature for 15 hours.
The reaction medium is then poured into an ice mixture and water. The suspension is neutralized with stirring as obtained by adding dilute ammonia. We then exhaust to three times with methylene chloride, combines the phases chloromethyleniques, which is washed with water, dried and then evaporated dry. We collect 2gl of 3- ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-acetoxy l-terbutylamino raw propane which one redissolves in the minimum amount of ether, then filters the solution ethereal and evaporated to dryness. We thus obtain 193 of drift pure acetyl (protometric title 99%).
The yield is 59%.
We take 192 from 3- ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-acetoxy l-terbutylamino propane in 10 ml of isopropanol. The solution is diluted with 10 ml of ether and add methane sulfonic acid until p ~ l acid is about 2.7 ml. Then add 40 ml of ether while hand-holding a stir for an hour. We then start the crystallization, let the mixture sit in a cooler then separates the crystals which are wrung out, rinsed with ether and dried at constant weight.
191 of methane sulfonate of 3- are thus collected.
30 ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane melting between 210 and 220 (little fusion sharp).

~ i ' ':,,,:.

78 ~ 3 Likewise, using instead of acetic anhydride, propionic anhydride, or anhydride butyric or benzoic anhydride or anhydride (3,4,5-benzoic trimethoxy), the derivative 2- is obtained respectively propionyloxy or 2-butyryloxy or 2-benzoyloxy or 2- (3 ', 4', 5'-trimethoxy benzoyloxy).

'~,., ~

ADDITIONAL DISCLOSURE
Following additional disclosure, examples The following are provided to further illustrate the prepa-ration of the compounds encompassed by the general formula I.

dl 3- ~ - (dicyclopropyl) acetamid ~ 7 2-hydroxy l-terbutylamino propane By operating as in stage C of Example 3, we form the chloride of dicyclopropyl acetic acid which is condensed with 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. After the usual purifications, dl 3- ~ - (dicyclopropyl) is obtained acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane with a yield 38%. The pure bottom product has 94.
The starting dicyclopropyl acetic acid is obtained by oxidation using dicyclopropyl silver oxide acetaldehyde, according to the method described by S. Tanimoto et al.
Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1969 27 (5) 444 ~ hem. Abst. 71 (1969) 101 360 ~ 7.
According to the operating mode from the acid dicyclopropyl acetique, we obtained:
3- ~ -dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l- (N-benzyl N-isopropylamino) propane, yield 34.5. PF 76C, 3- ~ -dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane, yield 23%. PF 178-180C, 3- ~ - (dicyclopropyl) acet ~ mid ~ 2-hydroxy 3-piperidino propane, yield 31%. PF 174-176C.

, 3- ~, 6,2 ', 6'-tietramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-j diallylamino propane _ _ ~:.
Using the procedure of example 3 in departure of tetramethyl diphenyl acetic acid chloride and ~ 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane, the .j ... ..

~ ~ 5 '~

3- ~, 6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-diallylamino propane, base yield 38%.
The latter is transformed into hydrochloride into dissol-0.1 mol base in the stoichiometric amount of acid hydrochloric N and then evaporating to dryness.
You can also get 3- ~, 6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane at the start 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl methyl acetate and 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane by reflux in the dioxane, base yield 23%. PF 128C.

. .,!
3- ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1-, diallylamino propane It can also be obtained according to the opera mode next roof:
Dissolve 4 g of acid ~ - (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetic in 100 cm3 of dioxane by heating slightly is lying. To this solution is added lg31 of 3-diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane and 2g5 of dicyclohexyl carbodiimide.
... ..
The reaction mixture is kept under stirring at tempera-, ordinary ture for 12 hours. We separate the precipitate from dicyclohexyluree which is rinsed with dioxane. We bring together , filtrates which are concentrated to half volume. We add 3 this solution an equal volume of petroleum ether and we start the crystallization by scraping. Then let sit . . ..
overnight in the refrigerator. Le 3- ~ 2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane which has crystallized ~ -is isolated by filtration, wrung, washed with petroleum ether and vacuum dry, yield 18.5%.

.
:.
.:. .

~, ~ '''.

~ 5 ~ ~ 8 ~

3- ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane Using the stage C operating mode of Example 3 from acid ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetic prepared from 2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl benzophenone (Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971 1707) and l-morpholino 3-amino propanol-2, we get 3-; ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy - 10 l-morpholino propane. Acid ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique is prepared from 2,2 ', 3-tri-methoxy 5'-methyl benzophenone by action of the methylide of dimethyl sulfoxonium then with triFluoride ether boron. The diphenyl ac ~ taldehyde obtained is then oxidized to acid ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetic by the silver carbonate or silver silicate. The 3- ~ - (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 7 2-hydroxy l-morpho-lino propane is obtained with a yield of 49%. PF 210-212C.

3- ~ - (2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl ~ acetamid 2-hYdroxv l-mor ~ holino Pro ~ donkey .
Using the procedure described in stage C of Example 3 from acid ~ - (2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetic and l-morpholino 3-amino propanol-2, we get 3- ~ - (2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane. Acid ~ - (2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetic is obtained from 2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl benzo-phenone described by Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971p. 1707. 3- ~ - (2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane is obtained with a 42% yield. PF 241-242C.

7 ~ ~

3- ~ - (3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetramethoxy 4 ', 6-dimethyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane -Using the operating mode of stage C of the example ple 3 at the start of the acid ~ - (3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetra-methoxy 4 ', 6-dimethyl diphenyl) acetic (prepar ~ departing from la 3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetramethoxy 4 ', 6-dimethyl benzo-phenone described by Afzal et al. J. Chem. Soc. (1969) (C) 1721, and l-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane, we obtains 3- ~ - (3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetramathoxy 4 ', 6-dimethyl phenyl) acetamid ~ 7 2-hydroxy l-terbutylamino propane with a yield of 16%. PF 184-185C.

3- ~ - (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l- ~ -methylphenyl ethylamino propane , Using the operating mode described in stage C of ~:
Example 3 from bis acid (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetique ~ written by OS Akkerman Collection Trav. Chim.
Netherlands 86 (1967) 101 ~ and 3- (~ -methyl phenyl ethyl) amino l-amino 2-propanol, we get 3- ~ - (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l- (~ -methyl phenyl ethyl-amino) propane with a yield of 20%. PF 124C.

Using the procedure described in stage C of Example 3 at the start of bis (2,3,4-trimethyl 6- - acid terbutyl phenyl) acetique described by OS Akkerman ~ -ec. Trav. ; -Chim. Netherlands 86 (1967) 101 ~ and 3- (triallylmethyl amino) l-amino 2-propanol, we obtain 3- ~ - (bis 2,3,4-trimethyl 6-terbutyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-triallylmethylamino propane with a yield of 26%. PF 156-157C.

:, ,,. , -. ................. . ...
-. ~,:. . :. '!

~ 5; ~ 781 ~ it .
Using the procedure described in stage C of Example 3 from acid (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl-phenyl) acetic and 3- (N-terbutyl N-benzylamino) l-methyl-amino 2-propanol, we obtain 3- ~ -methyl ~ -bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1- ~ -terbutyl N-benzylamin ~ propane with a yield of 17%. PF 134-135C.

,. .

Claims (30)

Les réalisations de l'invention sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit: The realizations of the invention subject of which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows: 1. Un procédé d'obtention de nouveaux acétamides substitues à l'azote, répondant à la formule générale I:
I
dans laquelle R1 représenté de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule générale IV:
IV
dans laquelle les substituants R4, R5, R6 et R' sont définis comme précédemment, avec un acide di-R ou tri-R acétique de formule générale III:
III
dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels choisi dans le groupe consti-tue par un ester d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un ester de phényle non substitué ou monosubstitué, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte, pour obtenir un acétamide de formule générale I. 1. A process for obtaining new acetamides substituted for nitrogen, corresponding to general formula I:
I
in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl radical;
- R2 and R3 represent, simultaneously or separately-ment, a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms or a non phenyl radical substituted or substituted by 1 to 3 substituents;
- R6 represents hydrogen or an alkyl radical inferior;
- R4 represents hydrogen, an alkyl radical lower, a lower alkenyl radical or a benzyl radical;
- R5 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, lower alkynyl radical or phenyl lower alkyl radical;
- or else R4 and R5 together with nitrogen form the piperidino or morpholino radical;
- and R 'represents hydrogen or an alkyl residue carbonyl in which the alkyl radical has up to 17 atoms carbon, characterized in that a diamino propanol-2 of general formula IV:
IV
in which the substituents R4, R5, R6 and R 'are defined as above, with a di-R or tri-R acetic acid of general formula III:
III
in which R1, R2 and R3 are defined as previously, or one of its functional derivatives chosen from the group consisting of killed by a lower alkyl ester having from 1 to 6 atoms of carbon, an unsubstituted or monosubstituted phenyl ester, a acid halide, an acid anhydride or a mixed anhydride, to obtain an acetamide of general formula I. 2. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de salification des composes de formule générale I par un acide minéral ou organique. 2. A method according to claim 1 which comprises the later stage of salification of the compounds of formula general I by a mineral or organic acid. 3. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de dédoublement des composes de formule générale I par combinaison avec un acide organique optiquement actif. 3. A method according to claim 1 which comprises the later stage of duplication of the compounds of formula general I by combination with an organic acid optically active. 4. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur d'acylation des composés de formule générale I dans laquelle R' est de l'hydrogène, au moyen d'un dérivé
fonctionnel d'acide alcoyl ayant de 1 à 18 atomes de carbone. 4. A method according to claim 1 which comprises the later stage of acylation of the compounds of general formula I in which R 'is hydrogen, by means of a derivative functional of alkyl acid having from 1 to 18 carbon atoms. 5. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de débenzylation des composés de formule générale I dans laquelle R4 est un radical benzyle, par hydro-génolyse ou acidolyse. 5. A method according to claim 1 which comprises the later stage of debenzylation of the compounds of formula general I in which R4 is a benzyl radical, by hydro-genolysis or acidolysis. 6. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on condense l'acide triméthyl acétique ou un des dérivés fonc-tionnels du carboxyle avec le (N-terbutyl N-benzylamino) 2-hydroxy 1-amino propane et obtient le 3-(triméthyl acetamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane. 6. A method according to claim 1 wherein the trimethyl acetic acid or one of the functional derivatives is condensed tional carboxyl with (N-terbutyl N-benzylamino) 2-hydroxy 1-amino propane and obtains 3- (trimethyl acetamido) 2-hydroxy 1- (N-benzyl N-terbutylamino) propane. 7. Un procédé selon la revendication 1 et la reven-dication 5 dans lequel on soumet le 3-(triméthylacétamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane à l'hydrogénolyse en présence de palladium et obtient le 3-(triméthylacétamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane. 7. A method according to claim 1 and the res-dication 5 in which the 3- (trimethylacetamido) 2- is subjected hydroxy 1- (N-benzyl N-terbutylamino) propane for hydrogenolysis in the presence of palladium and obtains 3- (trimethylacetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane. 8. Un procédé d'obtention de nouveaux acétamides substitués à l'azote, selon la revendication 1, répondant à la formule générale V:
V
dans laquelle R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol de formule VI:

dans laquelle R5 est défini comme précédemment avec un acide di- ou tri-R acétique de formule générale III pour obtenir un acétamide de formule générale V. 8. A process for obtaining new acetamides substituted with nitrogen, according to claim 1, corresponding to the general formula V:
V
in which R1, R2, R3 and R5 have the meanings provided in claim 1, characterized in that a diamino propanol of formula VI:

in which R5 is defined as above with a di- or tri-R acetic acid of general formula III for obtain an acetamide of general formula V. 9. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de salification des compo-ses de formule générale V par addition d'un acide minéral ou organique. 9. A method according to claim 8 wherein the additional stage of salification of the components is carried out ses of general formula V by addition of a mineral acid or organic. 10. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de dédoublement des compo-ses de formule générale V au moyen d'un acide organique opti-quement actif. 10. A method according to claim 8 wherein the additional stage of duplication of the components is carried out ses of general formula V by means of an organic acid opti-only active. 11. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on soumet un compose de formule générale V à l'opération ulté-riéure d'acylation à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide alcoyl ayant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé
o.acylé désiré. 11. A method according to claim 8 wherein a compound of general formula V is subjected to the subsequent operation acylation laughter using a functional acid derivative alkyl having from 1 to 18 carbon atoms, to obtain the derivative o.acylated desired. 12. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on condense l'acide .alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acétique ou un de ses dérivés fonctionnels avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy 1-amino propane et obtient le [.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl)acétamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane. 12. A method according to claim 8 wherein condensing .alpha .- (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetic acid or one of its functional derivatives with 3-terbutylamino 2-hydroxy 1-amino propane and obtains [.alpha .- (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane. 13. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on soumet le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamido]
2-hydroxy 1-terbutylamino propane à l'action de l'anhydride acétique en milieu acide et obtient le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétra-méthyl diphényl) acétamido] 2-acétoxy 1-terbutylamino propane que l'on peut, si désiré, transformer en un sel par addition d'un acide organique. 13. A method according to claim 8 wherein submit 3 - [. alpha .- (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) acetamido]
2-hydroxy 1-terbutylamino propane to the action of anhydride acetic acid medium and obtains 3 - [. alpha .- (2,6,2 ', 6'-tétra-methyl diphenyl) acetamido] 2-acetoxy 1-terbutylamino propane which can, if desired, be transformed into a salt by addition of an organic acid. 14. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel la condensation entre l'acide acétique di- ou tri-substitué de formule III et le diamino propanol de formule IV
ou VI est effectuée en présence du dicyclohexyl carbodiimide. 14. A method according to claim 1 or 8 in which condensation between di- or tri- acetic acid substituted of formula III and the diamino propanol of formula IV
or VI is carried out in the presence of dicyclohexyl carbodiimide. 15. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide acétique substitué de formule III est un ester d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un ester de phényle non substitué ou monosubstitué, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte. 15. A method according to claim 8 wherein the functional derivative of substituted acetic acid of formula III is a lower alkyl ester having from 1 to 6 atoms of carbon, an unsubstituted or monosubstituted phenyl ester, a acid halide, an acid anhydride or a mixed anhydride. 16. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel la condensation du diamino propanol de formule IV ou VI
est effectuée en présence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire. 16. A method according to claim 1 or 8 in which the condensation of diamino propanol of formula IV or VI
is carried out in the presence or absence of a pyridic base or a tertiary amine. 17. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel on effectue l'hydrogénolyse des composes de formule générale I pour laquelle R4 est un radical benzyle en présence d'un catalyseur à base de métal de la famille du platine . 17. A method according to claim 1 or 8 in which is carried out the hydrogenolysis of the compounds of formula general I for which R4 is a benzyl radical in the presence of a catalyst based on a metal from the platinum family. 18. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel l'acylation des composes de formule générale I pour laquelle R' est de l'hydrogène est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide en présence d'un agent acide. 18. A method according to claim 1 or 8 in which the acylation of the compounds of general formula I for which R 'is hydrogen is carried out by means of a halide or an acid anhydride in the presence of an agent acid. 19. Les nouveaux acétamides substitués à l'azote répondant à la formule générale I:
I
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, - R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents. 19. New acetamides substituted for nitrogen corresponding to general formula I:
I
in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl radical, - R2 and R3 represent, simultaneously or separately-ment, a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms or a non phenyl radical substituted or substituted by 1 to 3 substituents;
- R6 represents hydrogen or an alkyl radical inferior;
- R4 represents hydrogen, an alkyl radical lower, a lower alkenyl radical or a benzyl radical;
- R5 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, lower alkynyl radical or phenyl lower alkyl radical;
- or else R4 and R5 together with nitrogen form the piperidino or morpholino radical;
- and R 'represents hydrogen or an alkyl residue carbonyl in which the alkyl radical has up to 17 atoms carbon, each time they are obtained by the process of claim 1 or one of its obvious chemical equivalents. 20. Le 3-(triméthyl acétamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents. 20. 3- (trimethyl acetamido) 2-hydroxy 1- (N-benzyl N-terbutylamino) propane, whenever it is obtained by the the process of claim 6 or one of its chemical equivalents obvious. 21. Le 3-(triméthyl acétamido) 2-hydroxy 1- terbutyl -amino propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents. 21. 3- (trimethyl acetamido) 2-hydroxy 1- terbutyl -amino propane, whenever it is obtained by the process of claim 7 or one of its obvious chemical equivalents. 22. Les nouveaux acétamides substitués à l'azote répondant à la formule générale V:
V
dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies antérieurement, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents. 22. New acetamides substituted for nitrogen corresponding to the general formula V:
V
in which the substituents R1, R2, R3 and R5 have the meanings previously provided, whenever they are obtained by the process of claim 8 or one of its obvious chemical equivalents. 23. Le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acéta-mido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 12 ou un de ses équi-valents chimiques évidents. 23. 3 - [. Alpha .- (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) aceta-mido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, whenever it is obtained by the process of claim 12 or one of its equivalents obvious chemical valents. 24. Le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tetramethyl diphényl) acéta-mido] 2-acétoxy 1-terbutylamino propane et ses sels, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 13 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

REVENDICATIONS ETAYES PAR UNE DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE 24. 3 - [. Alpha .- (2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl) aceta-mido] 2-acetoxy 1-terbutylamino propane and its salts, each once obtained by the process of claim 13 or one of its obvious chemical equivalents.

CLAIMS SUPPORTED BY ADDITIONAL DISCLOSURE 25. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide tétraméthyl diphényl acétique avec le 3- diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane pour obtenir le 3-[2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl acétamido] 2-hydroxy 1-diallyl-amino propane. 25. The method of claim 1, wherein the tetramethyl diphenyl acetic acid is reacted with the 3- diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane to obtain 3-[2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl acetamido] 2-hydroxy 1-diallyl-amino propane. 26. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide .alpha.-(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acétique avec le 2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl benzo-phénone pour obtenir le 3-[.alpha.(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acetamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane. 26. The method of claim 1, wherein react the acid .alpha .- (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetic with 2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl benzo-phenone to obtain 3 - [. alpha. (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane. 27. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide .alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétra-méthoxy 4',6-diméthyl diphényl) acétique avec le 1-terbutyl-amino 2-hydroxy 1-amino propane pour obtenir le 3-[.alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétraméthoxy 4',6-diméthyl phényl) acetamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane. 27. The method of claim 1, wherein react the acid .alpha .- (3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetra-methoxy 4 ', 6-dimethyl diphenyl) acetic with 1-terbutyl-amino 2-hydroxy 1-amino propane to obtain 3 - [. alpha .- (3 ', 5'-dichloro 2,2 ', 4,6'-tetramethoxy 4', 6-dimethyl phenyl) acetamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane. 28. Le 3-[2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl acétamido]
2-hydroxy 1-diallylamino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 25 ou par un procédé chimique équivalent. 28. 3- [2,6,2 ', 6'-tetramethyl diphenyl acetamido]
2-hydroxy 1-diallylamino propane, when prepared by the the process of claim 25 or by a chemical process equivalent. 29. Le 3-[.alpha.-(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acétamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 26 ou par un procédé chimique équivalent. 29. 3 - [. Alpha .- (2,2 ', 3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane, when prepared by the process of claim 26 or by a chemical process equivalent. 30. Le 3-[.alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétraméthoxy 4',6-diméthyl phényl) acétamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 27 ou par un procédé chimique équivalent. 30. Le 3 - [. Alpha .- (3 ', 5'-dichloro 2,2', 4,6'-tetramethoxy 4 ', 6-dimethyl phenyl) acetamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, when prepared by the process of claim 27 or by an equivalent chemical process.