JPS6013711A - コルチコステロイドを含有する浸透局所製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、多足の成る種の製薬上活性なコルチコステロ
イド剤を外皮を通して供給（以下配送という）づる際に
有効な局、所組成物に関する。

〔発明の背景〕

接近の容易さ、適用の動力学、大きな表面積、循環網お
よびリンパ管網への大露出、および治療のノ１侵入性の
ため、皮膚を通しての＠Ｉ薬薬酒活性薬剤の配送は、以
前から有望な概念である。このことは、所望の生体利用
性が全身または皮膚、領域または局所のいずれである場
合にも真実である。

この形態の配送の利点は、限定されないが、例えば非経
口療法に関連する危険の回避；非経口療法の不便さの排
除；経口療法に固有の吸収および代謝の可変速度の回避
；短い生物半減期を有Ｊる薬剤の配送を可能にさせるこ
とによって薬物投与の連続性を増大すること；および胃
腸管を製薬活性成分、防腐剤、タブレッ１へ止剤等に露
出することから生ずる胃腸刺激の排除である。最も重要
なことに、局所配送は、局所である状態（または局所発
現を示寸状態）を同一治療法で全身的並びに局所的に有
効に治療するボデフシ１１ルを有する。

このように、製薬を配送する有効な組成物が、高度にめ
られている。

しかしながら、病原体および毒物の侵入、および生理溶
液の浸出に対してバリ１７−とじて役立たねばならない
ので、皮膚は高度に不透過性である。

それは、同時に体の微妙な動的電解質バランスを維持し
ながら自己の一体性を保存するために不透過性でなＧノ
ればならない。皮膚は、収容は能をはださなければなら
ず：微生物、化学薬品、放射線および熱に対−リ−るバ
リヤーとしても機能しな【ノればならない。

皮膚の良好な不透過性は、皮膚の通常の発育変化および
生理変化によって作られる１つの非常に薄い層の１４性
から生ずる。細胞が基底層内に形成された後、それらは
、最後に扱は落ちるまで反日表面に向【ノて移行し始め
る。それらが、この以降を経ると、瀬進的に更に脱水さ
れ、そして角化されるようになる。それらが表面に達す
ると、捨てられる直前に、厚さ約１０ミクロン（細胞１
０〜１５個）の密な代謝的に不活性な細胞の薄層を形成
する。この層は、角質層または「角化層」と呼ばれる。

角質層を構成する＠胞の高度の角化の結果として、強バ
リヤーが形成される。それ故、非極性ルートを通しての
浸透、即ちこれらの細胞の膜を横切っての浸透は、最も
困難なままである。

他の可能な浸透ルートが、利用できる。第一に、物質の
導出を可能とさせる機構、例えば皮脂器官は、物質の導
入を可能とさせるように操作され得る。第二に、角質層
は、高度に角化されているが、約１５％の脂質をベース
とする細胞間物質を含む。

これは細胞の最密充填にも拘らず余り強くないルー［・
を提供できる。

成る種の二成分系皮ｖ６浸透系が、これらの脂質の無秩
序を増大できることが既知である。このように角質層内
の細胞エンベロープの脂質部分の無秩序を増大覆ること
ににって、細胞の脂質充填は乱され得る。この乱れは、
成る種の製薬上活性な薬剤を角質層に通過させる。この
発見は、示差走査熱ｍ法によって確認されている。成る
種の二成分皮膚浸透増大系は、細胞エンベロープ脂質の
溶融に関連するＴｍ−２ピークを排除することが示され
ている。

副腎コルチコステロイド、およびそれらの合成類似体は
、技術上既知の最も有用な製薬活性成分のいくつかであ
る。これらの化合物は、皮膚または粘膜の炎症を特徴づ
（〕る局所熱、発赤、圧痛ｄ３よび腫張の発生を防止す
るか存在を抑制する能力を有する。これらの化合物の実
用性は、コルチコステロイドが刺激原因または薬剤が放
射線、観械、化学、感染または免疫のいずれであっても
炎症応答を抑制づるという事実によって、臨床セツティ
ング（ｓｅｔ口ｎｏ　）において拡大される。１９４９
年これらの化合物の効力のある抗炎症性の最初の認識以
来、それらの治療上の用途は、劇的に増大している。コ
ルチコステロイドの独特な生化学的、薬理学的および生
理学的性質は、それらを炎症状態の局所治療に際してほ
とんど全般に有用にさせる。

コルチコステロイドは、全身適用にＪ：って使用される
とき多くの状態を治療づる際にも有用である。例えば、
それらの効力のある抗炎症効果おＪ：び免疫抑制効果は
、それらを大部分のリウマチ状態および疾恣の治療に際
して有用にさせる。

コルチコステロイドは、前記全身状態および局所状態の
治療に際してこうとに有効であるが、１つの重要な欠点
をこうむる。コルチコステロイドの人ささおよび形状は
、それらを経皮的に配送させるのを非常に困難にさせる
。通常かつ商業的局所ステロイド製剤は、局所状態の瞬
時治療に十分なステロイドを配送する際にわずかにだ（
）有効である。既知のビヒクルからの経皮配送による全
身ステロイド療法は、事実上不可能である。従って、皮
膚を通してのステロイドの浸透の争おＪ：び速度の両方
を増大づるビヒクル系は、局所状態の治療に際して更に
有効であり、そして更に重要なことに局所適用による全
身療法を実行可能にさせる機会を非常に増大させるであ
ろう。局所療法によるステロイドの有効な全身配送は、
局所療法がステロイド全身療法が支持されるときに通常
の投与法（経口または非経口）に関連するものよりも低
水準の副作用しか生じないので、高度に望ましい。

ステロイドは、通常のステロイドどヒクル以上の例外的
浸透増大を与える特定のビヒクルに配合１゛ることによ
って、経皮的に有効に配送でき、そして更にＮ異的に、
ステロイドを経皮的に投与づ゛る全身法を実際的別法ど
今ヤさせる速度で配送できることが今や発見されている
。訂細には、非ステロイド種の抗炎症剤および所定の置
換アデノシン誘導抗ウィルス剤およびグアニン、４２Ｊ
抗ウイルス剤を配送する際にだけ有用であると従来化え
られていた細胞エンベロープ無秩序化化合物およびジオ
ール化合物からなる二成分浸透系の所定数の組み合わＵ
が、所定の細胞エンベローブ無秩序化化合物以外の成る
種の通常の溶媒、補助溶媒、賦形剤および脂質を含まな
いビヒクルまたは処決物中で使用されるとき、成る種の
コルチコステロイド、例えば１〜リアムシノＣンアセト
ニドの局所配送を終始一貫して劇的に改善できることが
発見されている。

米国特許第４．３４３．７９８号明細書は、Ｃ５〜Ｃ１
２脂肪酸並びにコルチコステロイドを含有づる局所抗微
生物剤／抗炎症剤組成物を記載している。

米国特許第３．９３４．０１３Ｎ明細書は、少なくとも
２種のコルチコステロイド、プロピレングリコール、脂
肪アルコールおよび水を含有する局所製薬組成物を記載
している。この特許は、炭素数１６〜２４を有する脂肪
アルコールとして、好ましくは飽和１価第一級アルコー
ル、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコールま
たはベヘニルアルコールとして［脂肪アルコール成分］
を記載している。

米国特許第４．２８９．７６４号明Ｉｌ書は、増大され
た貯蔵寿命を有づる局所製薬組成物を記載している。こ
れらの組成物は、ステロイド、プロピレングリコール１
５〜５０重Ｄ％を含有し、そして１）ｌ−１２，７〜３
．３に緩衝される。その明細書は、プロピレングリコー
ル（その低粘度のため）を長鎖パラフィン、脂肪アルコ
ールおよびロウから選択される化合物、例えばセヂルス
デアリルアルコール、ホワイト軟パラフィンＪ３よび流
動パラフィンで増粘り−ることの望ましさを記載してい
る。

米国特許第４．０７０，４６２号明細書は、（ｉ）１．
２−プロパンジオール、２．３−ブタンジオールまたは
２−メチル−２，４−プロパンジオール５〜１５％、（
ｉｉ）プロピレングリコールモノステアレート１〜３％
および（１ｉｉ）残部としてのべ］−ロウタムおよびロ
ウを包含する局所ビヒクルを開示している。

１９７９年１月８日出願の米国特許出願第００１．９７
４号明細轟は、痙癒の口に有用な組成物を記載している
。これらの組成物は、過酸化ベンゾイル、Ｃ６〜Ｃ１４
第一級アルコール、および１．２−プロパンジオール、
１．２−ブタンジオール、１．３−ブタンジオール、お
よび２．３−ブタンジオールから選択されるジオールを
含有する。この出願の対応特許は、１９８０年７月２３
日に公告されている。欧州特許出願用１３．４５９号明
細内参照。

１９８１年８月２７日出願の米国特許出願第２９６．７
０６号明Ｉｌｌ書は、局所適用用の組成物を記載してい
る。記載されたこれらの組成物は、第一級アルコールま
たは各種のカルボキシレート化合物並びに所定のジオー
ルを併用して親油性の薬理上活性な化合物を有効に配送
するのに好適である。欧州特許出願用４３，７３８号明
細書参照。

１９８２年６月１日出願の米国特許出願第３８３．３９
１号明細書は、ジオールおよび細胞エンベロープ無秩序
化化合物を利用して６−および２．６−置換プリンの９
−ピロリドンエトキシメチル誘導体（および関連化合物
）の浸透を助長する二成分浸透系を開示しかつ請求して
いる。これらのプリン化合物は、ウィルス感染症、特に
庖疹の治療に有効であると報告されており、そして非経
口的、経口的または局所的に投与され得る。

９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンは、特
に活性であると開示されている。

１．２−プロパンジオール（「プロピレングリコール」
）おにびＣ１ｏ〜Ｃ１４アルコールは、化粧品処方物お
よび製薬処方物において別々に使用されている。特に、
プロピレングリコールは、成る種の薬理上活性な薬剤、
例えばコルチコステロイドの浸透を増大すると数個の文
献に記載されている。Ｊ、ロスオルト等、「軟膏からの
」ルチコステロイドの試験管内１１１１Ｂ２および生体
内吸収に対する処方物の効果Ｊ　、Ｈｅｄｄ、Ｎｏｖｓ
ｋ　Ｆａｖｍ　５ｅｌｓｋ、±１゜２１−４５　（１９
８２）参照。Ｄ、Ｍ、アンジョ等、［ヒトにＪ３ける紅
皮浸透の予測法Ｊ　、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｊｅｒｏｉｄｓ、１）ｌ）
３１−５１、アカデミツク・プレス、ニューヨーク州ニ
ューヨ−り（１９８０）も参照。

米国特許第３．５３５．４２２号明細書は、有機エモリ
エントを含有する安定な過酸化ベンゾイル組成物に関す
る。組成物は、０４〜Ｃ２−肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ
３グリコール、Ｃ１２〜Ｃ２゜脂肪酸およびそれらのエ
ステル、およびそれらの混合物から選択されるエモリエ
ントを包含する。

米国特許第４，０７０，４６２号明細書は、プロピレン
グリコール６％およびプロピレングリコールモノステア
レート１％を含有する局所ステロイド組成物を記載して
いる。

加国特許第１，０７２，００９号明細書は、Ｃ−Ｃ直鎖
アルコールまたは最長鎖がＣ５〜５　１０ Ｃである０１７分技鎖アルコールを含有する局所０ 抗微生物剤組成物を記載している。

ＣＡ９２：１５３．１ｓ１ｊは、プロピレングリコール
１０％およびジイソプロパツールアミン１％を含有する
インドメタシン軟膏を記載している。

米国特許第２，９９０．３３１号明細書は、カルボン酸
アルキロールアミドを含有するテトラＶイクリン組成物
を記載している。

Ｈ，バーンズ等、３ｒ、Ｊ、［）ｅｒｌｌｌ、、　９３
゜４５９　（１９７５）は、脂肪アルコールプロピレン
グリコール（ＦＡＰＧ）と記載されるビヒクル中でのフ
ルオシノニドおよびフルオシフロンアセ１〜ニドの試験
を記載している。

Ｐ、Ｊ、Ｗ、アイリス等、［３ｒ、Ｊ、　Ｄｅｒｍ、。

９９．３０７　（１９７８）は、商業上入手可能なコル
チゾル軟膏からのコルチゾルの比較皮部浸透を報告して
いる。

シ’Ｐ　１＃３よびグ０ス、［）　ｅｒｌｌｌａｔｏＩ
ｏ（ｌｉｃａ。

１旦６．３５７　（１９５３）は、不飽和脂肪酸および
０６〜１４を飽和脂肪酸が表皮増粘を生じさせる際に特
に活性であることを指摘している。

Ｊ、　ザラ’／Ｗ、Ｊ　、　ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、
６７　。

７８９　（１９７８）は、マウスの皮膚を通しＣのヒド
ロコルチゾンの浸透に対する処方因子の効果を記載して
いる。

Ｓ、に、ｆｖンドラセカラン等、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、旦７，１３７０　（１９７８）は、ヒトの皮
膚を通しての薬物透過の動的薬理学を記載している。

Ｂ、イドソン、（：、ｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔ
ｒｉｅｓ、９５　。

５９　（１９８０）は、薬物透過、従って大部分の場合
有効性に影響を及はづ因子が複雑であることを記載して
いる。この文献は、一つの薬物に対して理想的状態を与
えるビヒクルが別の薬物に対しては満足ではないことが
あることがあることを記載している。予測は簡単ではな
く、そして製品安定性はヒトでの試みによって評価され
な【ノればならないと結論されている。この文献は、シ
ナラークリーム（５ｙｎａｌａｒ　ＣｒｅａＩｌｌ）　
、即ち局所コルチコステロイド製剤がソルビタンモノオ
レエートおよびプロピレングリコールを含有することを
指摘している。

Ｍ、Ｍ、リーガー、Ｃｏ５１＋ｅｔｉｃｓ＆　Ｔｏｉｌ
ｅｔｒｉｅｓ。

旦、３２−３７　（１９７９）および地上、２６−３８
　（１９８０）は、皮膚浸透の領域における現在の文献
の検討を与えている。

米国特許第４．２９９，８２６Ｎ明ａｌｌ書は、エリス
ロマイシン誘導体用の浸透増大剤としてのセバシン酸ジ
イソプロピル並びにアルコールを０１用することによっ
て痙癒を治療するための組成物を記載している。

米国特許第２．９９０，３３１号明細店は、安定な水溶
液からのデｌ〜ラサイクリン塩の非経口投与を記載して
いる。

ＣＡ７９　：　１２２，３０８は、と１−の表皮浸透を
助長Ｊるｎ−アルキルイオン界面活性剤の電磁気的研究
を記載している。

（発明の概要） 本発明は、ヒトおよび動物の組織おＪ：び系への］ルチ
コステロイドの経皮配送用の改良組成物および方法に関
する。本発明は、浸透コルチコステロイド組成物および
療法を提供し、そしてステロイド浸透を妨害する極性脂
質または補助溶媒を実質上官まない組成物中で処決（か
つ適用）された細胞エンベロープ無秩序化化合物とジオ
ール化合物との二成分系混合物と一緒にコルチコステロ
イドを使用することに基づく。

本発明の組成物は、安全かつ有効な量のコルチコステロ
イド、並びに０３〜Ｃ４ジオール、例えばプロピレング
リコールおＪ：び細胞エンベロープ無秩序化化合物、例
えばオレイン酸を含有する浸透増大ビヒクルからなる。

前記ビヒクルは、飽和直鎖Ｃ１６〜Ｃ２ｏ第−級アルコ
ール、およびｃ４〜Ｃ２ｏＴ：ノまたはジカルボン酸を
実質土倉まない。

組成物は、多聞のステロイドを皮膚を通して有効に配送
することによってフルチコステロイド指示状態の有効な
局所治療を与えるように作用する。

これらの組成物は、ステロイドを局所または全身療法に
有用な聞および速度で配送覆るように処方され得る。非
ステロイドの親油性抗炎症活性成分並びに所定の抗ウイ
ルス剤用に設定されるこの二成分系混合物の有効性は、
スデロイド活性成分の異種の特性に徴して驚異的である
。

本発明は、治療の必要なヒトまたは下等動物に安全かつ
有効な量の組成物を局所的に投与することからなる炎症
または他のスデロイド指示状態用の治療法も包含する。

組成物は、治療づべき状態が局所治療法に応答するとき
に罹患部位に適用される。

〔発明の詳細な説明〕

本明細書で使用する「局所投与」とは、表皮組織、特に
外被または膜、例えば口腔または腟腔の皮膚ま／ｊは膜
上に直接塗るか広げることを意味ηる。

本明細書で使用する「安全かつ有効な聞」とは、薬物療
法に伴う合理的な利益／危険化において所望の免疫抑制
または抗炎症効果または性能を与えるのに十分な間の組
成物を意味する。針金な医学判定の範囲内で、製薬活性
成分の使用聞は、治療すべき特定の状態、状態の虫篤瓜
、治療期間、使用される特定の化合物、そのｍ麿、患者
の状態、投与Ｊべき同時治療薬、および患者または主治
医の特定の知識および専門知識内の同様の因子に応じて
変化するであろう。

本明細書で使用する「重性上または製薬上Ｋ「容可能な
」とは、合理的な利益／危険比において過度の毒性、刺
激、アレルギ一応答等なしにヒトおよび下等動物の組織
と接触さゼて使用するのに好適であるステロイド化合物
、並びに他の相容性薬物、薬剤また番よ不活性成分を意
味りる。

本明細書で使用づる「からなる」とは、臨界的二成分系
浸透増大ビヒクルおよび製薬活性成分が使用され、かつ
浸透妨害脂質が本明細書に記載のように限定される限り
、各種の他の相容性薬物または薬剤、並びに不活性成分
、吸蔵剤、および化粧ビヒクルが、本発明の組成物およ
び方法で同時に使用できることを意味する。このように
「からなる」という用語は、本明細書に開示の方法で必
須成分の使用を特徴づ【プる更に制限的用語「のみから
なる」および［本質上のみからなる」を包含し、かつ含
む。

水用ｍａで使用する「罹患部位」とは、炎症よ！、：は
病変の局所領域ａ３よびずぐ周囲の領域を意味する。

水門ａ書で使用する「適用部位」は、機械的特効＋１（
ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）装置または包帯
にょって適用づるのに好適な部位、例えば耳のうしろ、
背中、脚、腕、足の上部等を意味する。

水用ｉｓで使用する「浸透増大」とは、本組成物の二成
分系浸透増大キャリＡ７−が等しい化学ポテンシャルで
他の組成物と比較したとぎに配合ステロイドの著しい経
表皮または経皮配送を与えることを意味する。異なるビ
ヒクル内で−の薬物のことなる溶解度は、必ず皮膚を横
切っての輸送に影響を及ばずので、この後者の面は徂要
である。このように、例えば、薬物がビヒクルＡに２重
丸程度溶１ノ、かつビヒクルこに４％程度溶【フ、組成
物が等しい濃度％で比較されるならば、より低い溶Ｍ度
のキャリＡ７−は、更に可溶性のビヒクルの１／６の輸
送性を示すであろう。浸透増大を評価する等しい化学ポ
テンシャルを確かめる最〜ｂ単純な方法は、各種のビヒ
クル中の薬理活性成分の飽和溶液または等しい飽和率の
溶液を使用する方法である。

本明細書で使用する「実質土倉まない」とは、本発明の
浸透増大組成物および主１１リヤーが単一または特定の
化合物またはこの用語によって記載される化合物の群の
一員約３．５％未満、好ましくは約１％未満、最も好ま
しくは約０．５％未満を含有することを意味する。

水門ＩＩＩで使用するすべての％は、特にことわらない
限り、重量％である。

本発明の組成物は、最小限、免疫抑制または抗炎症剤ど
して有用なコルチコステロイド活性成分、ジオール化合
物および細胞エンベロープ無秩序化化合物を必要と覆る
。本発明の組成物は、皮膚刺澹を減少するか化粧アピー
ルおよび許容性を高める場合にＪ：って配合される他成
分、即ち増粘剤、顔料等を追加的に含有できる。組成物
は、浸透妨害極性脂質または極性補助溶媒、特に直鎖Ｃ
１６〜Ｃ２０飽和第−級アルコールおよびＣ４〜Ｃ２ｏ
モノ−またはジカルボン酸を実質上含むべきではない。

ステロイド 本発明で有用なステロイド成分は、製薬技術上周知であ
る。多くの型のステロイド、例えば避妊型ステロイドが
使用できるが、フルチフスゾロイドが好ましい。これら
は、ミラーおよびムンロ、Ｄｒｕｇｓ　Ｓ１旦、１１９
−１３４　（１９８０）およびつＡルフェ、Ｂｕｒｇｅ
ｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

旦、第４版、ジョーン・ウィリー・エンド・ザンズ、ニ
ューヨーク州ニューヨーク、ｐｐ１２７３−１３１６．
９１７−１３０９　（１９８１）に詳述されている。必
須のステロイド１ｆｖＪ３？ｉは、４個の環、即ち３個
の６員環および１個の５員環内に配置された１７個の炭
素原子からなる（以下のペースステロイド構造参照）。

これらは硬質構造であるので、置換基の小さな変化は、
生物活性の茗しい変化をもたらＪことがある。これは、
多分、タンパ１り代謝に包含される特定の部位受容体と
の相互反応の変化の結果である。

（ベースステロイド構造） 価値がある多くの抗炎症ステロイドが、基本ステロイド
構造の各種の修正によって開発されている。例えば、１
．２−位における二重結合のヒドロコルチゾンへの導入
は、糖質コルチコイド活性を約４　（ｆｌｓだけ増大し
、一方向■、１に無機質コルチコイド効果を減少する。

プレドニソンおよびプレドニソロンは、このＪ：うな修
正の例である。

本発明で有用なフルチステロイドの例は、限定Ｕずに、
ヒドロキシトリアムシノロン、α−メチルデキサメタシ
ン、β−メチルベタメタシン、ジプロピン酸ベクロメタ
ゾン、安息香酸ベタメタシン、ジプロピオン酸ベタメタ
シン、吉草酸ベタメタシン、吉草酸クロベタゾール、デ
ソニド、デスオキシメタシン、デキザメタゾン、ジ酢酸
ジフロウゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノ
ロン、フルクロロロンアレトニド、ピバル酸フルメタシ
ン、フルジノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコ
ルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプ
レドニゾン（フルプレドニソロン）、フルランドレノロ
ン、ハルジノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロ
コルチゾン、メチルプレドニソロン、トリアムシフロン
アセ１〜ニド、コルチゾン、コルトドクソン、フルセト
ニド、フルドロコルチゾン、ジＭｔ　ｉＭジフル第１」
シン、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、ア
ムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタシンおよびそ
のニスデル、クロロブレドニソン、クロコルテロン、ク
レシノロン、ジクロリシン、ジフルプレドネート、フル
クロロニド、フルニソリド、スルオ０メタロン、フルペ
ロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、メプ
レドニンン、バラメタシン、プレドニソロン、プレドニ
ソン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。

フルチフスゾロイド、特に前記フルチフスゾロイドのい
ずれかの混合物も、本発明で有用である。

局所療法が望ましいときに本発明で有用な特定のフルチ
フスゾロイドの例およびそれらの通常の投与ｍは、４つ
の種類に分類され得る。

（１）　極効カ シプロピオン酸ベクロメタゾン　０．５％プロピオン酸
クロベタツル　０．０５％吉草酸ジノルコル１〜ロン　
０．３％ フルオシノロンアセトニド　０．２％ （２）　高効ノｊ ジブロピＡン酸ベクロメタゾン　０．０２５％安息香酸
ベタメタシン　０．０２５％ ジプロピＡン酸ベタメタシン　０．０５％吉草酸ベタメ
タシン　０．１％ デソニド　０．０５％ デスＡキシメタシン　０．２５％ ジ酢酸ジフロラロウ　０．０５％ 吉草酸ジフルコル］・ロン　０．１％ フルクロ１〜ロンアｐトニド　０．０２５％フルジノロ
ンアセ１ヘニド　０．０２５％フルロジノニド　０．０
５％ フルロコルトロン　０．５％ 酢酸フルプレドニゾン　０．１％ （フルプレドニリデン） フルランドレノロン　０．０５％ ハルジノニド　０．１％ 酪酸ヒドロコルデシン　０．１％ トリアムシノロンアセトニド　０．１％（３）　中動力 酪酸クロベタソン　０．０５％ ピバル酸フルメタシン　０．０２％ フルＡシノロンアヒトニド　ｏ、ｏｉ％フル］ルチンブ
チルエステル　０．７５％フルコルトロン　０．２％ フルランドレナロン　０．０１２５％ 〜０．０２５％ 尿素を右するヒドロコルチゾン　１％ （４）　温　和 デキサメタシン　ｏ、ｏｉ％５ ヒドロコルチゾン　０．１％〜１％ （アルコールまたはアセテート） メチルプレドニソロン　０．２５％ コルチコステロイドの混合物も、本発明で有用である。

局所療法が望ましいとぎに本発明で使用覆るのに特に好
ましいコルチコステロイドは、例えばトリアムシフロン
アセ１ヘニド、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタ
シン、フルＡジノロンアセトニド、フルパメゾン、およ
びこれらの化合物の混合物である。

全身療法が望ましいときに本発明で有用な特定のコルチ
コステロイドの例は、デスオキシコルチコステＯン、ノ
ルド０コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタシン、
コルチゾン、デキサメタシン、プレドニソロン、プレド
ニソン、メチルプレドニソロン、バラメタシン、トリア
ムシノロン、Ｊ３よびこれらの化合物の混合物である。

本発明の組成物は、安全かつ有効な量のコルチコステロ
イド成分を含有づる。組成物は、好ましくは約０．０１
％〜約１０％、更に好ましくは約０．０２％〜約５％の
コルチコステロイドを含有する。組成物は、最も好まし
くは約０．０５％〜約５％のコルチコステロイドを含有
する。勿論、スデロイドの回は、治療すべき状態、局所
または全身効果のいずれが望まれるかということ、適用
用に利用できる表面積、選択される特定のビヒクル、お
よび適用法に応じて変化するであろう。全身効果が望ま
しいときには、多ｍが通常必要とされる。

ビヒクル 本発明のビヒクルは、コルチコステロイドの浸透を著し
く高める。それらは、最小限、ジオールおよび細胞エン
ベロープ無秩序化化合物からなる。

本発明の組成物および方法で有用なジオール化合物は、
例えば１，２−プロパンジオール、１゜３−プロパンジ
オール、１，２−ブタンジオール、１．３−ブタンジオ
ール、１，４−ブタンジオール、またはこれらのジオー
ル化合物の混合物である。１．２−プロパンジオールお
よび１，２−ブタンジオールが、好ましいジオール化合
物である。

１．２−プロパンジオールが、特に好ましいジオール化
合物である。

本発明の組成物および方法で有用な「細胞エンベロープ
無秩序化化合物」は、例えばラウリン酸メチル、オレイ
ンＩＩ、７ルイルアルコール、−しノオレインおよびミ
リスチルアルコールである。これらの「Ｉ胞■ンベロー
プ」無秩序化化合物の混合物も、使用できる。本発明で
使用するのに好ましい細胞エンベロープ無秩序化化合物
は、例えばラウリン酸メチル、オレイン酸およびミリメ
チルアルコールである。ラウリン酸メチルが、特に好ま
しい細胞エンベロープ無秩序化化合物である。

ジオール化合物対細胞エンベロープ照秩序化化合物の重
量北約１：１から約５００　：　１の前記ジオール化合
物と細胞エンベロープ無秩序化化合物との二成分系混合
物は、本明細書に記載のコルチコステ【」イドに対して
浸透の著しい増大を与える。

ジオール化合物対細胞エンベロープ無秩序化化合物の比
率的５：１から約１００：１が、好ましく、そして浸透
成分は最も好ましくは比率的１０＝１から約１００：１
で存在する。高度に好ましい具体例にＪ３いては、浸透
成分は、比率的１０＝１から約５０：１で存在づる。

本発明の組成物は、典型的には前記比率を使用してジオ
ール化合物と細胞エンベロープ無秩序化化合物との浸透
増大二成分系混合物約１０〜約９９、重量％、好ましく
は約１５〜約９９．９重石％を含有する。高度に好まし
い具体例においては、二成分系混合物は、本発明の組成
物に約５０〜約９９．９重量％の■で存在する。

前記選択は、単に浸透を最大限にＪることに基づかされ
ている。しかしながら、成る局所処方物においては、美
的性質および化粧性が、同等または更に高いの重要性を
有することがある。従って、前記比率以外の範囲が好ま
しいことがある。一般に、重量対重徂比約１：１から約
１０：１を使用する組成物は、前記成分を重聞比約１０
：１から約５０：１で使用Ｊる系と同一程度の浸透増大
を示さないであろう。しかしながら、このような比率（
１；１から１０：１）は、しばしばより良い５美的性質
を生ずるので成る種のビヒクルまたは系に対して好まし
いことがある。一般に最大浸透を与えないが、それにｂ
拘らず、このように美的に心地良い組成物は、通常また
は従来のビヒクルまたは系と比較したとき浸透の劇的増
大を示Ｊことに留意づべきである。全組成物の約２５％
〜約４５％の量の二成分系混合物からなりかつＷ　［１
３４正量比約４：１から約６：１を使用する組成物は、
化朽許容性と増大された浸透との優秀な妥協またはバラ
ンスを与え、従って好ましい。

場合によって配合する成分 前記成分に加えて、本発明の組成物は、化粧上許容可能
の溶媒を場合によって含有できる。使用されるならば、
溶媒は、二成分系組み合わせの浸透作用を著しくは妨害
すべきではなく、そして好ましくは迅速かつ完全に蒸発
して組成物の活性成分のみを適用部位に残ずべきである
。好ましい溶媒は、例えばエタノールおよびイソプロパ
ツールである。

水は、本発明の組成物内で溶媒または成分として使用さ
れ１りる。しかしながら、これの組成物への水の単純な
添加は、浸透増大化合物の若干またはづべてを沈降させ
ることがある。本発明の組成物の処方物内でのこのよう
な作用は、系の全体の有効性を著しく減少してしまう。

このことを防止するために、水が使用されるならば、乳
濁液またはゲルが調製されることが好ましい。単独で使
用されるこれらの化合物それ自体は、組成物の所期用途
に十分に安定な乳濁液またはゲルを調製しないので、乳
化剤またはゲル化剤が使用されるべきである。

このような溶媒、即ち水、エタノールまたは２−プロパ
ツール（イソプロパツール、イソプロピルアルコール）
は、全組成物の０〜約８０１１％を構成できる。エタノ
ールおよび２−プロパツールは、好ましくはＯ％〜約７
０％の量で存在する。

しかしながら、局所製薬組成物で通常見出される成る種
の溶媒、補助溶媒、賦形剤、脂質物質および他の一般に
許容可能な成分（ｍ胞エンベロープ無秩序化化０合物以
外）は、本発明の実施で避番ノ。

られるべきである。このような化合物は、若干の方式で
細胞エンベロープ無秩序化化合物がはだ１役割またはこ
れらの化合物が角質層内で占有する部位に対して競争す
ると考えられる。この競争は、細胞エンベロープ無秩序
化化合物による角質層の脂質の破壊または無秩序化を防
止する。これらの化合物の若干は、細胞エンベロープ無
秩序化化合物に対して角質層脂質と競争し、そして細胞
エンベロープ無秩序化化合物は、角質層の脂質よりもむ
しろビヒクル内の脂質様化合物内に優先的に分配するで
あろう。このような選択競争は、細胞エンベロープ無秩
序化化合物による無秩序化または破壊を防止し、従って
ステロイドの浸透が助長できない。このように、このよ
うな化合物は、本発明の組成物を処方するときに避【ノ
られるべきである。使用覆るならば、このような化合物
は、一般にできるだけ少量１即ち技術上確立された量よ
りしはるかに少ない吊で使用されるべきである。

例えば、炭化水素、例えば液体ペトロラタム（鉱油、流
動パラフィン、パラフィン油）、ホヮイ［−ぺ１〜ロラ
タム、イエローペトロラタム、パラフィン、ミクロクリ
スタリンワックス、およびセレシンは、Ｊべて局所製薬
処方物内で疎水性ビヒクルまたは構造マトリックス調製
剤として有用であることが既知である。しかしながら、
これらの賦形剤のＪべては、本発明の浸透増大能力を著
しく妨害してしまうことがある。これらの化合物は、多
分細胞エンベロープ無秩序化化合物に対づる選択的競争
により細胞エンベロープ無秩序化化合物が角質層の脂質
に有効に３！Ｊるのを防げることによって、角質層の細
胞間脂質構造を有効に破＠する細胞エンベロープ無秩序
化化合物の能力を阻害づると考えられる。成る量のこの
ような成分は、そうでなければ特に有効である系内で許
容できるが、本発明の好ましい具体例においては、この
ような成分は、約１０％未満、好ましくは約５％未満に
限定される。

成る種の直鎖飽和Ｃ１６〜Ｃ２０ｎ−脂１１／ｊアルコ
ールも、避【）られるべさである。レヂルアルコールお
よびステアリルアリコールは、局所処方物において極め
て通１ルの汎用成分である。これらのアルコールの両方
は、本ビヒクルの浸透増大を箸しく妨害してしまう。こ
れらのアルコール、並びに直鎖飽和Ｃ１８ｎ−アルコー
ルは、本発明の系の浸透増大能力を低下するらしい。従
って、好ましい具体例においては、本発明の組成物は、
このような化合物を実質上官まず、即ち特定の化合物は
、全組成物の３．５重量％未満、更に好ましくは１重量
％未満の口で存在づべきである。高度に好ましい具体例
においては、本発明の組成物は、０．５％未満の前記ア
ルコールの群の特定の一員を含有Ｊる。

成る種の脂肪酸も、ステロイド浸透を非常に妨害してし
まう。これらの酸は、例えば直鎖ｃ４〜Ｃ２ｏ飽和モノ
カルボン酸およびジカルボン酸である。Ａクタン酸おＪ
：びデカン酸は、本発明の系のビヒクルに特に有害であ
る。好ましい具体例においては、本発明の組成物は、こ
れらの酸を実質上官まず、即ち全組成物の約３．５重量
％未満の直鎖Ｃ４〜Ｃ２ｏ飽和モノカルボン酸お、よび
ジカルボン酸の特定の一員を含有し、更に好ましくは前
記酸約１％未満を含有する。高度に好ましい具体例にお
いては、本発明の組成物は、前記前群の特定の一員０．
５％未満を含有する。

本発明の組成物は、追加的に、製薬組成物に通出“見出
される未記載の他の補助剤成分をそれらの技術上確立さ
れた使用口で含有できる。このように、例えば、組成物
は、組み合わば療法用の追加の相容性製薬上活性な物質
（抗微生物剤、止痒剤、収れん薬、局所麻酔薬、または
非ステロイド抗炎症剤）を含有でき、または本発明の各
種の剤形を物理的に処方する際に有用な物質、例えば賦
形剤、染料、香石、香り、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤
、増粘剤、および安定剤も含有できる。このような物質
は、添加時に、これらの組成物の浸透増大を過度に妨害
づ−へきではない。化粧許容性を改善するだめのこのよ
うな処方修正は、化粧および皮唐利学技術の当業者に周
知であり、そして単独に本発明の部分を構成しない。

場合によって配合されるすべての成分は、組成物の浸透
能ツノを実質上妨害しないように選択されるべきである
。

前記のことから、フルチコデスロイド、ジオール化合物
Ｊ３よび細胞のエンベロープ無秩序化化合物の臨界的成
分が前記範囲で存在しかつ前記浸透妨割成分が最小限に
される限り、本発明の組成物はかなりの変動を許すこと
がわかる。

使　用　法 本発明は、〕ルチコステロイドの局所または全身活性の
いずれかに応答する状態を治療しかつ予防覆る方法を提
供りることが認識されるであろう。

このような状態は、このようなステロイドの免疫抑制ま
たは抗炎症作用のいずれかに応答できる。

局所療法が望ましいとき、本発明の組成物は、罹患部位
に適用される。全身療法が望ましいとき、本発明の組成
物は、好ましくは特効性フィルム、つ」コブ、包帯また
は装置から適用部位に適用される。このような装置は、
技術上周知であり、そしてこのようなフィルム、ウェブ
、包帯、［ｉ等の例は、Ｊ、Ｃ，ジョンソン等、ｓ　ｕ
ｓ（ａｔｎｅｄＲｅｌｅａｓｅ　Ｍ　ｅｄｉｃａｔｉｏ
ｎｓ、　ＣＩ＋ｅｍｉｃａｌＴ　ｅｃＩｌｎｏｌｏｏｙ
　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｎ　ｏ、　１７７、ノイエス・データ
・コーポレーション、ニューシャーシー州バークリッジ
、ｐｐ８２−１１３　（１９８０）に見出され得る。局
所療法および全身療法の両方が指示されるか望ましいと
きには、本発明の組成物は、ｍ゛患部位、適用部位、ま
たは両方で適用され得る。

従って、本発明は、非内分泌免疫またはリウマチ疾患、
例えばリウマ１〜イド関ＩｆＩ炎、リウマチ熱、散在性
紅斑性狼癒、過敏性反応、例えば気管支喘息、血清病、
過敏症、ハチ刺傷、脈管神経性浮胛および枯草熱、溶血
性エネミア（ａｎｅｍｉａ）　、薬物反応および無顆粒
球症を治療しかつ予防する方法を提供する。本発明は、
肝臓病、例えば慢性活動性肝炎、の治療法も提供する。

成る種の神経状態、例えば脳浮腫または頭薔内圧力に増
大す治療できる。本発明は、炎症状態、例えば潰瘍性大
腸炎、皮膚炎（アトピー性、湿疹様、剥脱性、うつ油性
、銭形、接触性、まｉｓは脂漏性）、天庖痕、通風、お
よび化学薬品、熱、機械作用または放射線によって生ず
る皮膚また（ま粘膜の他の炎症を治療しかつ予防Ｊる方
法を更に提供する。更に、本発明は、獣医学分野におい
て、例えば、炎症によって特徴づ【）られる皮膚障害Ｊ
３よび乾性または浸出性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、接触皮
膚炎、脂漏性皮膚炎、の治療に際して、そして寄生虫感
染症による皮膚炎の治療に際しての補助剤として処方さ
れ、かつ使用され背る。

全身ロルヂコステ０イド療法によって生ずる副作用の数
４３よび市篤痘（よ、局所療法と比較したとき著しく増
大されることが認識されるであろう。

このように、全身療法用にコルチコステロイドを使用す
るための決定は、報告されたすべての評価がなされ得る
ように、このような療法によって得られるべき利益の明
確な定義、被検者が遭遇することのある危険の確認を必
要とする。コルチコステロイドの全拘使用に伴う危険は
、例えば異常なすトリウム再吸収Ｊ５よびカリウムＪＪ
Ｉ出である。２秤の重要な１価イオンへのこの妨害は、
電解質不釣合いに関連する低カリウム血症性アルカロー
シス、浮腫、高血圧および他の異常を生ずることがある
。コルチコステロイドは、全身的に配送されたとき、損
傷、特に外皮の破壊を生ずるものの自然冶痩プロセスも
抑えることがある。］ルチコステロイドの免疫抑制性、
即ちコルチコステロイドを免役的に媒介された疾患の治
療に際して価値あるものとさせる性質は、感染症と戦う
被検者の能力の妥協を生ずることがある。それらは、若
干の感染症の症状をマスクし、このようにして診断およ
び治療を防止または近延することがある。更に別の副作
用は、例えば両肌系、循環系、内分泌系Ｊ３　Ｊ：び中
枢神経系内での異常な作用である。これらは、コルヂ］
ステロイドホルモンまたはそれらの合成均等物の生理温
度以上のＣ度を受け取る被検者において生ずることがあ
る。一般に、このような副作用の頻度Ｊ３よび重篤度は
、与えられる投与量および治療期間に比例覆る。投与量
たりのｍまたは治療が施される時間のいずれかが増大さ
れると、副作用の増大も予測され管る。

従って、実際の臨床的診療に３３いては、全身コルチコ
ステロイド冶療桑が状態また（よエピソードの治療に際
して投与されるべぎであるとぎは、２つの規則が主要ど
なる。

（１）　投与１ｙ１間は、できるだ１ノ知＜　’ｊ　Ｉ
Ｊればならない：そして　゛ （２）　配送投与量は、所望の効果を達成するであろう
最小のものでなりれぽならない。

単−投与を必要とする療法が支持されるときには、単一
投与は特に害がないとみなされ１ｎる。実質的投与ｍの
全身スデロイド療法の類コースは、特定の禁忌の不存在
を仮定づ−ると生命の危険のない状態において適当であ
り得る。しかしながら、一般に高投与量での長期療法の
コースは、生命の危険のある疾思にだけとって置くべき
であることが認められている。この規則は、患者が重大
かつ永久の照能におひやかされたときに時々正当的に破
られる。グツドマンおよびギルマン、ＴｈｅＰ　ｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｕｉｃａｌ　Ｂ　ａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔ　ｈ
ｅｒａｐｃｕｔｉｃｓマクミラン・パブリッシング・カ
ンパニー・インコーホレーテッド、ｐρ１４９７−１５
００（１９７５）参照。

要するに、個々の投与量は、全身効果が局所療法のｉ’
ｉＪ能な副作用である場合、本発明の組成物を全身療法
並びに局所療法用に使用するときには治療づべき個々の
状態に特に合わせなければならない。

局所療法が望ましいとき、本発明の組成物は、典型的に
は罹患部位の１日１〜６回適用される。

全身効果も望ましいとぎ、ま１．：は感染の広がりの機
会を減少Ｊることが望ましいときには、本発明の組成物
は、大きな領域に更にしばしば適用され、または機械的
特効性装置または包帯から適用される。

本発明の実施に係る局所治療法は、本組成物を皮膚に直
接、即ち罹患部位または適用部位にｄ３いて適用するこ
とからなる。組成物は、口腔まＩＣｌま膣腔内で使用づ
るにうに処方され得る。勿論、適用割合および治療期間
は、多くの因子に存在づるであろう。局所局部療法用の
典型的な安全かつイｊ効な使用割合は、全局所組成物的
１ｍｇ／皮膚１　ｃｉから全局所組成物約１０ｍ９／皮
膚１　ｃＭ　（適用１回当たり）であり、そして全身効
果または療法または局所と全身との効果または療法が望
ましいときには全局所組成物的１　ｍｙ〜全局所組成物
約１００ｍ９／皮膚１　ａＭである。当業者は、この適
用割合が所望の効果（全身、局所、または全身と局所）
、治療づべさ状態、その経過および応答、包含される領
域、治療ずべき状態の重篤度および特性、活性成分また
はキャリヤーの特性、浸透妨害溶媒、補助溶媒、賦形剤
および脂質の有無、患者の肉体状態、投与すべき同時治
療薬、使用すべき活性成分またはキ１７リヤーの濃度、
並びに健全な医学判定の範囲内で患者および（または）
医師の特定の知識内の他の因子に応じて変化するのであ
る。しかしながら、組成物が密封包帯どして使用される
ときは、皮膚１ｄ当たり５００　＃＃までの全組成物の
使用割合が、使用され１！７る。は械的特効性配送装置
または包帯が使用されるとぎには、更に大きい割合さえ
使用され得る。

組成物は、２４時間毎に１回から２４時間毎に約２４回
で適用され得る。４時間句〜１２時間毎の適用間隔が、
好ましい。６時間毎の適用の治療法は、しばしばの適用
の不便さを減少しながら１度に適用されるステロイドの
缶を最小限にづるので、特に好ましい。しかしながら、
本発明の組成物を使用しながら、安全かつ有効なｍのス
テロイドを罹患部位または血流に到達さける如何なる治
療法も、使用できる。場合によって相容性がっ関連の局
所組成物および治療法に対しては、米国特許出願「１−
ドブキシアザシクロへブタン−２−Ａンを含有する浸透
局所製薬組成物」および［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ピロリドンを含有づる浸透局所製薬ＩＩＩ成物」参照
。

以下のものは、本発明の組成物の非限定例である。それ
らは、通常全成分を完全に涙金Ｊることによって処方さ
れる。

例１−パー１〜Ａ 組成物　工 ｌ−リアムシノロンアセトニド　１．０％。

（以下、トリアムシノロン） プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール）　９５．０％ラウリン酸
メチル　４．０％ 組成物　■ 酢酸ヒドロコルチゾン　１．０％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール）　９４．０％オレインＩ
Ｓ！１　５．０％ 組成物　■ 吉草酸ベタメタシン　０．５％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール）　９３．５％Ａレイルア
ルコール　・６．０％ 組成物　１ｖ コルＡジノロンアセトニド　０．５％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール＞　９４．．５％モノオレ
イン　５．０％ 組成物　Ｖ フルパメゾン　０．５％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール）　９７．５％ミリスチル
アルコール　２．０％ 組成物　■１ トリアムシノロン　０．５％ １．２−ブタンジオール　９５．５％ ラウリン酸メチル　４．０％ 組成物　Ｖｆｉ トリアムシノロン　０．５％ １．３−ブタンジオール　９７．５％ ラウリン酸メチル　２．０％ 組成物　■ 酢酸ヒドロコルデシン　０．２５％ １．２−ブタンジオール　９７．７５％オレイン酸　２
．０％ 組成物　Ｉχ 酢酸ヒドロコルチゾン　２．０％ １．３−ブタンジオール　９３．０％ オレイン酸　５．０％ 組成物　Ｘ 吉草酸ベタメタシン　２．０％ １．２−ブタンジオール　９３．０％ Ａレイルアルコール　５．０％ 組成物　ＸＩ フルオシフロンアセ１〜ニド　５．Ｑ％１．２−ブタン
ジオール　９２．０％ モノオレイン　３．０％ 組成物　ｘｎ フルパメゾン　１．０％ 酢酸ヒドロコルチゾン　１．０％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール）　９３．０％ミリスチル
アルコール　５．０％ 組成物　Ｘ■ デスオキシコルチコステロン　５．０％プロピレングリ
コール （１，２−プロパンジオール）　９０．０％オレイン酸
　５．０％ 組成物　ｘｒｖ プレドニソロン　５．０％ プロピレングリコール （１，２−プロパンジオール＞　９１．０％ミリスチル
アルコール　４．０％ 組成物　ＸＶ プレドニソン　２．０％ １．２−ブタンジオール　５４．０％ 才レインＭ　４．０％ エタノール　４０．０％ 組成物　ｘ　ｖｒ メヂルプレドニソロン　４．０％ １．３−７タンジＡ−−／Ｌ／　５５．０％オレイルア
ル］−ル　１．０％ イソプロパツール　４０．０％ 以下のものは、本発明の方法の非限定例である。

例１−パー１〜Ｂ 組成物■が、皮膚炎に罹患したヒ１〜に罹患部位におい
て組成物５ｍ３／皮膚１　ｃ＃ｌの割合で１日３回５日
間適用される。炎症の完全なｕ１除が、４８時間後に認
められる。前記組成物の代りに例１の組成物ｎ、Ｉ［［
、ＩＶまたはＶを使用したときに、実質上類似の結果が
得られる。

浸透研究 例２〜３１ 以下の浸透研究は、本発明の組成物おＪ：び方法の浸透
増大能ツノを実証する。これらの非限定例は、臨界的細
胞エンベロープ無秩序化化合物の存在なしに処方された
プロピレングリコールまたはプロピレングリコール含有
ビヒクルと比較したときの、１〜リアムシノロンまたは
ヒドロコルチゾンの浸透を増大Ｊる本発明の組成物の能
力を実証づ゛る。

以下の浸透研究は、以下の方法で実施された。

ヒｌ〜の皮膚（剖検でとられた熱分離または皮膚切捨腹
部表内、または切捨された全厚ｌｐ、を毛マウスの皮膚
）が、標準フランツ拡散装置にュージャージー州ソメル
ピルのクラウン・グラス・カンパニー）内に下部有底拡
散セルと上部聞ロセルとの間の水平位置で置かれる。生
理食塩水規定液が、皮膚の皮下側と当接ηる下部拡散セ
ルに添加される。

試験組成物（常法により完全に混合Ｊることによって所
定処方でキＩＩすＡ７−に添加された１以上の活性成分
の溶液からなる）が、皮膚の表皮側と当接づる拡散セル
に以下の量で添加される。

このセル組立体は、約３１℃の一定温度に保たれる。適
当または所望の間隔で（これらは以下の例に与えられる
時間選定である）、各拡散セル組立体は、開口され、そ
して皮膚の皮下側と当接するセルからの透析質が、回収
される。透析質中の薬物活性成分は、標準分析技術を使
用して測定される。各試みは、皮膚の別個の試料につい
て実施される。

以下の例にＪ３いては、☆印はヒ１〜の皮膚がこの試み
用に選択されたことを示し、そして☆☆印は、無毛マウ
スの皮膚が選択されたことを示す。

Ａ／Ｂ、またはＡ／Ｂ／Ｃによって表わされるずべての
比率Ｊ３よびＪべての％は、重■表示である。

Ｃ１２〜１８０１−１と記載の化合物は、直鎖飽和「）
−アルコールである。Ｅｔ　ＯＨは、エタノールである
。

ｍｃｇなる用語は、ミクログラムである。

乳−λ ｍｃｃＪ／ｒｙＡ プロピレングリコールのビヒ　０．４ クル中の１〜リアムシノロン０．５％ プロピレングリコール９８％」−１１ ０１４０１−１２％のビヒクル中の １〜リアムシノロン０．５％ プロピレングリコール　１７２ ９５％＋Ａレイン酸５％の ビヒクル中のトリアムシ ノロン０５％ 例　３ ｍｃｇ／ｃＭ ビ　ヒ　り　ル　（０〜　８時間）　☆☆プロピレング
リコールのビヒ　ｏ、３５クル中のトリアムシ１０２０
．５％ プロピレングリコール９５％＋　４５ 才レインＭ５％のビヒクル中の １〜リアムシノロン０．５％ 例　４ ｍｃｇ／ｃＭ ビ　ヒ　り　ル　（０〜　８峙間　）　☆☆プロピレン
グリコールのビヒ　ｏ、２１クル中の１〜リアムシノロ
ン０．５％ Ａレイン酸のごビクル中の　１．８ １〜リアムシノロン０．１％ プロピレングリコール９９％＋　２３ オレイン酸１％のビヒクル中の トリアムシノロン０．５％ プロピレングリコール９５％＋　４６ Ａレイン酸５％のビヒクル中の トリアムシノロン０．５％ プロピレングリコール１５％＋　３９ オレイン酸２５％のビヒクル中の トリアムシノロン０４％ 既−支 ｍＣｇ／ｃｍ プロピレングリコール／　０．１７ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／　８０のビヒクル中の１〜リア
ムシノロン０．１％ プロピレングリコール／オシ　２．６５イン酸／Ｅｔ　
０１−１１５１５／８０のごビクル中の１−リアムシノ
ロン ０．１％ プロピレングリコール／ワウ　２．７３リン酸メチル／
ＥｔＯＨ１５１５ ／８０のビヒクル中のトリアムシノ ［１ン０．１％ プロピレングリコール／　、１．４０ Ｃ１４０ｆ−１／Ｅｔ　０ｆ−１／１５１５／８０のビ
ヒクル中の１−リアムシ ノロン０，１％ プロピレングリコール／モノ７１　０．４９レイン／Ｅ
ｔ　０ｆ−１／１５１５／８０のビヒクル中のトリアム
シノロン ０．１％ プロピレングリコール／アゾン　１．８７／Ｅｊ　０Ｈ
１５１５／８０のビヒクルｔｉ１９トリアムシノロン０
．１％ 匠−１ ｍｃｇ／ｃｆｆｌ プロピレングリコール／　０．９４ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／８０のビヒ クル中のトリアムシノロン ０．１％ プロピレングリコール　６．４ ／オレイン酸／ＥｔＯＨ１５１５ ／８０のビヒクル中のトリアムシ ノロン０１％ プロピレングリコール／ソノ　５．４ −ル１ｉｆｔ／Ｅｌ　○ｌ−１１５／　５　／　８０の
ビヒクル中のトリアムシノロン ０．１％ プロピレングリコール／オシ　３．１ インアルコール／ＥｔＯＨ／７５ １５／８０のビヒクル中の１〜リア ムシノロン０１％ プロピレングリコール／ソノ　５．３ レイルアルコール／ＥｔＯｌ−１１５ １５／８０のビヒクル中のドリア ムシノロン０，１％ 例　７ ｍｃｇ／ｃｄ プロピレングリコール／　０．２９ Ｅ　ｔ　ＯＨ２０／８０のビヒクル中の１〜リアムシメ
ロン０．１％ プロピレングリコール／ワウ　１．６ リン酸メヂル／ＥｔＯＨ１５１５ ／８０のビヒクル中の１〜リアムシ ノロン０．１％ プ［」ピレングリコール７２．８ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／８０のビヒクル中のヒドロコル
チゾン１％ プロピレングリコール／ワウ　５．４ リン酸メチル／ＥｔＯＨ１５１５ ／８０のビヒクル中のヒドロコル デシン１％ プロピレングリコール／オシ　１３．０イン酸／　Ｅ　
Ｌ　０１−１１５／　５／８０のビヒクル中のヒドロコ
ルチゾン１％ プロピレングリコール／８．８ Ｃ１４０Ｈ／Ｅｔ　ＯＨ／１５１５／ ８０のビヒクル中のヒドロコルチ ジン１％ 匠−追 以下の例は、本明細書に記載の浸透抑制化合物が本発明
の組成物に添加された時に生ずる浸透の劇的減少を実証
する。

ｍｃｇ／ｃｔｉ プロピレングリコールのビヒ　０．１ クル中の１〜リアムシノロン１％ プロピレングリコール９８％→−３０ ０１４０１−１２％のビヒクル中の１〜リアムシノロン
１％ プロピレングリコール９４％＋　１５ ０１４０１−１２％＋オクタン酸４％ のどビクル中のトリアムシノロン １％ この例かられかるように、禁止化合物、例えば直鎖ｎ−
０８モノカルボン酸く′Ａクタン酸）に添加は、浸透を
５０％だ【ノ減少する。実買上類似の結果が、デカン酸
、セブールアルコールまたはステアリルアルコールの添
加の場合に生ずる。

４−ｊ ｍｃｇ／ｃｍ プロピレングリコールビヒクル　２３ 中のトリアムシノロン０，１％ プロピレングリコールビヒクル　７２ ン酸３％のビヒクル中のトリアム シノロン０．１％ プロピレングリコール＋　５６ ０１２０１−１３％のビヒクル中の トリアムシノロン０．１％ プロピレングリコール　３６ ＋　Ｃ１４０１−１３％のビヒクル中のトリアムシノロ
ン０１％ プロピレングリコール　１４ ＋Ｃ，６０１−１３％のビヒクル中の １〜リアムシノロン０．１％ プロピレングリコール／２０ ＋Ｃ１８０Ｈ３％のビヒクル中 のトリアムシノロン０．１％ プロピレングリコール＋Ａし　５６ イルアルコール３％のビヒクル 中のトリアムシノロン０．１％ プロピレングリコール／　６ ＰＥＧ４００のビヒクル中のトリ アムシノロン０１％ 例　１０ １−リアムシノロン　０．１％　１１．２　２０．８ラ
ウリン酸メチル　５０％ プ　ロ　ピ　し　ン　２５．０％ グ　リ　コ　−　ル Ｅ　ｔ’　Ｏｌ−１３０，０％ カルボボール９３４’１　１．０％ ’ＴＥＡ　（１−’ＪＩ’＋／　０．３％−ルアミン） トウィーン８０２）０．２％ 水（残部）　３８．４％ １）　カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　Ｇ、
ｔ、Ｂ、Ｆ、グツドリッチから入手できるポリアクリル
酸重合体である。

２）　トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０は、Ｉ　ＣＩ　
７メリカズから人手できる非イオン液体ソルピタソモノ
Ａレエートである。

例　１１ トリアムシノロン　０．１％　１２．５　３７．ＯＡレ
イン酸　２゜０％ プロピレン　２５．０％ グリコール Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１３０，０％ カルボボール９３４　１．０％ ＴＥＡ　０．３％ トウィーン８０　０．２％ 水（残部）４１４％ 例　１２ 成　分　−ｍ　２１すＬ閾　μすＬ圓 ｉ−リアムシノロン　０．１％　２０，７　５０．９オ
レイン酸　４．０％ プロピレン　２５，０％ グリコール ［：ｔＯｌ−１３０，０％ カルボボール９３４　１．０％ ＴＥＡ　０．３％ トウィーン８０　０．２％ 水（残部）　３９．４％ 例　１３ ヒドロコルチゾン　１０％　５Ｇ、３　１０４．７う１
クリン酸メチル　５．０％ プロピレン　２５，０％ グリコール ＥｔＯＨ３０，０％ カルボボール９３４　１．０％ ＴＥＡ　０．３％ トウィーン８００．２％ 水（残部）３７．５％ 例　１４ ヒドロコルチゾン　１．０％　４２，５　９１．６Ａレ
イン酸　２．０％ プロピレン　２５．０％ グリコール ＥｔＯｌ−１３０，０％ カルボボール９３４　１．０％ Ｔ［△　０・３％ Ｉ・ウィーン８０　Ｇ、２％ 水（残部）　４０．５％ 例　１５ 捏ｊ　つ” 成　分　−＠　２４１１Ｈａｌ　倶す１皿ヒドロコルチ
ゾン　１．０％　５１．８　１２９．６Ａレイン酸　４
．０％ プロピレン　２５，０％ グリコール Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１３０，０％ カルボボール ＴＥＡ　０．３％ トウィーン８０　０２％ 水（残部）　３８．５％ 例　１　６ すｊ　堅ｊ” 成　分　−」１−　ηＶ「圓　先先吋」里ヒト１」］コ
ルチゾン　１．０％　５３．９　１３６．７ラウリン酸
メチル　５．０％ １−（２−ヒドロ　２００％ キシエヂル）−７ ザシクロペンタン ー２−オン ＥｔＯＩ−１　３０．％ カルボボール ＴＥＡ　０．３％ １−ウィーン８０　０．　２％ 水（残部）４２５％ 例　１７ 肛ν届　旺ν屑☆ 成　分　−二奥一一　４（吋」■　±敷吋」■トリアム
シノロン　０．１％　１，６９　４．３？ブ〔１ピレン
　２５．０％ グリコール Ｅ［０１〜１３０．％ カルボボール ＴＥＡ　０．３％ トウィーン８０　０．２％ 水（残部）　４３．　４％ 例　１　８ 啜ｊ　ジ和岬 成　分　−一患一一　ζ復時」與　九髪吋」■ヒドロコ
ルチゾン　１．０％　５，９６　１２．７プロピレン　
２５．０％ グリコール ［０１−１　３０　％ カルボボール９３４　１．０％ ＴＥＡ　０．３％ １〜ウイーン８０　０２％ 水（残部＞　４２．　５％ 例　１　９ ヒドロコルデシン　１．０％　５．７１　１８．８１−
（２−ヒドロキ　２００％ ジエチル）アゾシフ ロペンタンー２ーオン ＥｔＯＨ　３０．％ カルボポール９３４　１．０％ ＴＥＡ　Ｏ，３％ １〜ウイーン８０　０２％ 水（残部）４７５％ 例　２０ トリアムシノロン　ｏ．ｉ％　１．４４　５．７５プロ
ピレン　２５．０％ グリコール Ｅ　ｔ　Ｏ　Ｉ−１　７４．９％ 例　２１ ヒドロコルデシン　１．０％　６．４８１８．３プロピ
レン　２４．５％ グリコール ＥｔＯト１　７４　５％ 例　２２ ＩｌｌＣｇ／ｃＩ＋１ プロピレングリコールのビヒ　０．０５６クル申の１〜
リアムシノロン０．５％ オレイン酸のビヒクル中の　０．９２ １〜リアムシノロン０１％ アゾンのビヒクル中のトリ　０．９２ アムシノロン０．１％ ＡレインＩｌｌ！ｆ／アゾン５０１５Ｑの　０．４５ビ
ヒクル中のトリアムシノロン ０６％ プロピレングリコール＋Ａし　６３．０イイン酸５％の
ビヒクル中の トリアムシノロン０．５％ プロピレングリコール＋アゾ　８．４ ン５％のビヒクル中の １〜リアムシノロン０．５％ 例　２３ ｍｃｇ／ｃＭ プロピレングリコールのビヒ　０６１４クル申の１〜リ
アムシノロン１％ アゾンのビヒクル中のドリア　８．５ ムシノロン７．８％ オレイン酸のビヒクル中の　０．８１ １−リアムシノロン０．０５％ アゾン／オレイン酸５０／！ｉｏの　１．５ビヒクル中
の１−リアムシノロン ０７％ プロピレングリコール→−アゾ　８．２ン４％のビヒク
ル中の１ヘリアム シノロン１％ プロピレングリコール十オレ　１２３．０イン１ｌｌｌ
ｉ４％のビヒクル中の１〜リアムシノロン１％ 例　２４ ｍｃ’Ｊ／ｃｒＡ ビ　ヒ　り　ル　（０〜２２時間）　☆プロピレングリ
コールのビヒ　２．４５クル中のトリアムシノロン１％ アゾンのビヒクル中のトリア　７７ ムシノロン７８％ オレイン酸のビヒクル中の　１１ ドリアムシノロン０，０５％ アゾン／オレイン酸５０１５０の　１４．８ビヒクル中
のトリアムシノロン ０７％ プロピレングリコール＋　１４７ アゾン４％のビヒクル中 の１〜リアムシノロン１％ プロピレングリコール＋　２５４ ＡレインＭ４％のビヒクル 中のトリアムシノロン１％ プロピレングリコールのビヒ　０．０８２タル中のトリ
アムシノロン１％ アゾンのビヒクル中の１−リア　０．６ムシノロン７．
８％ オレイン酸のビヒクル中の　０．０８９トリアムシノロ
ン０．０５％ オレイン酸／アゾン５０１５０の　０．２２ビヒクル中
のトリアムシノロン ０．７％ プロピレングリコール→−１０，５ オレイン耐４％のビヒクル中 のトリアムシノロン１％ プロピレングリコール＋　２．１ ７ゾン４％のビヒクル中の １〜リアムシノロン１％ 例　２６ 以下の皮膚浸透ωＩ究は、単にアゾンまたは単にジオー
ルおよび相容性揮発性溶媒を含有するビヒクルと比較し
た場合にジオールとノアシンとの二成分系組み合わＬが
使用されたとぎの製薬上活性な薬剤（ここでは１〜リア
ムシノロン）の浸透の劇的助人を実証する。以下の浸透
研究は、更に本発明によって必要とされる吊の臨界性を
実証づる。

ｍＣ（１／ｃｒＡ エタノール／アゾン９５１５の　０．８５ビヒクル中の
トリアムシノロン ０．１％ エタノール／プロピレングリコ　０．８５−ル／アゾン
８５／１０／　５ビヒクル中の１〜リアムシノロン０．
１％ エタノール／プロピレングリ　１，５ コール／アゾン７５／２０／　５のビ ヒクル中のＩ−リアムシノロン ０．１％ エタノール／プロピレングリ　３．０ コール＋アゾン５５／４０／　５のビ ヒクル中のトリアムシノロン ０．１％ エタノール／プロピレングリ　５．２ コール／オレイン酸７５／２０／　５ のビヒクル中のトリアムシノロ ン０．１％ エタノール／プロピレングリ　０．３７リコール８０／
　２０／のビヒクル中 のトリアムシノロン０．１％ 例　２７ ｍｃｇ／Ｃｕｔ プロピレングリコール／　０．１２ Ｅ　ｔ　ＯＨ２０／８０のビヒクル中のトリアムシノロ
ン０１％ ピロリドン／Ｅｔ　０Ｈ２０／８０　３．５のビヒクル
中の１〜リアムシノ ロン０．１％ プロピレングリコール／Ａし　５．４ イン酸／　Ｅ　ｔ　ＯＩ−１１５／　５／８０のビヒク
ル中の１〜リアムシノロン ０．１％ ピロリドン／オレイン酸／９．９ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１１５／　５／　８０のビヒクル中の１
〜リアムシノロン０，１％ 例　２８ ＩｎＣＱ／ｃｍ プロピレングリコール１０．８ Ｆ　ｔ　ＯＨ２０／８０のビヒクル中の１−リアムシノ
ロン１％ ヒドロキシエチルピロリドン　１．１ ／　Ｅ　［ＯＨ２０／８０のビヒクル中のトリアムシノ
ロン１％ ピロリドン／Ｅｔ　０Ｈ２０／８０　３．　４のビヒク
ル中の１−リアムシノ ロン１％ プロピレングリコール／オシ　３．３ インｌ’［ｆｉ　／　Ｅ　ｔ　Ｏｌｌ　１５／　５／　
８０のビヒクル中の１−リアムシノロン １％ ピロリドン／オレイン酸１５．９ Ｅ　ｔ　ＯＨ１５／　５／　８０のビヒクル中のトリア
ムシノロン１％ ヒドロキシエチルピロリドン　１１．６／７ｊレイン酸
／ＥＩＯＨ１５１５ ／８０のビヒクル中のトリアムシ ノロン１％ 例　２９ ｍＣｇ／ｃ＃Ｉ プロピレングリコール／　０．２７ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／８０のビヒクル中の１−リアム
シノロン０１％ プロピレングリコール／ワウ　１．５ リン酸メチル／［ｊ　０ｆ−１１５／　５／８０のビヒ
クル中のトリアムシ ノロン０１％ ヒドロキシエチルピロリドン　０．２９／　Ｅ　ｔ　Ｏ
ｌ−１２０／８０のビヒクル中の１〜リアムシノロン０
．１％ ヒドロキシエチルピロリドン　３．６ ／ラウリン酸メチル／ＥｔＯＩ−１ １５／　５／８０のビヒクル中のトリ アムシノロン０．１％ ヒドロキシプロピルピロリド　０．１０ン／ＥｔＯＨ２
０／８０のビヒクル 中のトリアムシノロン０．１％ ヒドロキシプロピルピロリド　０．８１ン／ラウリン酸
メチル／Ｅｔ ＯＨ１５／　５／　８０のビヒクル中の１−リアムシノ
ロン０．１％ メチルピロリドン／Ｅｔ　ＯＨ１，３ ２０／　８０のビヒクル中のトリアム シノロン０．１％ メチルピロリドン／ラウリン　３．４ 酸メチル／　Ｅ　ｔ　ＯＨ１５／　５／８０のビヒクル
中のトリアムシノロ ン０．１％ 例　３０ 製ニー４層 プロピレングリコール／７．５ Ｅ　ｔ　ＯＨ２０／８０のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ プロピレングリコール／ワウ　１７．Ｏリン酸メチル／
　Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１１５／　５／８０のビヒクル中のヒ
ドロコル デシン１％ プロピレングリコール／オシ　１９．０インＭ　／　Ｅ
　ｔ　ＯＨ１５／　５／　８０のビヒクル中のヒドロコ
ルチゾン １％ ヒドロキシエチルピロリドン　１４．０／　Ｅ　ｔ　Ｏ
ｌ−１２０／８０のビヒクル中のヒドロコルチゾン１％ ヒドロキシエチルピロリドン　１２０．０／′；Ａレイ
ン酸／Ｅｔ　Ｏト１１５１５／８０のビヒクル中のヒド
ロコル デシン１％ 例　３１ ｒｎｃｇ／ＣＩｄ ビ　ヒ　り　ル　（０〜４８時間）　☆プロピレングリ
コール／７．６ Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／　８０のビヒクル中のヒドロコ
ルデシン１％ プロピレングリコール／ワウ　３３．。

リン酸メチル／　Ｅ　ｊ　ＯＨ１５／　５／８０のビヒ
クル中のヒト０コル デシン１％ ヒドロキシエチルピロリドン　８．３ ／　Ｅ　ｔ　Ｏｌ−１２０／８０のビヒクル中のヒドロ
コルチゾン１％ ヒドロキシエチルピロリドン　１２４．０／Δレインｆ
ｉＬ’Ｅｔ　０Ｈ１５／　５／８０のビヒクル中のヒド
ロコル デシン１％ 例３２ 以下の組成物は、常法によって処方される。

成　功　％　ｗ／ｗ ヒドロコルチゾン　０．５ ラウリン酸メチル　５．０ プロピレングリコール　２５．０ ポリソルベート８０　０．２ カルボボール９３４Ｐ　１．５ 二す１ヘリウムＥＤＴＡ　Ｏ，１ 酸化ヂタン　０．１ ２．５％水性ＮａＯ＋−１１，５ ソルビン酸　０．１ 蒸　留　水　６６、０ １００、００ 前記組成物は、皮膚炎に罹思したヒトの罹思部位にＬｉ
２いて組成物５ａｙ／皮膚１ｒｉの割合で１日３回５日
間適用される。炎症の著しい減少が、４８時間後に認め
られる。

前記組成物中のヒドロコルデシンの全部または一部分の
代わりにトリアムシノロン、吉草酸ベタメタシン、フル
Ａジノロンアセトニド、フルパメゾンおよびそれらの混
合物を使用するときに、実買上同様の結果が１ｑられる
。

同様に、ラウリン酸メチルの全部または一部分の代わり
にメレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン、ミ
リスチルアルコール、またはそれらの混合物を使用づる
ならば、実質上同様の結果が得られる。

出願人代理人　猪　股　清

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）　安全かつ有効な釘のコルチコステロイド、 （ｂ）　水、エタノールまたは、２−プロパツールから
   なる群から選択される溶媒Ｏ〜約８０重量％、および （Ｃ）　本質上 （ｉ＞　１．２−プロパンジオール、 １．３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、
   １，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオールまた
   はイれらの混合物からなる群から選択されるジオール、
   および （１１）　ラ・クリン酸メチル、オレイン酸、Ａレイル
   アルコール、モノオレイン、ミリスチルアルコール、ま
   たはそれらの混合物からなる群から選択される細胞エン
   ベロープ無秩序化化合物からなる浸透増大キャリヤー約
   １０〜約９９．９重量％ からなり、そして前記ジオールおよび前記細胞エンベロ
   ープ無秩序化化合物は、ジオール対細胞エンベロープ無
   秩序化化合物の重量比的１＝１から約５００　：　１で
   存在し、そして浸透増大組成物はＣ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽
   和ｎ−脂肪アルコールおよびＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ
   −またはジカルボン酸の単−員を実質土倉まないことを
   特徴とする局所適用用の浸透増大製薬組成物。 ２　、コルチコステロイドが、トリアムシフロンアセ１
   〜ニド、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタシン、
   フルオシノロンアセｉ〜ニド、フルパメゾン、またはそ
   れらの混合物からなる群から選択される特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ３、　コルチコステロイドが、デスＡキシコルチコステ
   ロン、フルドロコルデシン、ヒドロコルチゾン、ベタメ
   タシン、コルチゾン、デキリーメタゾン、プレドニソロ
   ン、プレドニソン、メヂルプレドニソロン、バラメタシ
   ン、およびトリアムシノロンからなる群から選択される
   特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４　、コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセト
   ニドである特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ５、　コルチコステロイドが、酢酸ヒドロコルデシンで
   ある特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ６、　コルチコステロイドが、約０．０１〜約１０重ｎ
   ％の量で存在する特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。 ７、　コルチコステロイドが、約０．０２〜約５重量％
   のｍで存在づ“る特許請求の範囲第６項に記載の組成物
   。 ８、　コルチコステロイドが、約０．０５〜約５重ｊ％
   の開で存在づる特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 ９、　ジオール化合物および細胞■ンベロープ無秩序化
   化合物が、ジオール化合物対細胞エンベロープ無秩序化
   化合物のＩＩ比約５：１から約１００：１で存在する特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 １０、ジオール化合物および細胞エンベロープ無秩序化
   化合物が、ジオール化合物対細胞エンベロープ無秩序化
   化合物の重量比的１０：１から約１００：１で存在する
   特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １１、ジオール化合物および細胞エンベロープ無秩序化
   化合物が、ジオール化合物対細胞エンベロープ無秩序化
   化合物の重量：重量比的１０：１から約５０＝１で存在
   する特許請求の範囲第１０゜項に記載の組成物。 １２、ジオール化合物が、１．２−プロパンジオール、
   １，２−ブタンジオール、またはそれらの混合物からな
   る群から選択される特許請求の範囲第１項に記載の組成
   物。 １３、ジオール化合物が、１．２−プロパンジオールで
   ある特許請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４、ジオール化合物が、１．２−ブタンジオールであ
   る特許請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １５、細胞エンベロープ無秩序化化合物が、ラウリン酸
   メチル、オレイン酸、ミリスチルアルコール、またはそ
   れらの混合物からなる群から選択される特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 １６、＠胞エンベロープ無秩序化化合物が、ラウリン酸
   メチルである特許請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １７、細胞エンベロープ無秩序化化合物が、オレイン酸
   である特許請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １８、細胞エンベロープ無秩序化化合物が、ミリスチル
   アルコールである特許請求の範囲第１５項に記載の組成
   物。 １９、Ｃ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪アルコールおよ
   びＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−またはジカルボン酸の特
   定の一員の伍が、約３．５重間％未満である特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。 ２０、Ｃ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪アルコールおよ
   びＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−またはジカルボン酸の特
   定の一員の量が、約１重量％未満である特許請求の範囲
   第１９項に記載の組成物。 ２１、オクタン酸、デカン酸、レチルアルコールおよび
   ステアリルアルコールを実質土倉まない特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ２２、（ａ）トリアムシノロンアセトニド、酢酸ヒドロ
   コルチゾン、吉草酸ベタメタシン、フルオシフロンアセ
   １−ニド、フルパメゾン、またはそれらの混合物からな
   る群から選択されるコルチフスゾロイド約０．０５〜約
   ５重量％、 （ｂ）　水、エタノールまたは２−プロパノオールから
   なるＢＹから選択される溶媒Ｏ〜約８０重量％、 （Ｃ）　本質上 （ｉ）　１．２−プロパンジオール、 １．２−ブタンジオール、またはそれらのｕ合物からな
   る群から選択されるジオール、 （ｉｉ）　ラウリン酸メチル、オレイン酸、オレイルア
   ルコール、モノオレイン、ミリスチルアルコール、また
   はそれらの混合物からなる群から選択される細胞エンベ
   ロープ無秩序化化合物からなる浸透増大キｉｌすＡ７−
   約１０〜約９９．９重量％ からなり、そして前記ジオールおよび前記ｌｌ１ｌＮ２
   Ｉ工ンベロープ無秩序化化合物は、ジオール対細胞エン
   ベロープ無秩序化化合物の重吊比約１０　：　１１ｆｉ
   ら約１００：１で存在し、そして浸透増大組成物はＣ１
   ６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪アルコール、およびＣ４〜
   Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−またはジカルボン酸の特定の一員
   を実質土倉まないことを特徴とする局所適用用の浸透増
   大製薬組成物。 ２３、ジオール化合物が、１．２−プロパンジオールで
   ある特許請求の範囲第２２項に記載の組成物。 ２４、ジオール化合物が、１，２−ブタンジオールであ
   る特許請求の範囲第２２項に記載の組成物。 ２５、　４［ｌ胞エンベロープ無秩序化化合物が、オレ
   イン酸である特許請求の範囲第２２項に記載の組成物。 ２６、ｌｌ胞エンベロープ無秩序化化合物が、ミリスチ
   ルアルコールである特許請求の範囲第２２項に記載の組
   成物。 ２７、Ｃ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪アルコール、お
   よびＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−またはジカルボン酸の
   特定の一員の量が、約３．５重量％未満である特許請求
   の範囲第２２項に記載の組成物。 ２８、Ｃ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪アルコール、お
   よびＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−またはジカルボン酸の
   特定の一員のｍが、約１重量％未満である特許請求の範
   囲第２７項に記載の組成物。 ２９、オクタン酸、デカン酸、セヂルアルコールおよび
   スデアリルアルコールを実質土倉まない特許請求の範囲
   第２２項に記載の組成物。 ３０、治療の必要な動物に、 （ａ）　トリアムシノロンアセトニド、１Ｍヒドロコル
   チゾン、吉草酸ベタメタシン、フルオシフロンアセ１−
   ニド、フルパメゾン、またはそれらの混合物からなる群
   から選択されるコルチコステロイドの安全かつ有効な間
   、 （ｂ）　水、エタノールおよび２−プロパツールからな
   る８Ｙから選択される溶媒０〜約８０重量％、および （Ｃ）　本質上 （＋）　１．２−プロパンジオール、１，２−ブタンジ
   オール、１，３−ブタンジオール、２．３−ブタンジオ
   ールまたはそれらの混合物からなる群から選択されるジ
   オール、および（ｉｉ＞　ラウリン酸メチル、オレイン
   酸、オレイルアルコール、モノオレイン、ミリスチルア
   ルコールまたはそれらの混合物からなる群から選択され
   る細胞エンベロープ無秩序化化合物からなる浸透増大キ
   ャリヤー約１０〜約９９．９ｍｍ％ からなる局所適用用の浸透増大製薬組成物（前記ジオー
   ルおよび前記細胞エンベロープ無秩序化化合物はジオー
   ル対１１１［１１１１ｘンベロ一プ無秩序化化合物のｒ
   ｂｍ比約１：１から約５００　：　１で存在し、そして
   前記浸透増大組成物はＣ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ−脂肪
   アルコール、およびＣ４〜Ｃ２ｏ直鎖飽和モノ−または
   ジカルボン酸の単−員を実質土倉まない）の安全かつ有
   効＜ｌを局所的に適用することを特徴とする動物の非内
   分泌免疫、リウマチ、過敏または炎症状態の冶ｍ法。 ３１、リウマチまたは炎症状態が、関節炎である特許請
   求の範囲第３０項に記載の方法。 ３２、リウマチまたは炎症状態が、リウマチ熱である特
   ｉｉ！ｆ請求の範囲第３０項に記載の方法。 ３３、過敏反応が、気管支喘息である特許請求の範囲第
   ３０項に記載の、方法。 ３４、過敏反応が、アナフィラキシ−である特許請求の
   範囲第３０項に記載の方法。 ３５、炎症状態が、皮膚炎である特許請求の範囲第３０
   項に記載の方法。 ３Ｇ、１１成物が、全身治療用の適用部位に適用される
   特許請求の範囲第３０項に記載の方法。 ３７、組成物が、特効性装置から適用される特許請求の
   範囲第３６項に記載の方法。 ３８、組成物が、罹患部位に局所的に適用される特許請
   求の範囲第３５項に記載の方法。 ３９、治療の必要な動物に、 （ａ）　トリアムシフロンアセ１−二ド、酢酸ヒドロコ
   ルデシン、吉草酸ベタメタシン、フルオシノロンアセト
   ニド、フルパメゾン、またはそれらの混合物からなる群
   から選択されるコルヂコスデロイド約０．０５〜約５重
   （ト）％、 （ｂ）　水、エタノールまたは２−プロパツールからな
   る群から選択される溶媒０〜約８０ｆｆｉ吊％、 （ｃ）　本質上 （ｉ）　１．２−プロパンジオール、１，２−ブタンジ
   オール、またはそれらの混合物からなる群から選択され
   るジオール、 （ｉｉ）　ラウリン酸メチル、Ａレイン酸、Ａレイルア
   ルコール、モノオレイン、ミリメチルアルコール、また
   はそれらの混合物からなる群から選択される細胞エンベ
   ロープ無秩序化化合物からなる浸透増大キャリヤー約１
   ０〜約９９，９重量％からなる局所適用用の浸透増大製
   薬組成物（前記ジオールおよび前記細胞エンベロープ無
   秩序化化合物は、ジオール対細胞エンベロープ無秩序化
   化合物の重岳比約１０：１から約１００：１で存在し、
   そして前記浸透増大組成物はＣ１６〜Ｃ２ｏ直鎖飽和ｎ
   −脂肪アルコール、およびＣ〜Ｃ２ｏ直鎖飽和上ノーま
   たはジカルボン酸を実質土倉まない）の安全かつ有効な
   量を局所的に適用りることを特徴と１°る動物の非内分
   泌免疫、リウマチ、過敏、または炎症状８の治療法。 ４０、リウマチまたは炎症状態が、関節炎である特許請
   求の範囲第３９項に記載の方法。 ４１、リウマチま１＝は炎症状態が、リウマチ熱である
   特許請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４２、過敏反応が、気管支喘息である特許請求の範囲第
   ３９項に記載の方法。 ４３、過敏反応が、アナフィラキシ−である特許請求の
   範囲第３９項に記載の方法。 ４４、炎症状態が、皮膚炎である特許請求の範囲第３９
   項に記載の方法。 ４５、組成物が、全身治療用の適用部位で適用される特
   許請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４Ｇ、ｌ］成物が、特効性装置から適用される特許請求
   の範囲第４５項に記載の方法。 ４７、組成物が、罹患部位に局所的に適用される特許請
   求の範囲第４４項に記載の方法。