BRPI0913297B1 - composição farmacêutica estabilizada - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica estabilizada. esta invenção refere-se às composições (por exemplo, composições auriculares) compreendendo um antibiótico (geralmente uma quinolona ou naftiridinona), corticosteróide, e ácido orgânico (geralmente um ácido graxo). esta invenção também se refere aos métodos de tratamento usando uma tal composição, o uso de uma tal composição para produzir medicamentos, e kits terapêuticos compreendendo uma tal composição.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTABILIZADA” CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere às composições compreendendo um antibiótico (geralmente uma quinolona ou naftiridinona), corticosteróide, e ácido orgânico (geralmente um ácido graxo). Esta invenção também se refere aos métodos de tratamento usando uma tal composição, o uso de uma tal composição para fabricar medicamentos, e kits terapêuticos compreendendo uma tal composição.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A Publicação do Pedido de Patente US No. 2006-0122159 debate formulações farmacêuticas úteis para tratar infecções em animais, particularmente infecções auriculares. As composições são geralmente descritas como compreendendo um corticosteróide, antibiótico, e triazol. Elas incluem, por exemplo, suspensões compreendendo monoidrato de furoato de mometasona, orbifloxacina e posaconazol. Uma formulação específica ilustrada na Publicação do Pedido de Patente US No. 2006-0122159 é mostrada na Tabela 1: Tabela 1 Formulação do Exemplo 1 na Publ. do Ped. de Patente US No. 2006-0122159 Têm sido observado um aumento em pelo menos um produto de degradação de mometasona ao longo do tempo, quando a formulação acima é armazenada em temperatura ambiente. Os requerentes têm ainda observado que a orbifloxacina na formulação acelera a formação do produto de degradação. A formação do produto de degradação geralmente pode ser minimizada pelo armazenamento da formulação em temperaturas mais baixas (por exemplo, 5°C). Há, no entanto, a necessidade de uma formulação que possa permanecer estável em temperaturas maiores (por exemplo, temperatura ambiente). Esta invenção fornece uma tal formulação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Resumidamente, esta invenção é de uma forma geral direcionada às composições (por exemplo, suspensões) que compreendem um corticosteróide e um antibiótico. Estas composições geralmente são estáveis em temperatura ambiente ou superior (por exemplo, em 50°C) durante um tempo prolongado (por exemplo, 5 meses). Vantagens de tais composições estáveis tipicamente incluem, por exemplo, a eliminação da despesa e mão de obra associada à refrigeração, a eliminação do risco de perda do produto devido a falha de refrigeração, e a eliminação do risco de produto degradado ser administrado após a armazenagem por inadvertência sem refrigeração.

Esta invenção, portanto, é direcionada, em parte, a uma composição farmacêutica. A composição compreende um corticosteróide, um antibiótico e um ácido orgânico. O ácido orgânico em geral compreende um ácido graxo que, por sua vez, compreende cerca de 3 a cerca de 18 átomos de carbono, e possui um ponto de fusão não superior a cerca de 60°C. Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende uma quinolona (particularmente uma fluoroquinolona, um sal da fluoroquinolona, ou um solvato da fluoroquinolona ou seu sal). Em outras formas de realização, o antibiótico compreende uma naftiridinona (particularmente uma fluoronaftiridinona, um sal da fluoronaftiridinona, ou um solvato da fluoronaftiridinona ou seu sal).

Esta invenção também é direcionada, em parte, a um método para tratar uma infecção em um animal mediante a administração de uma composição acima descrita ao animal.

Esta invenção também é direcionada, em parte, a uma utilização de uma composição acima descrita para preparar um medicamento para o tratamento de uma infecção em um animal.

Esta invenção também é direcionada, em parte, a um kit terapêutico. O kit compreende uma composição acima descrita e um componente adicional. O componente adicional pode ser, por exemplo, uma ferramenta de diagnóstico, uma solução de limpeza auricular, um mecanismo para a limpeza de um ouvido, instruções para administrar a composição a um animal, ou um dispositivo para administrar a composição a um animal.

Outros benefícios da invenção dos Requerentes serão evidentes a uma pessoa versada na técnica a partir da leitura deste relatório descritivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

Esta descrição detalhada das formas de realização preferidas é destinada a informar outras pessoas versadas na técnica da invenção dos Requerentes, seus princípios e sua aplicação prática de modo que outras pessoas versadas na técnica possam adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, quando elas podem ser mais adequadas para os requisitos de um uso particular. Esta descrição detalhada e seus exemplos específicos, embora indicando as formas de realização preferidas da presente invenção, são destinados apenas para os propósitos de ilustração. Esta invenção, portanto, não se limita às formas de realização preferidas descritas neste relatório descritivo, e pode ser modificada de modo variado. I. A composição A composição farmacêutica desta invenção compreende de uma forma geral um corticosteróide, um antibiótico e um ácido orgânico. No início, deve-se reconhecer que esta lista de ingredientes não é exaustiva. A composição, portanto, pode (e geralmente poderá), conter ingredientes adicionais. Estes ingredientes adicionais podem incluir, por exemplo, um ou mais corticosteróides, antibióticos e/ou ácidos orgânicos adicionais. Da mesma forma, como será debatido com maiores detalhes abaixo, os ingredientes adicionais podem compreender uma ou mais de outros ingredientes ativos. E, como também será debatido abaixo, os ingredientes adicionais podem (e geralmente poderão) compreender um ou mais excipientes.

Em geral, a composição pode ser de várias formas, particularmente formas não sólidas. Por exemplo, a composição pode estar na forma de suspensão, solução, emulsão, ungüento, etc. Em algumas formas de realização, a composição está na forma de uma suspensão. A. O corticosteróide Os corticosteróides são geralmente análogos naturais e sintéticos dos hormônios secretados pelo eixo da hipófise-adrenocortical anterior hipotálamo (também conhecida como a glândula pituitária). Os corticosteróides (particularmente glicocorticóides) são geralmente conhecidos de serem potentes agentes anti-inflamatórios. Eles geralmente também apresentam atividade antipruriginosa e vasoconstritora. Vários corticosteróides são, por exemplo, usados topicamente para tratar dermatoses responsivas ao corticosteróide, tais como a psoríase e a dermatite atópica.

Exemplos de corticosteróides incluem os compostos apresentados na Tabela 2 (assim como os sais dos compostos, e solvatos dos compostos e sais): Tabela 2 Exemplos de Corticosteróide Em algumas formas de realização, o corticosteróide na composição compreende um corticosteróide selecionado do grupo consistindo dos compostos na Tabela 2, seus sais, e solvatos dos compostos e seus sais.

Em outras formas de realização, o corticosteróide compreende mometasona, um sal de mometasona, ou um solvato de mometasona ou um sal de mometasona. A mometasona é um glicocorticóide sintético, e corresponde na estrutura com: Em outras formas de realização, o corticosteróide compreende um éster de mometasona, um sal de um éster de mometasona, ou um solvato de um éster de mometasona ou sal de éster de mometasona. Em algumas formas de realização, o éster de mometasona compreende furoato de mometasona. O furoato de mometasona corresponde na estrutura com: Seu nome químico é 9,21-dicloro-ll(beta), 17-diidróxi-16(alfa)-metilpregna-l,4-dieno-3,20-diona 17-(2 furoato). O furoato de mometasona é, por exemplo, o componente ativo de Elocon® loção, creme e ungüento, e é comercialmente disponível Schering-Plough Corporation (Kenilworth, NJ).

Os corticosteróides podem existir em várias formas enantioméricas. Eles também podem existir em várias formas cristalinas. Por exemplo, como indicado acima, um solvato de furoato de mometasona pode ser utilizado. Em algumas formas de realização, por exemplo, o solvato compreende um hidrato. Este hidrato pode ser, por exemplo, o monoidrato.

Em algumas formas de realização, o corticosteróide compreende mometasona, furoato de mometasona, ou um solvato de mometasona ou furoato de mometasona (por exemplo, monoidrato de furoato de mometasona).

Em geral, a concentração total de corticosteróide na composição é suficiente para o corticosteróide ser terapeuticamente eficaz na dose em que a composição é administrada. Em algumas formas de realização, a concentração total de corticosteróide (por exemplo, mometasona, furoato de mometasona, e/ou solvato de mometasona ou furoato de mometasona) na composição é de pelo menos cerca de 0,01 % (em peso). Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, a concentração total é de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 % (em peso). B. O antibiótico Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende uma quinolona. Em geral, a quinolona compreende uma fluoroquinolona, um sal da fluoroquinolona, ou um solvato da fluoroquinolona ou o seu sal. Os antibióticos de fluoroquinolona incluem, por exemplo, 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas, sais de 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas, e solvatos de 6-fluoroquinolin-4 (lH)-onas e seus sais. Exemplos de 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas incluem aqueles apresentados na Tabela 3: Tabela 3 _____ Exemplos de 6-Fluoroquinolin-4( 1 H)-onas Outros exemplos de 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas incluem aqueles apresentados na Tabela 4: Tabela 4 Exemplos adicionais de 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas Ver Chu et al., “Minireview: Structure -Activity Relationships of the Fluoroquinolones”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(2), pp. 131-135 (Fev. 1989).

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo consistindo do 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas apresentadas na Tabela 3, sais de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas, e solvatos de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas e seus sais.

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo consistindo de amifloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, fleroxacina, garenoxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, pradofloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina e temafloxacina; sais de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas; e solvatos de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas e seus sais.

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo consistindo de danofloxacina, difloxacina, enrofloxacina, e sarafloxacina; sais de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas; e solvatos de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas e seus sais.

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste as 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas apresentadas na Tabela 4, sais de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas, e solvatos dos tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas e seus sais.

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende orbifloxacina, um sal de orbifloxacina, ou um solvato de orbifloxacina ou um sal orbifloxacina. A orbifloxacina é um agente antibacteriano potente e de amplo espectro sintético conhecido seguro e eficaz para o gerenciamento de doenças, particularmente em cães e gatos.

Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende uma 6-fluoroquinolin-4(lH)-ona que compreende três anéis fundidos entre si.

Em algumas tais formas de realização, por exemplo, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo consistindo de flumequina, ibafloxacina, levofloxacina, nadifloxacina, ofloxacina, pazufloxacina, prulifloxacina e rufloxacina; sais de tais 6-fluoroquinolin-4(lH)-onas; e solvatos de tal 6-fluoroquinolin-4(lH)-ona e seus sais. Em outras formas de realização, o antibiótico compreende marbofloxacina, um sal de marbofloxacina, ou um solvato de marbofloxacina ou um sal de marbofloxacina.

Em outras formas de realização, o antibiótico compreende uma naftiridinona. Em geral, a naftiridinona compreende uma fluoronaftiridinona, um sal da fluoronaftiridinona, ou um solvato da fluoronaftiridinona ou seu sal. Os antibióticos de fluoronaftiridinona incluem, por exemplo, 6-fluoro-1,8-naftiridin-4(lH)-onas, sais de 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas, e solvatos de 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas e seus sais. Exemplos de 6-fluoro-1,8-naftiridin-4(lH)-onas incluem aqueles apresentados na Tabela 5: Tabela 5 Exemplos de 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste das 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas apresentadas na Tabela 5, sais de tais 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas, e solvatos de tais 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas e seus sais.

Em algumas formas de realização^ o antibiótico compreende um antibiótico selecionado do grupo consistindo de enoxacina, gemifloxacina, tosufloxacina e trovafloxacina; sais de tais 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas; e solvatos dos tais 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas e seus sais.

Outros exemplos de 6-fluoro-l,8-naftiridin-4(lH)-onas incluem: Ver Chu et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, at p. 132. Em algumas formas de realização, o antibiótico compreende este composto, um sal dele, ou um solvato do mesmo ou seu sal.

Em geral, a concentração do antibiótico na composição é suficiente para o antibiótico ser terapeuticamente eficaz na dose em que a composição é administrada. Em algumas formas de realização, a concentração de antibiótico na composição (isto é, a concentração total de todos os antibióticos na composição) é de pelo menos cerca de 0,01 % (em peso). Em algumas formas de realização, a concentração é de cerca de 0,01 a cerca de 30 % (em peso), de cerca de 0,1 a cerca de 10 % (em peso), ou de cerca de 0,5 a cerca de 5 % (em peso). C. O ácido orgânico O ácido orgânico geralmente compreende um ácido graxo. O ácido graxo preferivelmente compreende pelo menos cerca de 3 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, por exemplo, o ácido graxo compreende de cerca de 3 a cerca de 18 átomos de carbono. Em outras formas de realização, o ácido graxo compreende de cerca de 4 a cerca de 18 átomos de carbono. Em mais outras formas de realização, o ácido graxo compreende de cerca de 7 a cerca de 18 átomos de carbono. O ácido graxo pode ser um ácido graxo de ocorrência natural ou um ácido sintético. Também pode ser saturado ou insaturado. Em algumas formas de realização, o ácido graxo compreende uma cadeia alifática ramificada que compreende pelo menos cerca de 4 átomos de carbono, e é saturado ou insaturado. Preferivelmente, o ácido graxo possui um ponto de fusão que não é maior do que cerca de 60°C. O ácido graxo preferivelmente se dissolve ou é miscível em um veículo presente na composição em temperaturas em que a composição é utilizada. O ácido graxo também preferivelmente se dissolve ou é miscível em um veículo presente na composição em temperaturas em que a composição é armazenada. Assim, por exemplo, em algumas formas de realização em que a composição é uma suspensão compreendendo um veículo de óleo mineral, o ácido graxo é miscível em óleo mineral na temperatura ambiente (isto é, de cerca de 20 a cerca de 25°C). Em tais formas de realização, o ácido graxo também é preferivelmente miscível em óleo mineral em temperaturas mais frias ou mais quentes em que a composição pode ser utilizada ou armazenada.

Em algumas formas de realização, o ácido graxo compreende ácido propiônico (que possui 3 átomos de carbono). Em outras formas de realização, o ácido graxo compreende ácido mirístico (que possui 14 átomos de carbono). Em outras formas de realização, o ácido graxo compreende ácido láurico (que possui 14 átomos de carbono). Em mais outras formas de realização, o ácido graxo compreende ácido oleico (que possui 18 átomos de carbono). Deve ser reconhecido que a composição pode compreender mais do que um tipo de ácido graxo. Por exemplo, em algumas de tais formas de realização, a composição compreende tanto o ácido oleico quanto o ácido láurico.

Em geral, a concentração de ácido graxo na composição é suficiente para eficazmente reduzir (e de preferência substancial ou completamente inibir) a produção de pelo menos um produto de degradação de corticosteróide (por exemplo, mometasona ou furoato de mometasona) durante pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, ou pelo menos 5 meses enquanto que está sendo armazenado em garrafas de plástico de polietileno de alta densidade (“HDPE”) com tampas de polietileno de baixa densidade (“LDPE”) em uma temperatura de pelo menos 15 °C, pelo menos 20°C, pelo menos 25°C, pelo menos 40°C, ou pelo menos 50°C. Em algumas formas de realização, a concentração de ácido graxo é de pelo menos cerca de 0,01 % (em peso). Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, a concentração é de cerca de 0,01 a cerca de 5,0 % (em peso). Em outras formas de realização, a concentração é de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 % (em peso).

Em algumas formas de realização, a composição compreende ácido oleico, e a concentração de ácido oleico na composição é de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 % (em peso). Em outras formas de realização, a composição compreende ácido láurico, e a concentração de ácido láurico é de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 % (em peso). D. Ingredientes adicionais na composição Como mencionado acima, a composição desta invenção pode (e geralmente poderá) compreender outros ingredientes. Estes ingredientes podem ser, por exemplo, um ou mais de outros ingredientes ativos e/ou um ou mais excipientes. i. Outros ingredientes ativos E contemplado que uma variedade de ingredientes ativos pode ser incorporada na composição desta invenção, além do corticóide e do antibiótico. Qualquer ingrediente ativo é preferivelmente adequado para o contexto em que a composição está sendo usada, e não significativamente prejudicial às atividades de corticosteróide e antibiótico.

Em algumas formas de realização a composição inclui um antifungico. Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, o antifungico compreende um imidazol, um sal de um imidazol, ou um solvato de um imidazol ou seu sal. Os imidazóis incluem, por exemplo, aqueles apresentados na Tabela 6: Tabela 6 Exemplos de Imidazóis Antifungicos Em algumas formas de realização, o antifungico compreende um antifungico selecionado do grupo consistindo dos imidazóis apresentados na Tabela 6, sais de tais imidazóis, e solvatos de tais imidazóis e seus sais.

Em outras formas de realização, o antifungico compreende um triazol, um sal de um triazol, ou um solvato de triazol ou seu sal. Os triazóis incluem, por exemplo, aqueles apresentados na Tabela 7: Tabela 7 Em algumas formas de realização, o antifungico compreende um antifungico selecionado do grupo consistindo dos triazóis mostrados na Tabela 7, sais de tais triazóis, e solvatos de tais triazóis e seus sais.

Em algumas formas de realização, o antifungico compreende posaconazol, um sal de posaconazol, ou um solvato de posaconazol ou seu sal. Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, o antibiótico compreende posaconazol. O posaconazol é conhecida de ter atividade antifungica contra uma ampla faixa de fungos, incluindo Aspergillis, Candida, Criptococcus, Fusarium e outros fungos oportunistas. Os debates relativos ao posaconazol podem ser observados, por exemplo, nas Patentes US n~ 5.661.151; 5.834.472 e 5.846.971.

Em algumas formas de realização, o antifungico compreende nistatina, um sal de nistatina, ou um solvato de nistatina ou um sal de nistatina. A nistatina corresponde em estrutura com: Em geral, a concentração de agente antifungico na composição é suficiente para o agente antifungico ser terapeuticamente eficaz na dose em que a composição é administrada. Quando mais do que um agente antifungico está presente na composição, a concentração total de todos os agentes antifungicos é suficiente para os agentes antifungicos combinados serem terapeuticamente eficazes na dose em que a composição é administrada. Em algumas formas de realização, a concentração de agente antifungico na composição (isto é, a concentração total de todos os agentes antifungicos na composição) é de pelo menos cerca de 0,01 % (em peso). Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, a concentração é de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 % (em peso).

Em algumas formas de realização, a composição compreende um ou mais antibióticos (além dos antibióticos de quinolona ou naftiridinona). Tais antibióticos podem incluir, por exemplo, os seguintes antibióticos (assim como seus sais, seus solvatos, e solvatos de seus sais): A. Cloranfenicol, tianfenicol, e análogos contendo flúor de cloranfenicol e tianfenicol (por exemplo, florfenicol, ou D-(treo)-l-p-metilsulfonil-fenil-2-difluoroacetamida-3 -fluoro-1 -propanol). B. Tetraciclinas, tais como clorotetraciclina e oxitetraciclina. C. Amoxicilina, ampicilina, triidrato de ampicilina, ampicilina sódica, apalcilina, aspoxicilina, azlocilina, bacampicilina, carbenicilina sódica, carbenicilina, carfecilina, carindacilina, ciclacilina, cloxacilina sódica, cloxacilina benzatina, dicloxacilina, dicloxacilina sódica, flucloxacilina, hetacilina, lenampicilina, mecilinam, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, nafcilina sódica, oxacilina, ácido penicílico, penicilina G, penicilina G benzatina, penicilina G potássio, penicilina G sódica, penicilina V, feneticilina, feneticilina potássio, piperacilina, piperacilina sódica, pivampicilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, ticarcilina, cefaclor, cefadroxil, monohidratado de cefadroxil, cefamandol, cefamandol lítio, nanfate de cefamandol, sódio cefamandol, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefazolina sódica, cefclidina, cefdinir, cefepime, cefetamet, cefixima, cefluprenam, cefmenoxima, ceftnetazol sódico, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, cefoperazona sódica, ceforanide, cefoselis, cefotaxima, cefotaxima sódica, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpimizol sódico, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima, cefprozil, cefquinoma, cefroxadina, cefsulodina, hidrato de cefsulodina sódica, ceftazidima, pentaidrato de ceftazidima, ceftezol, ceftibuten, ceftiolene, ceftizoxima, ceftriaxona, sal de ceftriaxona dissódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrila, cefalexina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefalotina sódica, cefapirina, cefapirina sódica, cefradina, loracarbef, cefbuperazona, cefoxitina, cefoxitina sódica, ceftminox, cefmetazol, cefotetan, isoladamente ou em combinação com inibidores de β-lactamase, tais como ácido clavulânico, clavulanato de potássio, ácido sulbactam lodopenicilânico, ácido 6-bromopenicilânico, ácidos olivânicos e tazobactam. D. Antibióticos macrolídeos, tais como azitromicina, brefeldina, claritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, etil succinato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, citasamicina, tulatromicina e tilmicosina.

Em algumas formas de realização, a composição compreende um ou mais ingredientes antiinflamatórios além dos corticóides. Tais ingredientes antiinflamatórios podem incluir, por exemplo, um ou mais medicamentos não-esteróides anti-inflamatórias (“NSAIDs”). Os NSAIDs incluem, por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanóicos, ácido 2-arilpropiônicos (ou “profens”), ácidos N-arilantranílicos, derivados de pirazolidina, oxicams, inibidores de COX-2, sulfonanilidas e licofelona. Em algumas formas de realização, o NSAID compreende aspirina, ibuprofeno ou naproxeno. Os ingredientes anti-inflamatórios também podem incluir, por exemplo, anti-histamínicos. Os anti-histamínicos incluem, por exemplo, agonistas do receptor de Hi, agonistas do receptor H2, agonistas do receptor H3, agonistas do receptor H4, estabilizadores de mastócitos, e vitamina C. ii. Excipientes Os excipientes contemplados nas composições desta invenção incluem, por exemplo, veículos de líquidos, agentes intensificadores da viscosidade, tensoativos, conservantes, estabilizantes, resinas, cargas, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes, co-solventes, e tinturas ou pigmentos de grau farmacêutico.

Em algumas formas de realização, as composições desta invenção estão na forma de uma suspensão. Tais composições geralmente incluem um veículo líquido (ou “portador”) tal como água, petróleo, gordura animal, óleos vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. A solução de soro fisiológico, ou glicóis (por exemplo, etileno glicol, propileno glicol, ou polietileno glicol) também podem ser incluídos. Em algumas formas de realização, o veículo líquido compreende óleo mineral.

As composições desta invenção tipicamente incluem um ou mais agentes intensificadores da viscosidade (ou “agentes espessantes”). A concentração do agente intensificador da viscosidade na composição é geralmente pelo menos cerca de 0,1 % (em peso). Por exemplo, em algumas formas de realização, a concentração é de cerca de 0,1 a cerca de 15 % (em peso). Em algumas de tais formas de realização, por exemplo, a concentração é de cerca de 0,1 a cerca de 5 %. Em outras formas de realização, a concentração é de cerca de 2 a cerca de 10 % (em peso), ou de cerca de 4 a cerca de 8 % (em peso). Em algumas formas de realização, o agente intensificador da viscosidade compreende polietileno. O polietileno é um hidrocarboneto inerte com um peso molecular elevado e alto ponto de fusão. Ele pode ser usado como um agente espessante para aumentar a viscosidade de, por exemplo, um veículo de óleo mineral. Em algumas formas de realização, o polietileno é introduzido na composição na forma de Plastibase® 50W (comercialmente disponível da Bristol-Miers Squibb). Plastibase® 50W contém polietileno a 5 % em óleo mineral a 95 %. Outros agentes intensificadores da viscosidade contemplados também (ou altemativamente) podem ser utilizados. Em algumas formas de realização, por exemplo, o agente intensificador da viscosidade compreende, por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbômero, povidona, acácia, goma guar, goma xantana, ou tragacanto. Em outras formas de realização, o agente intensificador da viscosidade compreende metilcelulose, carbômero, goma xantana, goma guar, povidona, carboximetilcelulose de sódio, ou silicato de magnésio alumínio. Em outras formas de realização, o agente intensificador da viscosidade compreende polímeros de carboxivinila; carragenina; hidroxietil celulose; laponita; e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. Em mais outras formas de realização, o agente intensificador da viscosidade compreende gomas naturais, tais como goma karaia, goma xantana, goma arábica e goma tragacanto. Em ainda mais outras formas de realização, o agente intensificador da viscosidade compreende silicato de magnésio alumínio coloidal coloidal ou sílica finamente dividida, que pode ser usada como parte do agente espessante para melhorar ainda mais a textura. Em mais outras formas de realização, o agente de intensificador da viscosidade compreende homopolímeros de ácido acrílico reticulado com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose, ou carbômeros. Os carbômeros são comercialmente disponíveis da B.F. Goodrich como a série Carbopol®. Em algumas formas de realização, a carbômero é Carbopol® 934, 940, 941, 956, ou uma mistura destes. Os copolímeros de monômeros de lactídeo e glicolídeo podem ser úteis para a liberação dos ativos, particularmente onde o copolímero possui um peso molecular na faixa de cerca de 1000 a cerca de 120000 (médio numérico). Estes polímeros são descritos nas Patentes US n~ 5.198.220; 5.242.910 e 4.443.430.

Os tensoativos contemplados incluem, por exemplo, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano; éteres de polioxietileno monoalquílicos; monoésteres de sacarose, ésteres e éteres de lanolina; sais de sulfato de alquila; e sais de sódio, potássio e amônio de ácidos graxos.

Os conservantes contemplados incluem, por exemplo, fenol; ésteres alquilicos de ácido paraidroxibenzóico (por exemplo, metil p-hidroxibenzoato (ou “metilparabeno”) e propil p-hidroxibenzoato (ou “propilparabeno”)); ácido sórbico; ácido o-fenilfenol benzóico e os sais destes; clorobutanol; álcool benzílico; timerosal; acetato e nitrato fenilmercúrico; nitromersol, cloreto de benzalcônio; e cloreto de cetilpiridínio. Um conservante particularmente contemplado é ácido sórbico. Na medida em que uma composição desta invenção compreende um conservante, a concentração de conservantes na composição geralmente não é maior do que cerca de 5 % (em peso). Em algumas formas de realização, por exemplo, a concentração de conservantes é de cerca de 0,01 a cerca de 5 % (em peso).

Os estabilizantes contemplados incluem, por exemplo, agentes quelantes, tais como o edetato sódico. Os estabilizantes contemplados também incluem, por exemplo, antioxidantes, tais como hidroxianisol butilado e monotioglicerol de sódio.

Os aglutinantes contemplados incluem, por exemplo, gelatina, acácia e carboximetil celulose.

Os lubrificantes contemplados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco.

Os desintegrantes contemplados incluem, por exemplo, amido de milho e ácido algínico.

Outros ingredientes inertes podem geralmente ser adicionados à composição conforme desejado. E contemplado que estes podem incluir, por exemplo, lactose, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de sódio, caulim, açúcar compressível, amido, sulfato de cálcio, dextro ou celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, amido, amido glicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, tragacanto, hidroxipropilcelulose, amido pré-gelantinizado, povidona, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e metilcelulose. E. Sais Como observado acima, muitos compostos presentes na composição desta invenção podem estar na forma de um sal. Por exemplo, muitos dos antibióticos, corticosteróides e antifungicos acima descritos podem estar na forma de um sal. Um sal pode ser vantajoso devido a uma ou mais de suas propriedades físicas, tais como a estabilidade farmacêutica em diferentes temperaturas e umidades; propriedades cristalinas e/ou uma solubilidade desejável em água, óleo ou outro solvente. Os sais de ácido e base tipicamente podem ser formados pela, por exemplo, mistura de um composto com um ácido ou base, respectivamente, utilizando vários métodos conhecidos na técnica. Em geral, quando a composição desta invenção for destinada para ser administrada in vivo (isto é, a um animal) para um benefício terapêutico, todos os sais na composição preferivelmente são farmaceuticamente aceitáveis.

Um sal de adição de ácido tipicamente pode ser preparado pela reação de um composto de base livre com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos muitas vezes adequados para a produção de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, gás carbônico, sulfurico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos muitas vezes adequados para a produção de sais farmaceuticamente aceitáveis geralmente incluem, por exemplo, as classes alifática, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas, e sulfônicas de ácidos orgânicos. Os exemplos específicos de ácidos orgânicos muitas vezes adequados incluem ácido cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, diglucônico, lático, málico, tartárico, ácido cítrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, aril carboxílico (por exemplo, benzóico), ácido antranílico, ácido mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), alquilsulfônico (por exemplo, etanossulfônico), arilsulfônico (por exemplo, benzenossulfônico), pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, cicloexilaminosulfônico, β-hidroxibutírico, galactárico, galacturônico, adípico, algínico, butírico canfórico, canforsulfônico, ciclopentanopropiônico, dodecilsúlfico, glicoeptanóico, glicerofósfico, heptanóico, hexanóico, nicotínico, 2-naftalessulfônico, oxálico, palmóico, pectínico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, tiociânico, tosílico e undecanóico.

Em geral, um sal de adição de base pode ser preparado mediante a reação de um composto de ácido livre com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais de adição de base podem incluir, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicos, por exemplo, incluem sais de metal alcalino (grupo Ia), sais de metal terroso alcalino (grupo IIA), e outros sais de metal fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser produzidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Por exemplo, um composto de ácido livre pode ser misturado com hidróxido de sódio para formar um tal sal de adição de base. Os sais orgânicos podem ser produzidos de aminas, tais como trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína. Os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quatemizados com agentes tais como haletos de Ci-Cô-alquila (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e feniletila), e outros. II. Preparação das Composições desta Invenção As composições desta invenção geralmente podem ser preparadas utilizando, por exemplo, técnicas bem conhecidas no ofício. Tipicamente, qualquer veículo a ser utilizado na composição (ou uma parte de tal veículo) é adicionado ao recipiente de composição, seguido pelos excipientes remanescentes, pelos ativos e pelo ácido graxo. Em geral, a ordem na qual os componentes são adicionados ao recipiente não é crítica. III. Métodos de Tratamento Utilizando uma Composição desta Invenção As composições desta invenção podem de uma forma geral ser usadas para tratar infecções em animais. E contemplado que a composição pode ser usada para tratar uma variedade de animais, especialmente mamíferos. Os mamíferos incluem, por exemplo, seres humanos. Outros mamíferos incluem, por exemplo, mamíferos de fazenda ou de criação (por exemplo, suínos, bovinos, ovinos, caprinos, etc), mamíferos de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, gerbis, etc), mamíferos de companhia (por exemplo, cães, gatos, eqüinos, etc), e os mamíferos selvagens e de jardim zoológico (por exemplo, búfalos, veados, etc.) Em algumas formas de realização, as composições são usadas para tratar os caninos (por exemplo, cães). Em outras formas de realização, as composições são usadas para tratar felinos (por exemplo, os gatos domésticos). E contemplado que as composições também são adequadas para o tratamento de não mamíferos, tais como aves (por exemplo, perus, galinhas, etc.) e peixe (por exemplo, salmão, truta, carpas, etc.).

Em geral, as composições desta invenção são administradas em uma forma farmacêutica que fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição (e particularmente os ingredientes ativos) ao local da infecção. Para um antiinflamatório (por exemplo, um corticosteróide, tal como monoidrato de furoato de mometasona), uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade que é suficiente para melhorar, eliminar ou erradicar a inflamação alvo, ação antipruriginosa ou vasoconstritora de efeito em um tecido alvo. Para um anti-infeccioso (por exemplo, um antibiótico ou antifungico), uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade que é suficiente para melhorar, suprimir ou erradicar uma infecção patogênica alvo. Em algumas formas de realização, uma quantidade suficiente da composição é administrada para alcançar uma concentração de antibiótico que seja pelo menos igual ao nível de MIC90 (concentração inibitória mínima, ou seja, a concentração que inibe o crescimento de 90 % do patogênio alvo) do antibiótico de um patogênio alvo. A medida que a composição compreende múltiplos ingredientes ativos tendo efeitos combinados em um tecido ou patogênio alvo desejado, a quantidade de cada ingrediente que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é a quantidade que, quando combinada com os outros ingredientes ativos, causa o efeito desejado sobre o tecido ou patogênio alvo. E contemplado que as composições desta invenção podem ser administradas por via retal, vaginal, por via de inalação (por exemplo, através de uma névoa ou aerossol), via transdérmica (por exemplo, através de um emplastro transdérmico) ou por via parenteral (por exemplo, injeção subcutânea, injeção endovenosa, injeção intramuscular, etc.) Também é contemplado que as composições podem ser administradas por via oral. Por exemplo, a composição pode ser adicionada à alimentação do recebedor animal destinado, diretamente ou como parte de uma pré-mistura; ou como uma forma de dosagem separada.

Em algumas formas de realização, uma composição desta invenção é utilizada para tratar uma infecção auricular. Em algumas de tais formas de realização, a infecção auricular é em um cão. Em outras formas de realização, a infecção auricular é em um gato. Quando usada para tratar uma infecção auricular, a composição desta invenção é tipicamente administrada ao ouvido do animal infectado. Embora uma dose única diária seja preferível, é contemplado que a composição pode ser administrada em múltiplas doses diárias. Em muitos casos, uma dose é suficiente para tratar a infecção, particularmente quando a composição compreende, por exemplo, monoidrato de furoato de mometasona, orbifloxacina, e posaconazol. Em algumas circunstâncias, no entanto, pode ser desejável (ou necessário) administrar uma segunda dose, por exemplo, em 48 horas após a primeira dose para completamente tratar o animal (ou garantir que o tratamento esteja completo). Em outros casos, a composição pode ser administrada diariamente durante até 7 dias (ou mais). A determinação da dose apropriada está geralmente dentro da habilidade na técnica. A dose exata dependerá de vários fatores. Estes fatores podem incluir, por exemplo, o tipo (por exemplo, espécie e raça), idade, tamanho, sexo, dieta, atividade e condição do destinatário; considerações farmacológicas, tais como atividade, eficácia, farmacocinética e os perfis de toxicologia da composição particular administrada; e se a composição está sendo administrada como parte de uma terapia de combinação com um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, em algumas formas de realização em que a composição desta invenção é utilizada para tratar uma infecção auricular em um cão, a dose é de cerca de 1 a cerca de 10 gotas. Em outras formas de realização em que uma composição desta invenção é utilizada para tratar uma infecção auricular em um cão, a dose é de cerca de 25 a cerca de 500 mg. Em algumas de tais formas de realização, por exemplos, a dose é de cerca de 25 a cerca de 250 mg. IV. Kits Terapêuticos Esta invenção também é direcionada aos kits que são, por exemplo, adequados para uso na execução dos métodos de tratamento descritos acima. Em geral, um tal kit compreenderá uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição desta invenção, e um componente adicional. O componente adicional pode ser, por exemplo, uma ou mais dos seguintes: uma ferramenta de diagnóstico, instruções para a administração da composição, ou um mecanismo para administrar a composição (por exemplo, uma seringa ou uma garrafa de compressão). Em algumas formas de realização de tratamentos auriculares, o kit pode compreender uma composição desta invenção em combinação com, por exemplo, um mecanismo para a limpeza de um ouvido e/ou uma solução de limpeza da orelha. Exemplos de mecanismos contemplados para a limpeza de um ouvido incluem panos de limpeza (por exemplo, panos secos ou tampões de álcool) ou um limpador de ouvido em pó (tal como o Auriflush® System negociado pela Schering-Plough Corp.). Exemplos de soluções de limpeza de ouvido contempladas incluem Virbac Animal Health’s Cerulitic® Solution (compreendendo dicaprilato de propileno glicol/dicaprato, álcool benzílico, fragrância, e hidroxitolueno butilado), Pfizer Inc.’s Oti-Clens® Solution (compreendendo propileno glicol-ácido málico, benzóico ácido, e ácido salicílico), Vet Solutions Ear Cleaning Solution (compreendendo propileno glicol, gel de aloe vera, álcool Sd 40-2, ácido lático, glicerina, dioctil sulfosuccinato de sódio, ácido salicílico, fragrância, ácido benzóico e álcool benzílico), e IVX Animal Health’s OtiRinse® Solution (compreendendo dioctil sulfosuccinato de sódio, ácido salicílico, ácido lático, ácido benzóico, e aloe vera).

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos, e não limitativos ao restante desta divulgação de qualquer forma.

Exemplo 1. Estabilização de uma suspensão usando ácido oleico ou ácido láurico O propósito desta experiência foi demonstrar que o ácido oleico ou o ácido láurico pode reduzir a formação de pelo menos um produto de degradação de mometasona em uma suspensão compreendendo monoidrato de furoato de mometasona em combinação com orbifloxacina. Nesta experiência, a suspensão tinha a composição mostrada na Tabela 8: Tabela 8 Suspensão compreendendo um composto de mometasona e um antibiótico de fluoroquinolona A suspensão foi separada em sub-lotes. Cada sub-lote foi combinado com o ácido oleico para alcançar uma concentração específica de ácido oleico (em 0,1 %, 0,2 %, 0,5 %, 1,0 %, ou 2,0 %), combinado com ácido láurico para alcançar uma concentração específica de ácido láurico (0,1 %, 0,2 %, 0,5 %, ou 1,0 %), ou combinado sem ácido oleico ou láurico (ou seja, os controles). Os sub-lotes foram acondicionados em recipientes de plástico de HDPE de 7,5 g com tampas de LDPE e, em depois colocados em estabilidade de armazenamento na posição vertical. Para evitar a introdução de quaisquer contaminantes dos rótulos, nenhum dos pacotes continha um rótulo comercial. Cada um dos recipientes foi armazenado sob um dos seguintes conjuntos de condições (a) uma temperatura de 40°C e uma umidade relativa de 75 %, ou (b) 50°C sob condições ambientes.

As amostras foram avaliadas com HPLC no início da experiência, e depois nos pontos de tempo de 1 mês, 2 meses, e 5 meses para determinar posteriormente a concentração do produto de degradação de mometasona. As concentrações observadas do produto de degradação de mometasona são apresentadas na Tabela 9: Tabela 9 Concentração do produto degradação de mometasona observada ao longo do tempo sob diferentes condições e diferentes concentrações de ácido oleico e ácido láurico Na Tabela 9, “ND” significa nenhum detectado. Como pode ser visto, a presença de ambos os ácidos em todos os níveis testados inibiu a formação do produto de degradação de mometasona por até 5 meses a 40°C e 75 % de umidade relativa, e a 50°C sob condições ambientes. Os Requerentes também não observaram quaisquer mudanças na aparência física das amostras, e não detectaram quaisquer produtos de degradação novos como um resultado do ácido oleico ou ácido láurico sendo adicionado.

Exemplo 2. Uma formulação auricular ilustrativa compreendendo ácido oleico A seguinte Tabela 10 ilustra uma composição desta invenção compreendendo ácido oleico.

Tabela 10 Formulação auricular ilustrativa compreendendo ácido oleico Exemplo 3. Uma formulação auricular ilustrativa compreendendo ácido láurico A seguinte Tabela 11 ilustra uma composição desta invenção compreendendo ácido láurico.

Tabela 11 ________Formulação auricular ilustrativa compreendendo ácido oleico As palavras “compreendem”, “compreende”, e “compreendendo” devem ser interpretados de modo inclusivo em vez de exclusivo. Esta interpretação é destinada a ser a mesma como a interpretação que estas palavras são dadas sob a lei de patentes dos Estados Unidos. O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado de forma adjetiva para significar que o substantivo modificado é apropriado para uso em um produto farmacêutico. Quando ele for usado, por exemplo, para descrever um sal ou excipiente, caracteriza o sal ou excipiente como sendo compatível com os outros ingredientes da composição, e não prejudicial ao animal recebedor destinado na medida em que o efeito prejudicial supere o os benefícios do sal ou excipiente.

Todas as referências citadas nesta patente são incorporadas por referência a esta patente. A descrição acima detalhada das formas de realização preferidas é destinada apenas para informar outras pessoas versadas na técnica com a invenção, seus princípios e sua aplicação prática de modo que outras pessoas versadas na técnica possam adaptar e aplicar a invenção em suas inúmeras formas, quando elas puderem ser mais adequadas para os requisitos de um uso particular. Esta invenção, portanto, não se limita às formas de realização acima, e pode ser modificada de modo variado.

REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Composição farmacêutica estabilizada, caracterizada pelo fato de que a composição compreende: um corticosteróide, em que o corticosteróide é mometasona, furoato de mometasona, ou furoato de mometasona monnoidratado; um antibiótico, em que o antibiótico é orbifloxacina, um agente antifungico, em que o agente antifungico é posaconazol, um ácido graxo, em que o ácido graxo é ácido láurico em uma quantidade de cerca de 0,1 a 1,0% em peso ou ácido oleico em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,0% em peso, e óleo mineral, em que a formação de produtos de degradação de mometasona é inibida na composição quando a composição é armazenada em temperatura ambiente ou maior durante um período prolongado, e em que a mometasona, furoato de mometasona ou furoato de mometasona monoidratado está numa quantidade de cerca de 1,0% em peso, a orbifloxacina está em uma quantidade de cerca de 10,0% em peso, e o posaconazol está em uma quantidade de cerca de 1,0% em peso.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é armazenada a 40 °C e 75% de umidade relativa.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é armazenada a 50 °C e condições ambientes.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o período prolongado é 5 meses.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o período prolongado é 2 meses.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o período prolongado é 1 mês.