CA1076117A - Process for the production of new arylic ethers and their derivatives - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet des aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I: dans laquelle: R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone; R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur; Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitue para) un radical phényle de formule générale: dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical alcynyloxy inférieur, un radical alcoyl thio inférieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inférieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inférieur amino), di(alcoyl inférieur) amino, acyl inférieur amino, sulfamido, alcoyl inférieur amino sulfonyl, di(alcoyl inférieur amino) sulfonyl, alcoylsulfonyl inférieur, amino carbonyl, cyano, trifluorométhyl et alcoylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale: dans laquelle: - Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - Z est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 0 à 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 1 à 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 qui sont obtenues par différents procédés et notamment celui qui consiste à condenser une 4-aminopipéridine de formule générale III: III dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II: Ar - O - (X)n - Y dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels, obtenus selon les procédés de l'invention, trouvent un emploi en thérapeutique, notamment comme médicament de l'hypertension.The subject of the invention is aryloxy alkyl piperidines of general formula I: in which: R2 is hydrogen or a lower alkyl radical; R3 is an acyl radical derived from an organic alkyl carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms; R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylene dioxy radicals; Ar is a cyclic radical of aromatic homocyclic or heterocyclic nature chosen from the group constitutes para) a phenyl radical of general formula: in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a lower alkynyloxy radical , a lower alkyl thio radical, a carboxyl, a lower alkoxy carbonyl radical, a nitro, amino, (lower alkyl amino), di (lower alkyl) amino, lower acyl amino, sulfamido, lower alkyl amino sulfonyl, di (lower alkyl amino) sulfonyl, lower alkylsulfonyl, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl and alkylenedioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula: in which: - Z and A together form an ethylidene radical, B and E together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - Z is an imino radical - NH -, A and B together form an ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form an ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3, X is a bivalent radical chosen from the group consisting of in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 which are obtained by different methods and in particular that which consists in condensing a 4-aminopiperidine of general formula III: III in which the definition of the substituents R2, R3 and R4 remains that provided previously with an aryloxy alkyl ester of general formula II: Ar - O - (X) n - Y in which Ar, X and n are defined as above and Y is a halogen atom or the acyl radical of an alkyl - or aryl sulfonic acid to obtain a compound of general formula I which can, if necessary, be salified by adding a mineral or organic acid or split into its optical isomers or its diastereo is omers using physical or chemical methods. The compounds of general formula I and their salts, obtained according to the methods of the invention, find use in therapy, in particular as a hypertension medicine.

Description

~L0761~7 La presente invention a pour objet de nouveaux ethers aryliques. Elle a plus particulierement pour objet des ethers mixtes d'aryle et d'alcoylamine. Elle a specifiquement pour objet la preparation des aryloxy alcoyl piperidines de formule generale 1:

Ar-0-(X)n - N ~ N~ R3 dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R3 est un radical acyle derive d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone;
R4 est un radical phenyle ou phenyl substitue par un, deux ou trois radicaux halogene, alcoyle inferieur, alcoxy inferieur ou alcoylène dioxy inferieur;
Ar est un radical cyclique a caractere aromatique homocyclique ou heterocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:

[~D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyl inferieur, un radical alcenyloxy, un radical alcynyloxy inferieur, un radical alcoyl thio inferieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inferieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inferieur amino), di(alcoyl inferieur) amino, acyl inferieur amino, sulfamido, alcoyl inferieur amino - 1 - ~

~61~7 sulfonyl, di(alcoyl inferieur amino~ sulfonyl, alcoylsulfonyl inferieur, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl et alcoylene-dioxy et m est un nombre entier variant de 0 ~ 5 b) un radical bicyclique de formule generale:

~ ;~A
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E
forment ensemble un radical ethylidene et p est egal ~ 1, - 7 est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 a 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 1 a 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CIH-, ICH - CH-, -CH2 - CH2 - CH2-R R R R
et -CH2 - CH2 - CH-dans lequel R represente un radical alcoyle inferieuret n represente un nombre entier egal a 1 ou 2 qui sont obtenues par differents procedes et notamment celui qui consiste a condenser une 4-aminopiperidine de formule generale III:

HN~<NH~R3 I I I

dans laquelle la definition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie precedemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:

1~761~7 Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont defin;s comme precedemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isom~eres optiques ou ses diastereo isomeres ~ l'aide de methodes phy-siques ou chimiques.
Selon un mode d'execution prefere, le procede de l'invention est mis en oeuvre dans un solvant inerte en pre-sence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de preference un solvant polaire comme le dimethyl formamide, le dimethyl acetamide, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phos-phoramide ou l'acetonitrile. On peut egalement utilise-r un solvant halogene comme le chlorure de methylene ou le dichloro-ethane; un solvant hydrocarbone aromatique comme le benzene ou le toluane ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
Les esters de formule generale II sont de preference ceux qui derivent d'un acide aisement clivable comme par exemple l'acide methane sulfonique, l'acide ethane sulfonique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide p. toluene sulfonique.
On peut utiliser aussi bien un halogênure comme un chlorure ou un bromure. Dans le cas Oa on utilise un bromure il peut être preferable d'effectuer la condensation en presence d'un iodure de metal alcalin et d'une dialcoylcetone comme par exemple l'acetone ou la methyl isobutylcetone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme la triethylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la dimethyl-aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine, la lutidine ou la 4-dimethylamino pyridine.
L'agent basique peut egalement être un exces de l'amino piperidine de formule generale III ou le solvant de la 1~7~117 reaction lorsque celui-ci est basique comme par exemple la dimethyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention s'etend aussi ~ un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on soumet un compose oxygene de formule generale IV:
R~
Ar - ~ (X')n - N ~ N~ R3 IV

dans laquelle Ar, n, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-demment et X' est un radical oxygene choisi dans le groupe constitue par les composes de formule (CHOH - ICH), -CIH - CHOH, CIH ~ CO-, R R R
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - ICH-, CHOH - CH2 et -CH2 - CHOH

dans laquelle R represente un radical alcoyle inferieur a l'action d'un agent reducteur pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut le cas echeant salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques ou en ses diastéréo isomeres.
D'une maniere preferee l'agent reducteur est l'hydro-gene en presence d'un catalyseur a base d'un metal de la famille du platine. Il peut être egalement un metal comme le fer, le zinc, ou l'etain en presence d'un acide. On peut utiliser egalement dans le cas d'un compose carbonyle, l'hydra-zine comme agent reducteur en presence d'hydroxyde de potassium.
L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle les substituants Ar, X, Y et n gardent les significations prêcitees 76~i7 avec une 4-aminopyridine de formule g~nerale VI:

N ~ N~R4 VI

dans laquelle R2, R3 et R4 sont d~finis comme precedemment pour former un sel de pyridinium de formule generale VII:

~ V I I

que l'on reduit en aminopiperidine de formule generale I par hydrogenation catalytique ou au moyen d'un hydrure mixte de metal alcalin.
Dans ce procede la r~duction est effectuee de prefe-rence a l'aide d'un borohydrure de metal alcalin ou d'alumino-hydrure de metal alcalin.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un aryloxyalcanol de formule generale VIII:
Ar - O - (X)n - OH VI II
dans laquelle les substituants Ar, X et n gardent les signifi-cations anterieures avec une 4-aminopiperidine de formule generale II:

HN ~ N~ R3 II
~ R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment en presence d'un catalyseur d'hydrogenation pour obtenir le compose de formule generale I desire.
D'une maniere preferee le catalyseur d'hydrogenation est le Nickel de Raney et notamment le Nickel de Raney WR.

~6117 L'invention comprend en outre un procede d'obtention des composes de formule genarale I caracterise en ce que l'on soumet une aryloxyalcoyl piperidine de formule generale V:
r~
Ar - 0 - (X~n - N ~ NH - R4 V

à l'action d'un agent d'acylation ayant de 1 a 10 atomes de carbone - pour obtenir le compose de formule generale I
desiree.
L'agent d'acylation est de preference un halogenure d'acide carboxylique comme le chlorure d'acide ou l'acide alcoylcarboxylique en presence d'un agent deshydratant comme un dicycloalcoyl ou un dialcoyl - carbodiimide.
Les composes de formule generale V sont obtenus par un procede qui consiste à condenser un ester d'aryloxyalcoyle de formule generale II:
Ar - 0 - (X)n - Y II
avec une piperidone bloquee de formule generale XII:
~ 0 - R' HN ~ XII
- ~ ~0 - R"
dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inferieurs ou R' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone pour former un aryloxy alcoyl piperidine de formule generale XIII:

Ar - ~ (X)n ~ N ~ X I I I

dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee que l'on soumet ~ une hydrolyse ou à un echange de fonction ~ 7 pour obtenir la 4-piperidine correspondante repondant à la formule generale XIV:

Ar - ~ (X)n - N ~ - XIV
\ R2 condense celle-ci avec une amine aromatique de formule R4 - NH2 pour obtenir l'imine de formule generale XV:

Ar - ~ (X)n - N ~ - N - R4 XV
\ R2 reduit celle-ci par action d'un hydrure mixte de metal alcalin pour former le compose de formule V desire.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes de formule generale I par un procede caracterise en ce que l'on fait reagir une 4-aminopiperidine de formule generale II:

HN ~ N~ R3 II
~ ~ R4 avec un derive alcoylique bifonctionnel de formule generale IX:
Y ~ (X)n ~ OH IX
dans laquelle X, Y et n sont definis comme precedemment pour former une 4-aminopiperidino alcanol de formule generale X:

dans laquelle les substituants X, R2, R3 et n gardent les significations anterieures soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogenation pour former un halogenure de formule generale XI:

1~)76~L7 R3~ N ~ N - (X~n - ~al XI

dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et fait reagir celui-ci avec un phenol de formule generale XII:
Ar - OH
pour former le compose de formule generale I desire.
Dans ce procede l'agent d'halogenation est de pre-ference un derive halogene d'oxyacide comme par exemple le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogenure d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un halogenure metallique comme le chlorure de vanadium.
Les composes de formule generale qui comportent au moins un atome de carbone asymetrique peuvent être dedoubles par salification a l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide l-cetogulonique, l'acide ascorbique, l'acide l-menthoxy acetique, l'acide abietique, l'acide NN-dimethyl d-tartramique, l'acide d-campho-sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
La presente invention s'etend aussi a l'obtention des sels d'addition des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique; les acides mineraux ou organiques sont de preference des acides utilisables therapeutiquement tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; l'acide formique, l'acide acetique, l'acide male~que, l'acide fumarique, l'acide methane sulfonique, l'acide isethionique, l'acide pyrolidone ~-carboxy-lique, l'acide isonicotinique, ou l'acide glucose-l-phospho-rique.

1~176~iL7 Pour autant que l'invention est concernee, le terme "alcoyle inferieur" designe une chaine carbonee droite ou ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone, eventuellement substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un di-alcoylamino comme par exemple methyle, ethyle, isopropyle, sec butyle, néo pentyle terbutyle, n-hexyle, ~-hydroxy ethyle et diethyl aminoethyle.
Le terme halogène designe de preference un fluor ou un chlore. Il peut egalement designer l'iode ou le brome.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical ethylenique comportant une ou plusieurs douhle liaisons ayant de 2 a 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee comme par exemple ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle, triallyl methyle, et pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe une chaine hydrocarbonee comportant une triple liaison et ayant de 2 a atomes de carbone comme par exemple ethynyle, propyn-2 yl, propyn-l yl ou methyl-l butyn-2 yl.
Le reste acyle est de preference celui derive d'un acide organique inferieur comme par exemple l'acide acetique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propyl acetique, l'acide isovalerique, l'acide capro~que, l'acide diethylamino acetique, l'acide pimelique~ l'acide succinique, l'acide ~-ethoxy ethoxy acetique.
La molecule peut comporter un ou plusieurs centres d'asymetrie lorsque le substituant X porte une ou deux chaines alcoyle. Les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres optiques et les composes peuvent se presenter sous forme racemique ou optiquement active.
En outre, lorsque le substituant R2 est un radical alcoyle inferieur, il existe un nouveau centre d'asymetrie et g ~C~7~1~7 de tels composes peuvent être dedoubles.
Enfin le carbone en 4 de la piperidine est asymetri-que et les diasteréo isomères peuvent être separes au moyen de methodes physiques ou chimiques.
L'invention s'etend encore aux N-aryloxyalcoyl pipe-ridines de formule generale I chaque fois qu'elles sont obtenus par l'un des procedes enonces ci-dessus.
Parmi les composes de formule generale I on peut citer plus particulierement les composes de formule generale (I'):

~ H
Ar - O - (CH) - N ~ N~R3 (I') (R )n R2 ~ R4 dans laquelle:
R est un hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier variant de 2 a 4;
R3 est un radical acyl derive d'un acide alcoyl-carboxylique ayant de 1 a 10 atomes d~ carbonei R4 est un radical phenyle;
Ar est un radical cyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:

~(D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyl inferieur, un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoylthio inferieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radi-cal nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di(alcoyl inferieur) amino, acylamino inferieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino) sulfonyl, di(alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl 1~ 7 ~1 ~7 inferieur, aminocarbonyl, cyano, ou trifluoromethyl et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical homo - ou heterobicyclique de formule generale:

P~l z,~A
dans laquelle:
~ Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E forment ensemble un radical ethylidene et p est egal a 1, ~ Z est un radical imino, A et B forment ensemble un radical ethylidène, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 à 2 ou ~ Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylène ou ethylidene, E est un radical methylène et p est un nombre entier variant de 0 a 3, et notamment les composes ci-apres designes:
-N- ~2,6-dichlorophénoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~(2,6-dimethylphênoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N-(~-naphtoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~-(2,6-dimethylphénoxy~ propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine -N- ~8-thiachromanyloxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine 7 ~1 ~ 7 -N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-ph~nyl N'-di n-propylacetylamino~ piperidine - eis dl N- ~2,6-dimethylph~noxy) ethy ~3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels possèdent des proprietes pharmacologiques interessantes.
Ils manifestent en particulier des propriêtes anti-hyperten-sives. Ces proprietes les differencient de celles des 4-amino-piperidines anterieurement decrites, notamment dans les BSM
2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont presentees comme possedant des proprietes neuroleptiques et analgesiques puissantes. Les composes de formule generale I sont depourvus pratiquement d'effet analgesique. Ils peuvent donc trouver un emploi en therapeutique humaine ou veterinaire comme medicament de l'hypertension sans risque d'effets secondaires fâcheux.
En vue de l'administration therapeutique, les compo-ses de formule generale I sont presentes sous forme de compo-sitions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins un compose de formule generale I ou un de leurs sels en associ-ation avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les composes de depart repondant a la formule gene-rale III ou ~ la formule generale VIII sont decrits dans la litterature et notamment dans le brevet americain 3,131,218 et dans la publication J. Med. Chem. 6 (1963) 63 - les 4-amino-piperidines de formule generale II ou de formule generale V
sont obtenues par les procedes decrits dans la litterature et notamment par le procede decrit dans le brevet allemand 1,470,357.
Les formes pharmaceutiques qui constituent un des 761~L7 objets de la presente invention sont obtenues par les procQdes habituels de la pharmacotechnie. Les excipients employes peuvent être l'eau ou les solutions salines steriles pour les formes injectables, le talc, le t:arbonate de calcium, le lactose, le phosphate de magnesium, le stearate de magnasium, la caseine formolee pour les comprimes ou les gelules; le beurre de cacao ou les stearates de polyethylène glycol pour les suppositoires; le sirop de sucre, le sirop de gomme ou la glycerine pour les formes liquides buvables.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune facon:
EXEMPLE I
N- ~2,6-dichlorophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de 2,6-dichlorophenoxyethyle On dissout 7 g 5 de dichlorophenol dans 600 ml d'ethanol et on ajoute a cette solution 10.4 g de sodium puis 250 ml d'ethanol en maintenant la temperature au voisinage de 15. On ajoute à la solution ethanolique progressivement 187 g de dibromoethane et le melange reactionnel est chauffe au reflux pendant 7 heures. Après retour à la temperature ambiante, le solvant est evapore partiellement sous pression reduite. On obtient ainsi une huile epaisse que l'on met en suspension dans de l'eau et que l'on epuise ensuite à l'ether.
Les phases etherees sont separees, lavees, à plusieurs reprises avec une solution diluee d'hydroxyde de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralite des eaux de lavage. La solution etheree est alors sechee, filtree et evaporee à sec. Le residu liquide pesant 100 g 8 est purifie par distillation fractionnee. On recueille ainsi 74 g 9 de bromure de 2,6-dichlorophenoxy ethyle (Fbo 05 = 98 - 100) soit un rendement de 62% de la theorie.

L0761~7 Le produit est comparable a celui decrit dans le brevet US
3,2Q~,Q23 avec un point d'ebullition de 157 - 160 sous 11 mm.
Stade B
N-~T2,6-dichlorophenoxy~ ethy~ (N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine On met en suspension 8 g 2 de 4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dans 50 ml de methyl isobutyl cetone. On ajoute 11 9 2 de carbonate de sodium et quelques milligrammes d'iodure de potassium puis 9 9 45 de bromure de 2,6-dichloro-phenoxy ethyle. Le melange est porte au reflux du solvant pendant 27 heures puis refroidi à temperature ordinaire. On filtre l'insoluble et evapore à sec le filtrat sous pression reduite. On recueille ainsi 14 9 2 de N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous ~orme d'une huile qui cristallise rapidement. Le produit brut est purifie par recristallisation du cyclohexane par chaud et froid. Après une heure de repos en glacière les cristaux sont separes par filtration, essores, laves avec du cyclohexane froid et seches à 60. On obtient ainsi 11 9 8 de produit pur fondant à 103. Le rendement est de 80% de la theorie.
La N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulforique. Après evaporation du solvant on rec~leille le methane sulfonate.
EXEMPLE II
N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 53 9 de 2,6-dimethylphenol on obtient 13 9 4 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle sous forme d'un liquide distillant à 135 - 138 sous 20 mm Hg.

~L~7~ L7 Stade B
N- ~2,6-dimethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En utilisant le mode operatoire decrit ~ l'exemple I
stade B au depart de 12 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 12 9 8 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine on obtient 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82 (hexane). Le melange avec la 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine deprime le point de fusion.
EXEMPLE III
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 33 9 5 de l'ether 2,6-dimethylique du pyrogallol on obtient 12 9 1 de bromure de (2,6-dimethoxy-phenoxy) ethyle sous forme d'un liquide Ebo 04 = 128 - 131.
Ce produit a deja ete decrit par Drain J. Med. Chem. 6 (1963) 63 avec un point d'ebullition de 92 sous 0.04 mm.
Stade B
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En operant comme a l'exemple I stade B au depart de 12 g 1 de bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle et de 10 9 7 de 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine on obtient 15 9 de N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F - 71 - 72 (cyclohexane).
EXEMPLE IV
N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade - 1076~L~7 A au depart de 48 9 8 de 2,6-dim~thylphenyl et de 100 9 95 de 1,3-dibromopropane on obtient 24 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle Ebo 05 :: 94 ~ 99 Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 14 9 7 de 4-~N-phenyl N-propionylamino) piperi-dine et de 15 g 51 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle on obtient 27 9 de N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores insolubles dans les solvants usuels.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour à la base par alcalinisation. Après separation et sechage on recueille 17 9 3 de base. Une nouvelle recristal-lisation de l'hexane par chaud et froid fournit un premier jet pesant 11 9 6 soit un rendement de 45% de la theorie.
PF = 80 - 82.
EXEMPLE V
N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Stade A
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 69 g de 3-tr;fluoromethylphenol, on obtient 65 9 de bromure de (3-trifluoromethylphenoxy) ethyle.
Apres purification par distillation fractionnee on obtient une fraction pure distillant a 122 - 126 sous 10 mm Hg (rendement 26%).
Stade B
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade B au depart de 9 9 85 de bromure de (3-trifluoromethyl-phenoxy) ethyle on obtient apres chauffage de 24 heures au reflux 16 9 de N- ~3-trifluoromethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine brut. Le produit est transforme ~76iL~L~

en methane sulfonate fondant à 140 puis 190 environ.
Le methane sulfonate peut ensuite etre reconverti en base libre par addition d'une solution de soude.
On transforme la N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine en chlorhy-drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique à une solution de 7 g de cette base dans l'etha-nol. Le chlorhydrate de N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est tr~s soluble dans l'eau.
EXEMPLE VI
N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On chauffe au reflux du solvant pendant 24 heures une solution de 19 9 9 de chlorure de phenoxy ethyle dans le dimethyl formamide et de 14 g 7 de 4-(N-phenyl N-propionyl-amino) piperidine. Apres refroidissement et dilution ~ l'eau du melange reactionnel on isole 22 9 de produit brut. ~elui-ci est purifie par recristallisation du cyclohexane et fournit un premier jet pesant 13 g 5. La N-phenoxy ethyl 4-(N'-ph~nyl N'-propionylamino) piperidine fond a 100 - 102.
Par dissolution dans une solution d'acide chlorhy-drique et evaporation à sec sous pression reduite on obtient le chlorhydrate de N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl Nl-propionyl-amino) piperidine soluble dans l'eau.
EXEMPLE VII
N-(2-cyano phenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 25 g 8 d'0. cyano phenol on obtient apres les purifications usuelles 16 9 7 de bromure de (2-cyano phenoxy) ethyle distillant a 128 - 130 sous 0.03 mm. Le rendement est 1~76~L7 de 33% de la theorie.
Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 13 9 5 de 4-(N-ph~nyl N-propionylamino~ pipe-ridine et de 13 9 de bromure de (2-cyano phenoxy? ethyle on obtient 18 9 9 de N- ~-cyano phenoxy~ ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores fondant à 90 (acetate d'isopropyle) - rendement = 66.5%.
EXEMPLE ~III
N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine Stade A
Selon le mode operatoire de l'exemple I stade A on obtient au depart de 47 9 d'0. cresol et de 187 9 de dibromo-ethane, 27 9 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle brut que l'on purifie par distillation fractionnee. Le produit pur distille à 132 - 134 sous 20 mm Hg.
Stade B
Au depart de 14 9 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine et de 13 9 3 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 6 de N-(2-methyl phenoxy ethyl~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour a la base. Apres recristallisation de l'hexane on obtient 14 9 3 de N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine fondant a 66.
EXEMPLE IX
N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Au depart de 43 9 5 d'0. allyl phenol et de 140 9 de dibromoethane on obtient 35 9 de bromure de (2-allyl phenoxy) 1~176~

ethyle brut que l'on purifie par distillation ~ractionnee.
Rendement 14 g en produit pur Eb 18 - 20 - 150 - 1~4.
Stade B
Au depart de 14 g de bromure de (2-allyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 de N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit fond a 66 - 68 apres recristallisation du cyclohexane (rendement 62%).
EXEMPLE X
En utilisant le même mode operatoire on obtient les composes suivants:
COMPOSES DE FORMULE II CO~POSES DE FORMULE I
Bromure d'~-naphtoxyethyle N-(~-naphtoxyethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 110 - 112 (cyclohexane) Bromure de p. fluorophenoxy- N-(p. fluorophenoxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Bromure de 2-(2,6-dimethyl- N- ~-(2,6-dimethylphenoxy) phenoxy) propyle propy ~4-(N'-phenyl N'-propio~ylamino) piperidine Bromure de (4-acetamido- N-(4-acetamidophenoxy) ethyl phenoxy) ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F = 78C
Bromure de (8-thiachromanyloxy) N-(8-thiachromanyloxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine isole sous forme d'oxalate acide eromure de (2,5-dimethyl- N- ~2,5-dimethylphenoxy) phenoxy) ethyle ethyl ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine (methane sulfonate) F ~ 210C
Bromure de (3,4-methylenedioxy N- ~3,4-methyl~nedioxy phenoxy) ethyle phenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82C

~076~17 Bromure de (2,3,6-trimethylN~ ~2,3 6-trim~thylph~noxy) phenoxy) ethyleethy ~4-~N'-phenyl N'-propionylam;no) piperidine Chlorure de (pentafluoro-N-(pentafluorophenoxy~ êthyl phenoxy) ethyle4-~N'-phenyl N'-propionyl-amino~ piperidine F - 65C
Chlorure de (p. tolyloxy~N-(p. tolyloxy~ ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F - 93C
Chlorure de (m. tolyloxy)N-(m. tolyloxy) ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 66 - 68C
Chlorure de (2,5-dimethylN-(2,5-dimethyl phenoxy) phenoxy) ethyleethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On a prepare egalement selon le procede de l'exemple I:
-La N- ~2,6-di isopropylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 73 (ether de petrole) -La N- ~2,6-di se~ butylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dont le chlorhydrate fond ~ 120 (eau) -La N- ~2,4,6-trimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 84 (ether de petrole) -La N- ~ O. allyloxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont l'oxalate acide fond à 148 - 150 -La N- ~ 2,6-diethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont le methane sulfonate fond à 180 -La N- ~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F 120 (cyclohexane) -La N- ~ 2-methyl 6-allylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F = 50 - 52 -La N- ~ 2-isopropyl 5-methyl 6-methoxy carbonyl phenoxy)ethy 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 100 - 102 (cyclohexane).
On a prepare aussi a partir du bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 4-(N'-phenyl N'-acetylamino) 1~76~1~

piperidine, la N-(2,6-dimethylphenoxy) ~thyl 4-(N'-phenyl N'-acetylamino~ piperidine F = 134 ~cyclohexane~.
EXEMPLE XI
N-~T2,6-dimethyl 4-aminophenoxy) ethy ~74-~N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine Ce compose est obtenu par hydrogenation catalytique en presence de platine, ou de palladium de la N-~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperi-dine obtenue ~ l'exemple X.
Le derive amine est isole sous forme de dichlorhy-drate fondant à 206 - 210.
EXEMPLE XII
N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-tN'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine Stade A
Dans un ballon à trois tubulures on introduit succes-sivement 79 9 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle, 4g 9 5 de 4,4-ethylenedioxy piperidine, llO g de carbonate de sodium et 1950 ml de methylisobutylcetone. On porte le melange au 20 reflux pendant 24 heures puis separe le precipite par filtra-tion, l'essore, le rince avec quelques ml de methyl isobutyl-cetone. On reunit les solutions organiques et les evapore sous vide.
On recueille ainsi 111 9 8 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4,4-ethylènedioxy piperidine que l'on purifie par dis-tillation fractionnee. On obtient 91 9 8 d'une fraction dis-tillant a 180 sous 0.1 mm soit 91% de rendement.
Stade B
On met les 91 9 8 de N-(2,6-dimethylphenox~y ethyl) 30 4,4-ethylenedioxy piperidine obtenus au stade A en suspension dans 630 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On porte au reflux pendant 2 heures. Apres retour a la temperature ordinaire, on 1~7~L7 epuise le melange reactionnel a deux reprises à l'ather. Les solutions aqueuses sont decantees, alcalinisees franchement par addition de potasse puis epuisees ~ l'ether. Les solutions etherees sont sechees, filtrees et evaporees a sec. On obtient ainsi 79 g de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine brut qui par distillation fractionnee fournit 69 9 8 d'une fraction pure Eb 140 sous 0.05 mm. Le rendement est donc de 90% .
Stade C
Dans un ballon 3 trois tubulures on dissout 10 9 6 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine dans 70 ml de toluène et quelques mg d'acide p. toluène sulfonique sous atmosphere de gaz inerte. On ajoute à cette solution 5 9 6 d'aniline et on porte au reflux du solvant pendant 4 heures tout en maintenant le barbotage de gaz inerte.
On laisse ensuite revenir a temperature ordinaire et evapore à sec le solvant. Le residu pesant 16 9 1 est consti-tue essentiellement par la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine. Le produit est utilise tel quel pour l'etape suivante.
Stade D
On dissout 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine dans 140 ml de methanol et on ajoute à la solution 4 9 4 de borohydrure de sodium. On chauffe pro-gressivement au reflux puis après 4 heures de reflux laisse revenir à temperature ordinaire. On maintient sous agitation encore 4 heures puis evapore le methanol. Le residu cristallin est repris par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate est filtre, rince à l'eau acide, à l'ether, puis seche a poids constant. On obtient ainsi 9 9 1 de chlorhydrate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine soit 1 ~ 7 6~ ~

un rendement de 51%. Le chlorhydrate est converti ensuite en base par alcalinisation de la solution aqueuse. Le produit huileux cristallise par empâtage dans l'hexane. On filtre les cristaux, les rince puis les s~che sous vide.
La N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino pipe-ridine fond ~ 64.
Stade E
Dans un ballon on introduit 8 9 1 de N-(2,6-dimethyl~
phenoxy ethylj 4-phenylamino piperidine et 20 9 25 d'anhydride dipropylacetique. On porte le melange a 150 pendant 8 heures puis transvase le liquide resultant dans un appareil à dis-tiller. On elimine l'exces d'anhydride dipropylacetique par distillation puis reprend le residu par 60 ml de benzène. On agite la solution benzenique, avec 50 ml de soude 2 N. On decante la phase aqueuse. La phase benzenique est lavee à
l'eau, sêchee, filtree, et evaporee a sec.
On obtient ainsi un residu sec pesant 14 g 6 que l'on reprend à l'ether; l'insoluble est filtre et la solution etheree est evaporee à sec. Le residu pesant 6 9 7 est dissout dans 50 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 1 9 40 d'acide oxalique dans l'isopropanol. On melange sans agitation magnetique et on maintient l'agitation pendant une heure. Le melange cristallin est alors filtre, essore et seche. On obtient ainsi 6 g 6 d'oxalate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXEM~LE XIII
En operant ainsi qu'a l'exemple XII, mais en substi-tuant au stade C la paratoluidine a l'aniline, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(p. methyl phenyl) imino pipe-ridine.
Apres reduction par le borohydrure de sodium, on 376~L7 soumet la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl~ 4-(p. methyl phenyl-amino) piperidine resultant a une acylation par l'anhydride propionique. On obtient ainsi la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino~ piperidine que l'on purifie par passage a l'oxalate puis conversion en base. Apres recristallisation du pentane le produit pur fond à 91.
De la même façon en utilisant la para anisidine, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-~N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine fondant a 65 - 66 (ether de petrole).
De la même façon en utilisant la 3,4-methylene dioxy aniline on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 216 - 218 (isopropanol).
De la même façon, en utilisant la 3,4,5-trimethoxy aniline, on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 202.
EXEMPLE XIV
cis dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ~thy~73-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamlno) piperidine Stade A
En operant comme ~ l'exemple I stade A, au depart de 3 g 25 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle et de 2 9 7 de ~is dl 3-methyl 4-phenylamino piperidine on obtient 4 9 9 de N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperi-dine sous forme ~is, dl que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant.
Stade B
On dissout 4 9 9 de ~is dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperidine dans 20 ml de toluene ~ C976~

puis ajoute 2 9 8 d'anhydride propionique et porte le melange au reflux pendant 15 heures.
On laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire, dilue le melange reactionnel par un peu d'eau puis alcalinise a la soude 2 N - la phase toluenique est separee - la phase aqueuse est extraite au toluène, puis les phases tolueniques sont reunies, lavees à l'eau, sechees, filtrees et evaporees à
sec sous vide pousse. On obtient ainsi 5 9 de N-(2,6-dimethyl-phenoxy ethyl) 3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ pipe-ridine que l'on recristallise du pentane (rendement 3 9 74)ile produit pur fond a 108 - 109.
EXEMPLE XV
Etude pharmacologique des composes de l'invention:
a) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des souris de souche Swiss pesant 20 9 environ par voie intraperitoneale. Les animaux ont ete garde en observation pendant 8 jours et les morts denombres au bout de ce delai dans chaque lot. La dose lethale moyenne (DL50) est ensuite determinee graphiquement. Elle s'echelonne selon les composes entre 25 mg/kg et 200 mg/kg.
b) recherche d'un effet neurologique Chez la souris la premiere dose produisant des effets sur le systeme nerveux central se situe a 25 mg/kg par voie intraperitoneale. A cette dose la motricite est un peu dimi-nuee. A la dose de 50 mg/kg IP les souris montrent une demar-che chancelante et quelques convulsions.
Par contre, chez le rat on constate que les reflexes et la force musculaire sont diminues. Chez le chien, les symptômes sont peu significatifs.

c~ recherche d'un effet analgesique L'effet analgesique a et~ recherche par la methode de Haffner à la plaque chauffante chez la souris.
L'augmentation du temps de reaction est legerement augmente, mais n'est pas proportionnel aux doses.
d) effet hypotenseur Les produits de l'invention ont et~ administres a des lots de chiens normaux prealablement anesthesies au Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les doses experimentees s'echelonnent entre 1 mg/kg et 5 mg/kg.
On constate selon les produits une baisse de la pression arte-rielle moyenne de 20 ~ 40% et une baisse du rythme cardiaque de 30 à 40%. La duree de ces effets est de 20 a 45 mn. ~ L0761 ~ 7 The present invention relates to new ethers arylics. More specifically, it relates to ethers mixed aryl and alkylamine. Specifically for subject preparation of aryloxy alkyl piperidines of formula general 1:

Ar-0- (X) n - N ~ N ~ R3 in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior;
R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 10 atoms of carbon;
R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or dioxy alkylene inferior;
Ar is a cyclic radical of aromatic character homocyclic or heterocyclic chosen in the group constitutes by a) a phenyl radical of general formula:

[~ D) m in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a radical lower alkynyloxy, a lower alkyl thio radical, a carboxyl, a lower alkoxy carbonyl radical, a radical nitro, amino, (lower alkyl amino), di (lower alkyl) amino, lower amino acyl, sulfamido, lower amino alkyl - 1 - ~

~ 61 ~ 7 sulfonyl, di (lower amino alkyl ~ sulfonyl, alkylsulfonyl lower, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl and alkylene-dioxy and m is an integer varying from 0 ~ 5 b) a bicyclic radical of general formula:

~; ~ A
in which:
- Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - 7 is an imino radical - NH -, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3, X is a bivalent radical chosen from the group constituted by -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CIH-, ICH - CH-, -CH2 - CH2 - CH2-RRRR
and -CH2 - CH2 - CH-in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 which are obtained by different processes and in particular that which consists in condensing a 4-aminopiperidine of formula General III:

HN ~ <NH ~ R3 III

in which the definition of the substituents R2, R3 and R4 remains that supplied previously, with an aryloxy ester alkyl of general formula II:

1 ~ 761 ~ 7 Ar - O - (X) n - Y II
in which Ar, X and n are defined as above and Y is a halogen atom or the acyl radical of an acid alkyl - or aryl sulfonic to obtain a compound of formula general I that we can, if necessary, salify by addition of a mineral or organic acid or split into its isomers optics or its isomeric diastero ~ using phy-sic or chemical.
According to a preferred embodiment, the method of the invention is implemented in an inert solvent by pre-sence or in the absence of a basic agent. The solvent is preferably a polar solvent such as dimethyl formamide, dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phos-phoramide or acetonitrile. We can also use a halogenated solvent such as methylene chloride or dichloro-ethane; an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluane or a cycloalkane such as cyclohexane.
The esters of general formula II are preferably those derived from an easily cleavable acid such as by example methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid or p. sulfonic toluene.
It is also possible to use a halide such as a chloride or a bromide. In the case Oa we use a bromide it can be preferable to carry out condensation in the presence of iodide of alkali metal and a dialkoyl ketone such as for example acetone or methyl isobutyl ketone.
The basic agent can be a trialcoylamine such as triethylamine, or a dialkoyl arylamine such as dimethyl-aniline, or a pyridine base like pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylamino pyridine.
The basic agent can also be an excess of the amino piperidine of general formula III or the solvent for the 1 ~ 7 ~ 117 reaction when this is basic like for example the dimethyl formamide or a phosphoramide.
The invention also extends ~ a process for obtaining compounds of general formula I characterized in that one submits an oxygen compound of general formula IV:
R ~
Ar - ~ (X ') n - N ~ N ~ R3 IV

in which Ar, n, R2, R3 and R4 are defined as prece-how and X 'is an oxygen radical chosen from the group constitutes by the compounds of formula (CHOH - ICH), -CIH - CHOH, CIH ~ CO-, RRR
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - ICH-, CHOH - CH2 and -CH2 - CHOH

in which R represents a lower alkyl radical to the action of a reducing agent to obtain a compound of general formula I that we can if necessary salify by addition of a mineral or organic acid, or split into optical isomers or its isomeric diastereos.
Preferably, the reducing agent is hydro-gene in the presence of a metal-based catalyst platinum family. It can also be a metal like iron, zinc, or tin in the presence of an acid. We can also use in the case of a carbonyl compound, hydra-zine as a reducing agent in the presence of potassium hydroxide.
The invention also includes a method of preparation compounds of general formula I characterized in that one condenses an aryloxy alkyl ester of general formula II:
Ar - O - (X) n - Y II
in which the substituents Ar, X, Y and n keep the above-mentioned meanings 76 ~ i7 with a 4-aminopyridine of general formula VI:

N ~ N ~ R4 VI

in which R2, R3 and R4 are defined as above to form a pyridinium salt of general formula VII:

~ VII

that we reduce to aminopiperidine of general formula I by catalytic hydrogenation or by means of a mixed hydride of alkali metal.
In this process the reduction is carried out preferably.
using an alkali metal or aluminum borohydride alkali metal hydride.
The invention also includes a method for obtaining compounds of general formula I characterized in that one condenses an aryloxyalkanol of general formula VIII:
Ar - O - (X) n - OH VI II
in which the substituents Ar, X and n keep the signifiers previous cations with a 4-aminopiperidine of formula General II:

HN ~ N ~ R3 II
~ R4 in which R2, R3 and R4 are defined as above in the presence of a hydrogenation catalyst to obtain the composed of general formula I desired.
Preferably the hydrogenation catalyst is Raney Nickel and in particular Raney Nickel WR.

~ 6117 The invention further comprises a method for obtaining compounds of the general formula I characterized in that one submits an aryloxyalkyl piperidine of general formula V:
r ~
Ar - 0 - (X ~ n - N ~ NH - R4 V

to the action of an acylating agent having from 1 to 10 atoms of carbon - to obtain the compound of general formula I
desired.
The acylating agent is preferably a halide carboxylic acid such as acid chloride or acid alkylcarboxylic in the presence of a dehydrating agent such as a dicycloalcoyl or a dialkoyl-carbodiimide.
The compounds of general formula V are obtained by a process which consists in condensing an aryloxyalkyl ester of general formula II:
Ar - 0 - (X) n - Y II
with a blocked piperidone of general formula XII:
~ 0 - R ' HN ~ XII
- ~ ~ 0 - R "
in which R 'and R "are lower alkyl radicals or R 'and R "together form an alkylene radical having 2 or 3 carbon atoms to form an aryloxy alkyl piperidine of general formula XIII:

Ar - ~ (X) n ~ N ~ XIII

in which the definition of substituents remains unchanged that we subject ~ hydrolysis or a function exchange ~ 7 to obtain the corresponding 4-piperidine responding to the general formula XIV:

Ar - ~ (X) n - N ~ - XIV
\ R2 condenses it with an aromatic amine of formula R4 - NH2 to obtain the imine of general formula XV:

Ar - ~ (X) n - N ~ - N - R4 XV
\ R2 reduces this by the action of a mixed alkali metal hydride to form the compound of formula V desired.
The invention further extends to obtaining compounds of general formula I by a process characterized in that one causes a 4-aminopiperidine of general formula II to react:

HN ~ N ~ R3 II
~ ~ R4 with a bifunctional alkyl derivative of general formula IX:
Y ~ (X) n ~ OH IX
where X, Y and n are defined as above to form a 4-aminopiperidino alkanol of general formula X:

in which the substituents X, R2, R3 and n keep the previous meanings subjects it to the action of a halogenating agent to forming a halide of general formula XI:

1 ~) 76 ~ L7 R3 ~ N ~ N - (X ~ n - ~ al XI

in which Hal represents a halogen atom and makes react it with a phenol of general formula XII:
Ar - OH
to form the compound of general formula I desired.
In this process the halogenating agent is of pre-ference a halogenated derivative of oxyacid such as for example the phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride; a halide of arylsulfonyl such as tosyl chloride or a halide metallic like vanadium chloride.
Compounds of general formula which include less one asymmetric carbon atom can be doubled by salification using an optically active acid such as for example d-tartaric acid, l-ketogulonic acid, ascorbic acid, l-menthoxy acetic acid, acid abietic, NN-dimethyl d-tartramic acid, d-campho- acid sulfonic, glucose-1-phosphoric acid or glucose acid 1,6-diphosphoric.
The present invention also extends to obtaining addition salts of the compounds of general formula I with a mineral or organic acid; mineral or organic acids are preferably acids which can be used therapeutically such as hydrohalic acids, sulfuric acid, acid nitric, phosphoric acid; formic acid, acid acetic acid, male acid ~ only, fumaric acid, methane acid sulfonic, isethionic acid, pyrolidone acid ~ -carboxy-lique, isonicotinic acid, or glucose-1-phospho- acid risk.

1 ~ 176 ~ iL7 As far as the invention is concerned, the term "lower alkyl" means a straight carbon chain or branched having 1 to 6 carbon atoms, possibly substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxy, or di-alkylamino such as methyl, ethyl, isopropyl, dry butyl, neo-pentyl terbutyl, n-hexyl, ~ -hydroxy ethyl and diethyl aminoethyle.
The term halogen preferably denotes a fluorine or chlorine. It can also designate iodine or bromine.
The term "lower alkenyl" denotes a radical ethylenic comprising one or more douhle bonds having from 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain as for example ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyl, triallyl methyl, and pentadienyl.
The term "lower alkynyl" means a chain hydrocarbon comprising a triple bond and having from 2 to carbon atoms such as ethynyl, propyn-2 yl, propyn-l yl or methyl-l butyn-2 yl.
The acyl residue is preferably that derived from a lower organic acid such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, di n-propyl acid acetic acid, isovaleric acid, capro ~ que acid, acid diethylamino acetic, pimelic acid ~ succinic acid, ~ -ethoxy ethoxy acetic acid.
The molecule can have one or more centers asymmetry when the substituent X carries one or two chains alkyl. Compounds can be doubled in their isomers optics and the compounds can be in the form racemic or optically active.
In addition, when the substituent R2 is a radical lower alkyl there is a new asymmetry center and g ~ C ~ 7 ~ 1 ~ 7 such compounds can be duplicated.
Finally the carbon in 4 of the piperidine is asymmetric that and the isomeric diastereos can be separated by means of physical or chemical methods.
The invention also extends to N-aryloxyalkyl pipes.
curtains of general formula I each time they are obtained by one of the methods set out above.
Among the compounds of general formula I we can cite more particularly the compounds of general formula (I '):

~ H
Ar - O - (CH) - N ~ N ~ R3 (I ') (R) n R2 ~ R4 in which:
R is hydrogen or a lower alkyl radical;
n is an integer varying from 2 to 4;
R3 is an acyl radical derived from an alkyl acid carboxylic having 1 to 10 carbon atoms R4 is a phenyl radical;
Ar is a cyclic radical chosen from the group consisting of a) a phenyl radical of general formula:

~ (D) m in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyloxy, a lower alkynyloxy, an alkylthio lower, carboxyl, lower alkoxy carbonyl, radical cal nitro, amino, lower amino alkyl, di (lower alkyl) amino, lower acylamino, sulfamido, (lower amino alkyl) sulfonyl, di (lower alkyl) amino sulfonyl, alkyl sulfonyl 1 ~ 7 ~ 1 ~ 7 lower, aminocarbonyl, cyano, or trifluoromethyl and m is an integer varying from 0 to 5 b) a homo - or heterobicyclic radical of formula general:

P ~ l z, ~ A
in which:
~ Z and A together form an ethylidene radical, B and E together form an ethylidene radical and p is equal to 1, ~ Z is an imino radical, A and B together form a ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 to 2 or ~ Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 0 to 3, and in particular the following compounds:
-N- ~ 2,6-dichlorophenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ 2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 74- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ (2,6-dimethylphenêxy) propy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- (~ -naphthoxy ethyl) 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ - (2,6-dimethylphenoxy ~ propy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ piperidine -N- ~ 8-thiachromanyloxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine 7 ~ 1 ~ 7 -N- ~ T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-ph ~ nyl N'-di n-propylacetylamino ~ piperidine - eis dl N- ~ 2,6-dimethylph ~ noxy) ethy ~ 3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
The compounds of general formula I and their salts have interesting pharmacological properties.
They manifest in particular anti-hypertensive properties.
sives. These properties differentiate them from those of 4-amino-piperidines previously described, especially in BSM
2429 M, 2430 M and 2431 M, which are presented as having powerful neuroleptic and analgesic properties. The compounds of general formula I have practically no analgesic effect. So they can find a job in human or veterinary therapy as a medicine for hypertension without risk of untoward side effects.
For the purpose of therapeutic administration, the its of general formula I are present in the form of a composition pharmaceutical positions.
The pharmaceutical compositions include at least a compound of general formula I or a salt thereof in combination ation with a pharmaceutically non-toxic inert excipient acceptable.
The starting compounds corresponding to the gene formula-rale III or ~ the general formula VIII are described in the literature and in particular in the American patent 3,131,218 and in the publication J. Med. Chem. 6 (1963) 63 - 4-amino-piperidines of general formula II or general formula V
are obtained by the processes described in the literature and in particular by the process described in the German patent 1,470,357.
The pharmaceutical forms which constitute one of the 761 ~ L7 objects of the present invention are obtained by the procedures usual pharmacotechnology. The excipients used can be sterile water or saline solutions for injectable forms, talc, t: calcium arbonate, lactose, magnesium phosphate, magnasium stearate, the box formulated for tablets or capsules; the cocoa butter or polyethylene glycol stearates for suppositories; sugar syrup, gum syrup or glycerin for drinkable liquid forms.
The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way:
EXAMPLE I
N- ~ 2,6-dichlorophenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
2,6-dichlorophenoxyethyl bromide 7 g 5 of dichlorophenol are dissolved in 600 ml ethanol and 10.4 g of sodium are added to this solution then 250 ml of ethanol maintaining the temperature near 15. 187 g are gradually added to the ethanolic solution.
of dibromoethane and the reaction mixture is heated to reflux for 7 hours. After return to temperature ambient, the solvent is partially evaporated under pressure scaled down. A thick oil is thus obtained which is put in suspension in water and then exhausted with ether.
The ethereal phases are separated, washed, repeatedly with dilute sodium hydroxide solution and then with water until the wash water is neutral. The ethereal solution is then dried, filtered and evaporated to dryness. The liquid residue weighing 100 g 8 is purified by fractional distillation. We thus collects 74 g 9 of 2,6-dichlorophenoxy ethyl bromide (Fbo 05 = 98 - 100) or a yield of 62% of the theory.

L0761 ~ 7 The product is comparable to that described in the US patent 3.2Q ~, Q23 with a boiling point of 157 - 160 under 11 mm.
Stage B
N- ~ T2,6-dichlorophenoxy ~ ethy ~ (N'-phenyl N'-propionylamino ~
piperidine 8 g 2 of 4- (N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine in 50 ml of methyl isobutyl ketone. We add 11 9 2 of sodium carbonate and a few milligrams potassium iodide then 9 9 45 2,6-dichloro- bromide phenoxy ethyle. The mixture is brought to reflux of the solvent for 27 hours then cooled to room temperature. We filters the insoluble material and evaporates the filtrate to dryness under pressure scaled down. 14 9 2 of N- (2,6-dichlorophenoxy) are thus collected.
ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine in ~ elm an oil that crystallizes quickly. The gross product is purifies by recrystallization from cyclohexane by hot and cold. After an hour of rest in a cooler, the crystals are separated by filtration, drained, washed with cyclohexane cold and dry at 60. 11 9 8 of pure product are thus obtained melting at 103. The yield is 80% of theory.
N- (2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine is soluble in a solution aqueous methane sulforic acid. After evaporation of the solvent rec ~ leille methane sulfonate.
EXAMPLE II
N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 74- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
(2,6-Dimethylphenoxy) ethyl bromide Using the procedure of example I stage At the start of 53 9 of 2,6-dimethylphenol we obtain 13 9 4 (2,6-dimethylphenoxy) ethyl bromide in the form of a distilling liquid at 135 - 138 at 20 mm Hg.

~ L ~ 7 ~ L7 Stage B
N- ~ 2,6-dimethylphenoxy ~ ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Using the operating mode described in Example I
Stage B from 12 9 7 (2,6-dimethylphenoxy) bromide ethyl and 12 9 8 of 4- (N-phenyl N-propionylamino) piperidine 16 9 1 of N- (2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4- (N'-phenyl are obtained N'-propionylamino) piperidine F ~ 82 (hexane). The mixture with 4- (N-phenyl N-propionylamino) piperidine depresses the Fusion point.
EXAMPLE III
N- ~ 2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~ 4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
(2,6-Dimethoxyphenoxy) ethyl bromide By operating according to the operating mode of example I
stage A at the start of 33 9 5 of 2,6-dimethyl ether of pyrogallol we obtain 12 9 1 of bromide of (2,6-dimethoxy-phenoxy) ethyle in the form of a liquid Ebo 04 = 128 - 131.
This product has already been described by Drain J. Med. Chem. 6 (1963) 63 with a boiling point of 92 under 0.04 mm.
Stage B
N- ~ 2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine By operating as in example I stage B from 12 g 1 (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyl bromide and 10 9 7 of 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine we obtain 15 9 N- ~ 2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F - 71 - 72 (cyclohexane).
EXAMPLE IV
N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) propy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
Using the procedure of example I stage - 1076 ~ L ~ 7 A departing from 48 9 8 of 2,6-dim ~ thylphenyl and from 100 9 95 of 1,3-dibromopropane 24 9 7 of bromide of (2,6-dimethylphenoxy ~ propyle Ebo 05 :: 94 ~ 99 Stage B
Using the procedure of example I stage B at the start of 14 9 7 of 4- ~ N-phenyl N-propionylamino) piperi-dine and 15 g 51 of (2,6-dimethylphenoxy ~ propyl bromide 27 9 of N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) are obtained propy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine in the form of colorless crystals insoluble in common solvents.
The product is purified by conversion to hydrochloride then return to base by alkalization. After separation and drying 17 9 3 of base are collected. A new recrystal-warm and cold hexane provides a first jet weighing 11 9 6 representing a yield of 45% of the theory.
PF = 80 - 82.
EXAMPLE V
N- ~ 3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Stage A
By operating according to the operating mode of example I
stage A at the start of 69 g of 3-tr; fluoromethylphenol, on obtains 65 9 of (3-trifluoromethylphenoxy) ethyl bromide.
After purification by fractional distillation, a pure fraction distilling at 122 - 126 under 10 mm Hg (yield 26%).
Stage B
By operating according to the operating mode of example I
Stage B from 9 9 85 (3-trifluoromethyl- bromide) phenoxy) ethyle obtained after heating for 24 hours at reflux 16 9 of N- ~ 3-trifluoromethylphenoxy ~ ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) crude piperidine. The product is transformed ~ 76iL ~ L ~

in methane sulfonate melting at 140 then 190 approximately.
Methane sulfonate can then be converted back to free base by addition of a sodium hydroxide solution.
We transform the N- ~ 3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ piperidine en chlorhy-drate by adding the stoichiometric amount of acid hydrochloric to a solution of 7 g of this base in etha-nol. N- ~ 3-trifluoromethylphenoxy hydrochloride) ethy ~ 4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine is very soluble in the water.
EXAMPLE VI
N-phenoxy ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Heated at reflux of the solvent for 24 hours a solution of 19 9 9 of phenoxy ethyl chloride in the dimethyl formamide and 14 g 7 of 4- (N-phenyl N-propionyl-amino) piperidine. After cooling and diluting with water from the reaction mixture 22 9 of crude product are isolated. ~ this one is purified by recrystallization from cyclohexane and provides a first jet weighing 13 g 5. N-phenoxy ethyl 4- (N'-ph ~ nyl N'-propionylamino) piperidine melts at 100 - 102.
By dissolving in a solution of chlorhy-drique and dry evaporation under reduced pressure one obtains N-phenoxy ethyl 4- hydrochloride (N'-phenyl Nl-propionyl-amino) water-soluble piperidine.
EXAMPLE VII
N- (2-cyano phenoxy) ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
Using the procedure of example I stage At the start of 25 g 8 of 0. cyano phenol we get after usual purifications 16 9 7 of (2-cyano phenoxy) bromide distillation ethy at 128 - 130 under 0.03 mm. The yield is 1 ~ 76 ~ L7 by 33% of theory.
Stage B
Using the procedure of example I stage B at the start of 13 9 5 of 4- (N-ph ~ nyl N-propionylamino ~ pipe-curtain and 13 9 of (2-cyano phenoxy? ethyle bromide) obtains 18 9 9 from N- ~ -cyano phenoxy ~ ethy ~ 4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine as colorless crystals melting at 90 (isopropyl acetate) - yield = 66.5%.
EXAMPLE ~ III
N- (2-methyl phenoxy ethyl) 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~
piperidine Stage A
According to the operating mode of example I stage A we obtains at the start of 47 9 of 0. cresol and 187 9 of dibromo-ethane, 27 9 of crude (2-methyl phenoxy) ethyl bromide it is purified by fractional distillation. The pure product distills at 132 - 134 at 20 mm Hg.
Stage B
Departing 14 9 from 4- (N-phenyl N-propionylamino) piperidine and 13 9 3 (2-methyl phenoxy) ethyl bromide 22 9 6 of N- (2-methyl phenoxy ethyl ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
The product is purified by conversion to hydrochloride then back to base. After recrystallization of hexane on obtains 14 9 3 from N- (2-methyl phenoxy ethyl) 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ fondant piperidine a 66.
EXAMPLE IX
N- (2-allyl phenoxy ethyl) 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stage A
Departing from 43 9 5 from 0. allyl phenol and 140 9's dibromoethane 35 9 of (2-allyl phenoxy) bromide are obtained 1 ~ 176 ~

raw ethyl which is purified by distillation ~ reactioned.
Yield 14 g of pure product Eb 18 - 20 - 150 - 1 ~ 4.
Stage B
From 14 g of (2-allyl phenoxy) bromide ethyl we get 22 9 of N- (2-allyl phenoxy ethyl) 4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
The product melts at 66 - 68 after recrystallization cyclohexane (yield 62%).
EXAMPLE X
Using the same operating mode we obtain the following compounds:
COMPOUNDS OF FORMULA CO ~ POSES OF FORMULA I
~ -Naphthoxyethyl bromide N- (~ -naphthoxyethyl) 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 110 - 112 (cyclohexane) Bromide from p. fluorophenoxy- N- (p. fluorophenoxy) ethyl ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine 2- (2,6-dimethyl- N- ~ - (2,6-dimethylphenoxy) bromide phenoxy) propyl propy ~ 4- (N'-phenyl N'-propio ~ ylamino) piperidine (4-acetamido-N- (4-acetamidophenoxy) ethyl bromide phenoxy) ethyle 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F = 78C
(8-thiachromanyloxy) N- (8-thiachromanyloxy) ethyl bromide ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine isolates in the form of acid oxalate (2,5-dimethyl- N- ~ 2,5-dimethylphenoxy) eromide phenoxy) ethyl ethyl ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine (methane sulfonate) F ~ 210C
(3,4-methylenedioxy N- ~ 3,4-methyl ~ nedioxy bromide phenoxy) ethyle phenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82C

~ 076 ~ 17 (2,3,6-trimethylN ~ ~ 2,3 6-trim ~ thylph ~ noxy) bromide phenoxy) ethyleethy ~ 4- ~ N'-phenyl N'-propionylam; no) piperidine (Pentafluoro-N- (pentafluorophenoxy ~ ethyl chloride) phenoxy) ethyle4- ~ N'-phenyl N'-propionyl-amino ~ piperidine F - 65C
(P. Tolyloxy ~ N- (p. Tolyloxy ~ ethyl 4- (N'-) chloride ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F - 93C
(M. Tolyloxy) chloride N- (m. Tolyloxy) ethyl 4- (N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 66 - 68C
(2,5-dimethylN- (2,5-dimethyl phenoxy) chloride phenoxy) ethyleethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine We also prepared according to the Example I:
-La N- ~ 2,6-di isopropylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 73 (petroleum ether) -La N- ~ 2,6-di se ~ butylphenoxy ~ ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine whose hydrochloride melts ~ 120 (water) -La N- ~ 2,4,6-trimethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 84 (petroleum ether) -La N- ~ O. allyloxyphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine whose acid oxalate melts at 148 - 150 -La N- ~ 2,6-diethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine whose methane sulfonate melts at 180 -N- ~ 2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F 120 (cyclohexane) -La N- ~ 2-methyl 6-allylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F = 50 - 52 -La N- ~ 2-isopropyl 5-methyl 6-methoxy carbonyl phenoxy) ethy 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 100 - 102 (cyclohexane).
We also prepared from the bromide of (2,6-dimethylphenoxy) ethyle and 4- (N'-phenyl N'-acetylamino) 1 ~ 76 ~ 1 ~

piperidine, N- (2,6-dimethylphenoxy) ~ thyl 4- (N'-phenyl N'-acetylamino ~ piperidine F = 134 ~ cyclohexane ~.
EXAMPLE XI
N- ~ T2,6-dimethyl 4-aminophenoxy) ethy ~ 74- ~ N'-phenyl N'-propionylamino ~ piperidine This compound is obtained by catalytic hydrogenation in the presence of platinum, or N- ~ 2,6-dimethyl palladium 4-nitrophenoxy) ethy ~ 74- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ piperi-dinner obtained ~ Example X.
The amine derivative is isolated in the form of dichlorhy-drate melting at 206 - 210.
EXAMPLE XII
N- ~ T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 74-tN'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine Stage A
In a balloon with three tubes, we introduce succes sively 79 9 of 2,6-dimethylphenoxy ethyl bromide, 4g 9 5 of 4,4-ethylenedioxy piperidine, 110 g of sodium carbonate and 1950 ml of methylisobutyl ketone. We bring the mixture to 20 reflux for 24 hours then separates the precipitate by filtration tion, wring it out, rinse it with a few ml of methyl isobutyl-ketone. The organic solutions are combined and evaporated under vacuum.
111 9 8 of N- (2,6-dimethylphenoxy) are thus collected.
ethyl) 4,4-ethylenedioxy piperidine which is purified by dis-fractionated tillation. 91 9 8 of a fraction is obtained.
tillant at 180 under 0.1 mm i.e. 91% yield.
Stage B
We put the 91 9 8 of N- (2,6-dimethylphenox ~ y ethyl) 30 4,4-ethylenedioxy piperidine obtained in stage A in suspension in 630 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture is brought to reflux during 2 hours. After returning to ordinary temperature, we 1 ~ 7 ~ L7 exhausts the reaction mixture twice ather. The aqueous solutions are decanted, alkalized frankly by addition of potash then exhausted ~ ether. The solutions ethereal are dried, filtered and evaporated to dryness. We obtain thus 79 g of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine crude which by fractional distillation provides 69 9 8 of a pure Eb 140 fraction under 0.05 mm. The yield is therefore 90%.
Stage C
In a flask 3 three tubes are dissolved 10 9 6 of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine in 70 ml toluene and a few mg of p acid. sulfonic toluene under inert gas atmosphere. We add to this solution 5 9 6 aniline and the solvent is refluxed for 4 hours while maintaining the bubbling of inert gas.
Then let return to ordinary temperature and evaporates the solvent to dryness. The residue weighing 16 9 1 is made up of mainly kills with N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine. The product is used as is for the next step.
Stage D
16 9 1 of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) are dissolved 4-phenylimino piperidine in 140 ml of methanol and added to the 4 9 4 solution of sodium borohydride. We heat pro-gressively at reflux then after 4 hours of reflux leaves return to room temperature. We keep stirring another 4 hours then evaporate the methanol. The crystalline residue is taken up in a 4 N solution of hydrochloric acid. The hydrochloride is filtered, rinsed with acidic water, ether, then dry at constant weight. 9 9 1 of hydrochloride are thus obtained of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine either 1 ~ 7 6 ~ ~

a yield of 51%. The hydrochloride is then converted to base by alkalinization of the aqueous solution. The product oily crystallizes by pasting in hexane. We filter the crystals, rinses them and then dries them under vacuum.
N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino pipe-curtain background ~ 64.
Stage E
8 9 1 of N- (2,6-dimethyl ~ are introduced into a balloon phenoxy ethylj 4-phenylamino piperidine and 20 9 25 anhydride dipropylacetic. We bring the mixture to 150 for 8 hours then transfer the resulting liquid to a device tiller. The excess dipropylacetic anhydride is eliminated by distillation then take up the residue with 60 ml of benzene. We stir the benzenic solution with 50 ml of 2N sodium hydroxide.
decant the aqueous phase. The benzenic phase is washed at water, dried, filtered, and evaporated to dryness.
This gives a dry residue weighing 14 g 6 which is resumes with ether; the insoluble matter is filtered and the solution ethereal is evaporated to dryness. The residue weighing 6 9 7 is dissolved in 50 ml of isopropanol. Add a solution of 1 9 40 of oxalic acid in isopropanol. We mix without shaking magnetic and stirring is continued for one hour. The the crystalline mixture is then filtered, wrung and dried. We thus obtains 6 g 6 of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) oxalate 4- (N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXAMPLE XIII
By operating as in example XII, but by substituting killing at stage C paratoluidine aniline, we obtain the N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (p. Methyl phenyl) imino pipe-ridicule.
After reduction with sodium borohydride, 376 ~ L7 submits N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl ~ 4- (p. methyl phenyl-amino) piperidine resulting in acylation with anhydride propionic. N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) is thus obtained 4- (N'-p. Methyl phenyl N'-propionylamino ~ piperidine which one purified by passage through oxalate then conversion to base. After recrystallization of pentane the pure product melts at 91.
Similarly using para anisidine, we obtains N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- ~ N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine melting at 65 - 66 (ether of oil).
Similarly using 3,4-methylene dioxy aniline we finally obtain N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine which is purified in the form of an acid oxalate F ~ 216 - 218 (isopropanol).
Similarly, using 3,4,5-trimethoxy aniline, we finally obtain N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine which is purified in the form of an acid oxalate F ~ 202.
EXAMPLE XIV
cis dl N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) ~ thy ~ 73-methyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamlno) piperidine Stage A
By operating as ~ example I stage A, from 3 g 25 2,6-dimethylphenoxy ethyl bromide and 2 9 7 ~ is dl 3-methyl 4-phenylamino piperidine 4 9 9 of N- ~ T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 73-methyl 4-phenylamino piperi-dine in ~ is form, dl which is used as is for the next stage.
Stage B
Dissolve 4 9 9 of ~ is dl N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 73-methyl 4-phenylamino piperidine in 20 ml of toluene ~ C976 ~

then add 2 9 8 of propionic anhydride and bring the mixture at reflux for 15 hours.
Then let return to ordinary temperature, dilute the reaction mixture with a little water then alkalinize with soda 2 N - the toluene phase is separated - the phase aqueous is extracted with toluene, then the toluene phases are combined, washed with water, dried, filtered and evaporated at dry under vacuum grows. 5 9 of N- (2,6-dimethyl-phenoxy ethyl) 3-methyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ pipe-curtain which is recrystallized from pentane (yield 3 9 74) the pure product bottom at 108 - 109.
EXAMPLE XV
Pharmacological study of the compounds of the invention:
a) determination of acute toxicity Acute toxicity of compounds of general formula I
was determined on Swiss strain mice weighing 20 9 approximately intraperitoneally. Animals were kept under observation for 8 days and the dead count at the end of this delay in each batch. The average lethal dose (LD50) is then determined graphically. It ranges according to compounds between 25 mg / kg and 200 mg / kg.
b) search for a neurological effect In mice the first dose producing effects on the central nervous system is 25 mg / kg per route intraperitoneally. At this dose, motor skills are a little reduced.
naked. At the dose of 50 mg / kg IP the mice show a demar-tottering che and some convulsions.
On the other hand, in the rat we see that the reflexes and muscle strength are decreased. In dogs, symptoms are not significant.

c ~ search for an analgesic effect The analgesic effect has been researched by the method of Haffner to the hot plate in mice.
The increase in reaction time is slightly increases, but is not proportional to doses.
d) hypotensive effect The products of the invention were and ~ administered to lots of normal dogs previously anesthetized at Nembutal in increasing doses intravenously. The experienced doses range from 1 mg / kg to 5 mg / kg.
Depending on the product, there is a drop in arterial pressure.
an average of 20 ~ 40% and a drop in heart rate from 30 to 40%. The duration of these effects is 20 to 45 minutes.

Claims (4)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit: The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows: 1. Procédé de préparation des aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I:
I

dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par a) un radical phényle de formule générale:

dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et methylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:

dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale III:

III

dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II:
Ar - O - (X)n - Y II

dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques. 1. Process for the preparation of alkyl aryloxy piperidines of general formula I:
I

in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior;
R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 8 atoms of carbon;
R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or alkylene dioxy inferior;
Ar is an aromatic cyclic radical homocyclic or heterocyclic chosen in the group made up of a) a phenyl radical of general formula:

in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a nitro, amino, lower acyl amino, cyano, trifluoro-radical methyl and methylenedioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula:

in which:
- Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - or Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene radical, E is a methyl radical and p is equal to 1, X is a bivalent radical chosen from the group constituted by in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2, characterized in that a 4-aminopiperidine is reacted of general formula III:

III

in which the definition of the substituents R2, R3 and R4 remains that previously supplied, with an aryloxy ester alkyl of general formula II:
Ar - O - (X) n - Y II

in which Ar, X and n are defined as above and Y is a halogen atom or the acyl radical of an acid alkyl - or aryl sulfonic to obtain a compound of general formula I which can, if necessary, be salified by addition of a mineral or organic acid or split into optical isomers or its isomeric diastero using physical or chemical methods. 2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on condense le bromure de (2,6-diméthylphénoxy) ethyle avec la 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine pour obtenir la N-(2,6-diméthylphénoxy) éthyl 4-(N'-phényl N'-propionylamino) pipéridine. 2. A method according to claim 1 wherein the (2,6-dimethylphenoxy) ethyl bromide is condensed with the 4- (N-phenyl N-propionylamino) piperidine to obtain N-(2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine. 3. Les aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I:

dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phényle de formule générale:

dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et méthylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:

dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique chaque fois qu'elles sont obtenues par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents. 3. The aryloxy alkyl piperidines of formula general I:

in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior, R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 8 atoms of carbon;
R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or alkylene dioxy inferior;
Ar is an aromatic cyclic radical homocyclic or heterocyclic chosen in the group constitutes by a) a phenyl radical of general formula:

in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a nitro, amino, lower acyl amino, cyano, trifluoro-radical methyl and methylenedioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula:

in which:
- Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - or Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene radical, E is a methyl radical and p is equal to 1, X is a bivalent radical chosen from the group consisting of in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 as well as the addition salts of the compounds of formula general I with a mineral or organic acid each time they are obtained by the process of claim 1 or one of its obvious chemical equivalents. 4. La [2,6-diméthylphénoxy) éthyl]4-(N'-phényl N-propionylamino) pipéridine chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 2 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents. 4. [2,6-Dimethylphenoxy) ethyl] 4- (N'-phenyl N-propionylamino) piperidine each time it is obtained according to the method of claim 2 or one of its equivalents slow chemical obvious.