TW201010708A - Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid - Google Patents

Description

201010708 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於包含抗生素（一般爲唾琳酮（quinolone )或萘啶酮（naphthyridinone))、皮質類固醇及有機酸 (一般爲脂肪酸）的組成物。本發明亦關於使用這類組成 物之治療方法、這類組成物於製造藥物之用途及包含這類 組成物之治療套組。 ❿ 【先前技術】 美國專利申請申請案公開號2006-0 1 22 1 59中討論用 於治療動物之感染，尤其是耳部感染的藥學調配物。該組 成物一般係被描述爲包含皮質類固醇、抗生素及***。其 包括，例如：包含糠酸莫米松單水合物、奧比沙星（ orbifloxacin)及泊沙康哩（posaconazole)之懸浮液。表 1中顯示美國專利申請申請案公開號2006-0 122 1 59中所 φ 說明之特殊調配物： -5- 201010708 表1 來自美國專利申請申請案公開號2006-01221 59之實例1 的調配物 -成分 毫克/克 微米化之奧比沙星 10.0 微米化之糠酸莫米松單水合物 1.0 微米化之泊沙康唑 1.0 曠物油USP(4〇厘泊） 685.0 塑化之烴凝膠-油膏基質(Plastibase®50W,其爲5%聚 足夠使全部質量成爲1克之量 乙烯及95%礦物油） 申請者已觀察到當將上述調配物貯存在室溫一段時間 後將有至少一種莫米松降解產物增加。申請者已進一步觀 察到調配物中之奧比沙星加速降解產物形成。降解產物之 形成通常可藉由將調配物貯存在較冷之溫度（如：5°C) 下來減至最少。然而，對於可在較高之溫度（如：室溫） 下仍可保持安定之調配物仍有需求。本發明提供這類調配 物。 【發明內容】 簡單地說，本發明大致上關於包含皮質類固醇及抗生 素之組成物（如：懸浮液這些組成物通常可在室溫或 較高之溫度（如：在50°C )下保持安定一段延長之時間（ 如：5個月）。這類安定組成物的優點通常包括，例如： 排除與冷藏相關之花費及人力，排除因冷藏失敗造成產品 -6- 201010708 損失之風險及排除隨意貯存而不冷藏後投服降解產品之風 險。 因此，本發明部分關於醫藥組成物。該組成物包含皮 質類固醇、抗生素及有機酸。該有機酸通常包含脂肪酸（ 即，其包含約3至約18個碳原子且具有不高於約6 0 °C之 熔點）。於一些體系中，該抗生素包含喹啉酮（特別是氟 喹啉酮、該氟喹啉酮之鹽、該氟唾啉酮或其鹽之溶劑化物 〇 )。於其他體系中，該抗生素包含萘啶酮（尤其是氟萘啶 酮、該氟萘啶酮之鹽或該氟萘啶酮或其鹽之溶劑化物）。 本發明亦部分關於經由將上述組成物投服至動物以治 療動物之感染的方法。 本發明亦部分關於上述組成物於製·備用於治療動物之 感染的藥物上之用途。 本發明亦部分關於治療套組。該套組包含上述組成物 及其他成分。該其他成分可爲，例如：診斷用工具、耳用 ® 清潔液、用於清潔耳朵之設備、用於將該組成物投服至動 物之指示、或用於將該組成物投服至動物之裝置。 熟習本技藝之人士可從閱讀本專利說明書而清楚明白 本申請者之發明的其他優點。 較佳體系之詳細說明 本較佳體系之詳細說明僅欲使其他熟習本技藝之人士 了解本申請者之發明、其原則及其實際申請內容，如此， 其他熟習本技藝之人士可依本發明所最適合之特殊用途的 201010708 要求採用及應用本發明之多種型式。此詳細說明及其特殊 實例雖指出本發明之較佳體系，但僅欲用於說明目的。因 此，本發明並不欲受限於本專利說明書中所描述之較佳體 系，而是可有多種不同之修改。 I.組成物 本發明之醫藥組成物通常包含皮質類固醇、抗生素及 有機酸。在文章開端處應可辨識出本成分列表並未竭盡。 @ 因此，該組成物可（且通常會）含有其他成分。這些其他 成分可包括，例如：一或多種其他皮質類固醇、抗生素及 /或有機酸。再者，如下文中更詳細之討論，該其他成分 可包含一或多種其他活性成分。且，如下文中亦將討論者 ，該其他成分可（且通常會）含有一或多種賦形劑。 一般而言，該組成物可爲多種不同型式，尤其是非固 體型式。例如：該組成物可爲懸浮液、溶液、乳劑、油膏 等型式。於某些體系中，該組成物爲懸浮液之型式。 © A.皮質類固醇 皮質類固醇一般爲下視丘-腦下垂體前葉-腎上腺皮質 軸（亦稱爲腦下腺）分泌之激素的天然及合成類似物。皮 質類固醇（尤其是糖皮質素）大致上爲已知之強抗發炎劑 。其通常亦顯示出止癢及血管收縮活性。不同之皮質類固 醇可’例如：局部使用以治療皮質類固醇反應性皮虜病， 諸如牛皮癣及異位性皮膚炎。 -8 - 201010708 皮質類固醇之實例包括表2中所示之化合物（以及該 化合物之鹽類和該化合物及鹽類之溶劑化物）：

表2 皮質類固醇之實例

201010708

-10- 201010708 ο 皮質類固醇 包含皮質類固醇之 產物的報告商品名 稱實例 構造 氟輕鬆 Derma-Smoothe/FS Retisert® OH F 丙酸氟替卡松 Flixotide Flovent® Flixonase

…mmf

•••l=F -11 - 201010708

-12- 201010708

於一些體系中，組成物中之皮質類固醇包含選自下列 之皮質類固醇：表2中之化合物、其鹽類，以及該化合物 和其鹽類之溶劑化物。 於其他體系中，該皮質類固醇包含莫米松（ mometasone )、莫米松之鹽、或莫米松或莫米松之鹽的溶 劑化物。莫米松爲合成之糖皮質素的構造如下： C1

-13- 201010708 於其他體系中，該皮質類固醇包含莫米松酯、莫米松 酯之鹽、或莫米松酯或莫米松酯之鹽的溶劑化物。於一些 這類體系中，該莫米松酯包含糠酸莫米松。糠酸莫米松之 構造如下：

其化學名稱爲9，21-二氯-11( p)，17-二羥基-16( α )-甲基娠-1,4-二烯-3,20-二酮17- (2-糠酸酯）。糠酸莫 米松爲，例如，Elocon®塗劑、乳膏及油胥之活性成分且 可自仙靈葆雅製藥公司（紐澤西州Kenilworth)購得。 皮質類固醇可以多種不同之鏡像體型式存在。其亦可 以多種不同之結晶型式存在。例如，如上述指出，可使用 糠酸莫米松之溶劑化物。例如，於一些體系中，該溶劑化 物包含水合物。此水合物可爲，例如：單水合物。 於一些體系中，該皮質類固醇包含莫米松、糠酸莫米 松、或莫米松或糠酸莫米松之溶劑化物（如：糠酸莫米松 單水合物）。 一般而言，組成物中之全部皮質類固醇濃度爲足夠使 該投服之組成物中的皮質類固醇劑量爲治療上有效量。於 一些體系中，該組成物中之皮質類固醇（例如：莫米松、 -14- 201010708 糖酸莫米松:及/或莫米松或糠酸莫米松之溶劑化物）的總 濃度爲至少約0.01% (以重量計）。例如，於一些這類體 系中’該總濃度爲約0.01%至約1.0% (以重量計）。 B.抗生素 於一些體系中，該抗生素包含喹啉酮。一般而言，該 喹啉酮包含氟喹啉酮、氟喹啉酮之鹽或氟唾啉酮或其鹽之 φ 溶劑化物。氟喹啉酮抗生素包括，例如：6-氟喹啉-4 ( 1H )-酮、6-氟喹啉- 4(1H)-酮之鹽類及6·氟唾咐-4(1H )-酮和其鹽類之溶劑化物。6 -氟唾啉-4( 1H)-酮之實例 包括那些顯示於表3中者： Φ -15- 3201010708 6-氟唾淋-4 (1H)-酮之實例 6-氟喹啉-4(1關 包含6-氟喹啉-4(1H)-酮之產品的 報告商品名稱實例 構造 氨氟沙星 fyyV^0H 广 H3C/N>v^ HNv'CH3 巴洛沙星 FXxV^°H Yh3C/〇 A h3c 環丙沙星 Cipro®, Ciprobay, & Ciproxin r；xjy〇H 人 克林沙星 Ρ^ό^0Η h2n

-16- 201010708

-17- 201010708 6-氟喹啉酮 包含6-氟喹啉-4(1H)-酮之產品的 報告商品名稱實例 構造 氟甲喹 Flubactin 加雷沙星 F F 加替沙星 Tequin® & Zymar^ p | h3c ch3 O o ΛΑοη 、N」 格帕沙星 Raxar ch3 o 0 HC 人 伊巴沙星 0 0 ^τ^τ^τ^011 H3C Cl.

-18- 201010708

-19- 201010708

-20- 201010708

-21 - 201010708

6-氟喹琳·4(1Η)·酮 包含6-氟唾啉-4(1Η)-酮之產品的 報告商品名稱實例 構造 西他沙星 0 0 L ϊ h2n f、〆 西普拉沙星 Zagam H3C,v广〆 ch3 nh2 0 0 TA 替馬沙星 Omniflox hU o6^〇h φτΡ F

其他6 -氟喹啉-4( 1H)-酮之實例包括那些顯示於表 4中者： 表4 6-氟喹啉·4(1Η)_酮之其他實例

-22- 201010708

見，Chu，等人，"Minireview: Structure-Activity Relationships of the Fluoroquinolones," Antimicrobial -23- 201010708

Agents and Chemotherapy, 33(2), pp. 131-135 (Feb. 1989) 於 一些體系中，該抗 生素包含選自下列之抗生素 ' 表 3 中所 示之6-氟唾啉-4 ( 1H) ·酮、 這類6-氟喹啉-4 ( 1H ) __之 .鹽類及這類6-氟喹啉-4 ( 1H )-酮和其鹽類之 溶 劑 化物。 於 一些體系中，該抗 生素包含選自下列之抗生素 : 氨 氟 沙星 (amifloxacin ) 、 巴洛沙星 (balofloxacin ) 、 環 丙 沙星 (ciprofloxacin ) 、克林沙星（clinafloxacin) 、 氟 羅沙 星(fleroxacin ) 、加雷沙星 (garenoxacin ) 、 加 替 沙星 (gatifloxacin ) 、 格帕沙星 (grepafloxacin ) 、 洛 美 沙星 (lomefloxacin ) 、莫西沙星 (moxifloxacin ) 、 諾 氟 沙星 (norfloxacin ) 、 培氟沙星 (pefloxacin ) 、 普 拉 沙 星（ pradofloxacin ) 、 西他沙星（ sitafloxacin ) 、 西 普 拉 沙星 (sparfloxacin ) 、 .替馬沙星 (temafloxacin ) I 追 類6-氟喹啉- 4(1H)-酮之鹽；及這類6-氟喹啉- 4(1H) - ◎ 酮和其鹽類之溶劑化物。 於一些體系中，該抗生素包含選自下列之抗生素··單 諾沙星（danofloxacin)、二氟沙星（difloxacin)、恩諾 沙星（enrofloxacin)及沙拉沙星（sarafloxacin):這類 6-氟喹啉-4 (1H)-酮之鹽類；及這類6-氟喹啉-4 (1H)- 酮和其鹽類之溶劑化物。

於一些體系中，該抗生素包含選自下列之抗生素··表 4中所示之6-氟喹啉-4 (1H)-酮、這類6-氟喹啉-4 (1H -24- 201010708 )-酮之鹽類及這類6 -氟喹啉-4( 1H)-酮和其鹽類之溶劑 化物。 於一些體系中，該抗生素包含奧比沙星（ orbifloxacin )、奧比沙星之鹽或奧比沙星或奧比沙星之 鹽的溶劑化物。奧比沙星爲已知之合成的強力及廣效的抗 細菌劑’其可安全且有效地用於管理疾病，尤其是狗和貓 之疾病。 Φ 於一些體系中，該抗生素包含6-氟喹啉-4(1H)-酮 (其包含三個融合在一起之環）。例如：於一些這類體系 中，該抗生素係選自下列之抗生素：氟甲喹（flumequine )、伊巴沙星 （ibafloxacin)、左氧氟沙星 （ levofloxacin )、那廸沙星（nadifloxacin)、氧氟沙星（ ofloxacin)、帕珠沙星（pazufloxacin)、普利沙星（ prulifloxacin)及蘆氟沙星（rufloxacin);這類 6 -氟喹 啉-4 (1H)-酮之鹽類；及這類6-氟喹啉-4 (1H) ·酮和其 〇 鹽類之溶劑化物。於其他體系中，該抗生素包含馬波沙星 (marbofloxacin )、馬波沙星之鹽、或馬波沙星或馬波沙 星之鹽的溶劑化物。 於一些體系中，該抗生素包含萘啶酮。一般而言’該 萘啶酮包含氟萘啶酮、氟萘啶酮之鹽、或氟萘啶酮或其鹽 之溶劑化物。氟萘啶酮抗生素包括’例如：6_氟喹啉-1,8_ 萘啶-4 ( 1H)-酮、6-氟喹啉-1,8-萘啶-4 ( 1H)-酮之鹽類 及6 -氟喹啉-1,8·萘啶-4 ( 1H)-酮和其鹽類之溶劑化物。 6-氟喹啉-1,8-萘啶-4 ( 1H)-酮之實例包括那些顯示於表 -25- 201010708 5中者： 表5

-26- 201010708

於一些體系中，該抗生素包含選自下列之抗生素：表 5中所示之6 -氟-1,8-萘啶-4 (1H)-酮、這類6-氟-1，8 -萘 啶-4 ( 1H)-酮之鹽類；及這類6·氟-1,8-萘啶-4 ( 1H)-酮 和其鹽類之溶劑化物。 於一些體系中，該抗生素包含選自下列之抗生素：伊 諾沙星（enoxacin)、吉米沙星（gemifloxacin)、托氟 ^ 沙星（tosufloxacin)及曲氟沙星（trovafloxacin);這類 6_氟-1，8-萘啶-4 (1H)-酮之鹽類；及這類6-氟-1,8-萘啶-4( 1H)-酮和其鹽類之溶劑化物。 6-氟-1,8-萘啶-4 ( 1H )-酮之其他實例包括：

.27- 201010708 見，Chu，等人 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, at p. 132。於一些體系中，該抗生素包含 此化合物、其鹽、或該化合物或其鹽之溶劑化物。 一般而言，該組成物中之抗生素的濃度爲足夠使該投 服之組成物中的抗生素劑量爲治療上有效量。於一些體系 中，該組成物中之抗生素濃度（即，在該組成物中之所有 抗生素的總濃度）爲至少約0.01% (以重量計）。於一些 體系中，該濃度爲約0.01%至約30% (以重量計）、約 0.1%至約10% (以重量計）或約0.5%至約5% (以重量 計）。 C.有機酸 一般而言，該有機酸包含脂肪酸。該脂肪酸宜包含至 少約3個碳原子。例如：於一些體系中，該脂肪酸包含約 3至約18個碳原子。於其他體系中，該脂肪酸包含約4 至約18個碳原子。再於其他體系中，該脂肪酸包含約7 至約1 8個碳原子。 該脂肪酸可爲天然脂肪酸或合成酸。其亦可爲飽和或 不飽和。於一些體系中，該脂肪酸包含無支鏈型之包含至 少約4個碳原子的脂肪鏈，且其爲飽和或不飽和鏈。較佳 地，該脂肪酸具有不高於約6 01之熔點。 較佳地，該脂肪酸可在使用該組成物之溫度下溶解在 存於組成物中的載劑中或與其相溶混。較佳地，該脂肪酸 -28- 201010708 亦可在貯存該組成物之溫度下溶解在存於組成物中的載劑 中或與其相溶混。因此，例如：於其中該組成物爲包含礦 物油載劑之懸浮液的一些體系中，該脂肪酸可在室溫（即 ，約20至約25°C )下與礦物油相溶混。較佳地，於這類 體系中，該脂肪酸可在可使用或貯存該組成物之較冷或較 暖的溫度下與礦物油相溶混。 於一些體系中該脂肪酸包含丙酸（其具有3個碳原子 ❹ )。於其他體系中，該脂肪酸包含肉豆蔻酸（其具有14 個碳原子）。於其他體系中，該脂肪酸包含月桂酸（其具 有14個碳原子）。再於其他體系中，該脂肪酸包含油酸 (其具有18個碳原子）。應認清該組成物可包含超過一 種類型之脂肪酸。例如：於一些這類體系中，該組成物同 時包含油酸及月桂酸。 一般而言，該組成物中之脂肪酸濃度足夠使其在至少 1 5 °C、至少2 0 °C、至少2 5 °C、至少4 0 °C或至少5 0 °C之溫 # 度下，在具低密度聚乙烯（“LDPE” ）蓋之高密度聚乙 烯（“ HDPE” ）塑膠瓶中貯存超過至少1個月、至少2 個月、或至少5個月時有效地減少（宜爲實質上或完全抑 制）至少一種皮質類固醇（如：莫米松或糠酸莫米松）之 降解產物的產生。於一些體系中，該脂肪酸濃度爲至少約 0.01% (以重量計）。例如，於一些這類體系中，該濃度 爲約0.01%至約5.0% (以重量計）。於其他體系中，該 濃度爲約0.1%至約2.0% (以重量計）。於一些體系中 ，該組成物包含油酸且該組成物中之油酸濃度爲約0·1% -29- 201010708 至約2.0% (以重量計）。於其他體系中，該組成物包含 月桂酸且該月桂酸之濃度爲約0.1%至約1.0% (以重量 計）。 D.組成物中之添加成分 如上述指出，本發明之組成物可（且一般將會）含有 添加成分。那些成分可爲，例如：一或多種其他活性成分 及/或一或多種賦形劑。 i.其他活性成分 除了皮質類固醇及抗生素外，多種不同之活性成分可 被考慮倂入本發明之組成物中。任何這類活性成分宜爲適 合用於所使用之組成物，且不會有害於該皮質類固醇及抗 生素之活性。 於一些體系中，該組成物包含抗真菌劑。例如，於一 些這類體系中，該抗真菌劑包含咪唑、咪唑之鹽、或咪唑 或其鹽之溶劑化物。咪唑包括，例如：那些顯示於表6中 者： -30- 201010708 表6 抗真菌劑咪唑之實例

-31 - 201010708

-32- 201010708

於一些體系中，該抗真菌劑包含選自表6中所示之咪 唑、這類咪唑之鹽、這類咪唑或其鹽之溶劑化物的抗真菌 劑。 於其他體系中，該抗真菌劑包含***、***之鹽、或 ***或其鹽之溶劑化物。***包括，例如，那些顯示於表 7中者： -33- 201010708 表7 抗真菌劑***之實例 *** 包含三哩之產品的報 告商品名稱實例 構造 氟康唑 Diflucan® & Trican / r0 0H ' x> 伊曲康唑 Sporanox® ^N)^CH3 h3c 泊沙康唑 Noxafil® r^^rCH3 F 沙康唑 rNX> h3c -34- 201010708

於一些體系中，該抗真菌劑包含選自表7中所示之三 W 唑、這類***之鹽、或這類***或其鹽之溶劑化物的抗真 菌劑。 於一些體系中，該抗真菌劑包含泊沙康唑、泊沙康嗖 之鹽、或泊沙康唑或其鹽之溶劑化物。例如，於一些這類 體系中，該抗生素包含泊沙康唑。已知泊沙康唑具有對抗 廣範圍之真菌（包括曲黴菌（Aspergillis )、念珠菌 （ Candida )、隱球菌（Cryptococcus )、鐮胞菌（Fusarium )及其他機會致病真菌）的抗真菌劑活性。關於泊沙康唑 之討論可在，例如：美國專利案第5,661,151 ; 5,834,472 -35- 201010708 ;及5,846,971號中找到。 於一些體系中’該抗真菌劑包含制黴菌素（nystatin )、制徽菌素之鹽、或制徽菌素或制黴菌素之鹽的溶劑化 物。制黴菌素之構造如下：

OH

—般而言，組成物中之抗真菌劑的濃度爲足夠使該投 服之組成物中的抗真菌劑劑量爲治療上有效量。當組成物 中有超過一種抗真菌劑存在時，所有抗真菌劑之總濃度足 夠使該投服之組成物中的合倂抗真菌劑劑量爲治療上有效 量。於一些體系中，該組成物中之抗真菌劑總濃度（即， ® 組成物中所有抗真菌劑之總濃度）爲至少約0.0 1 % (以重 量計）。例如，於一些這類體系中，該濃度爲約0.01%至 約1.0% (以重量計）。 於一些體系中，該組成物包含一或多種抗生素（除了 喹啉酮或萘啶酮抗生素外）。這類抗生素可包括，例如， 下列抗生素（及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物 )·· A.氯黴素（chloramphenicol)、甲磺氯黴素（ -36- 201010708 thiamphenicol)及氯黴素和甲磺氯黴素之含氟類似物（如 ••氟甲磺氯黴素（florfenicol)或D-(蘇型）-1-對-甲磺 苯基-2-二氟乙醯胺基-3-氟-1·丙醇）。 B. 四環素，諸如氯四環素及氧四環素。 C. 阿莫西林（amoxicillin)、安节青黴素、安节青 黴素三水合物、安苄青黴素鈉、阿巴西林（apalcillin ) 、阿撲西林（aspoxicillin)、阿洛西林（azlocillin)、 巴氨西林（bacampicillin )、竣节青黴素（carbenicillin )、竣节青黴素鈉、卡非西林（carfecillin)、卡節西林 (carindacillin )、環己西林（ciclacillin)、氯哩西林鈉 (cloxacillin sodium )、节星氯哩西林（cloxacillin benzathine) ' 雙氯西林（dicloxacillin)、雙氯西林鈉、 氟氯西林（flucloxacillin)、海他西林（hetacillin)、斋· 氨西林（lenampicillin )、美西林（mecillinam )、美坦 西林（metampicillin)、甲氧西林（methicillin)、美洛 〇 西林（mezlocillin )、萘夫西林（nafcillin )、萘夫西林 鈉、苯哩西林（oxacillin)、青黴酸、青黴素G、节星青 黴素G、青黴素G鉀、青黴素G鈉、青徽素V、非奈西林 (phenethicillin)、非奈西林紳、峨拉西林（piperacillin )、峨拉西林鈉、卩比咲西林（pivampicillin)、磺节西林 (sulbenicillin)、舒他西林（sultamicillin)、駄胺西林 (talampicillin )、替卡西林（ticarcillin)、頭孢克洛（ cefaclor)、頭孢經氣节（cefadroxil)、頭孢經氨节單水 合物、頭孢孟多（cefamandole)、頭孢孟多鋰（ -37- 201010708 cefamandole lithium )、頭抱孟多酯鈉（cefamandole nanfate )、頭孢孟多鈉、頭孢氮氟（cefazaflur )、頭孢 西酮（cefazedone)、頭孢哩啉（cefazolin)、頭孢哩啉 鈉、頭孢卩比膀（cefclidine )、頭孢地尼（cefdinir )、頭 孢匹美（cefepime )、頭孢他美（cefetamet )、頭孢克后 (cefixime )、頭孢瑞南（cefluprenam )、頭孢甲汚（ cefmenoxime )、頭孢美哩鈉（cefmetazole sodium )、頭 孢地嚷（cefodizime)、頭孢尼西（cefonicid)、頭孢哌 酮（cefoperazone)、頭孢哌酮鈉、頭孢雷特（ceforanide )、頭孢噻利（cefoselis)、頭孢噻厢酸（cefotaxime) 、頭孢噻肟酸鈉、頭孢替安（cefotiam )、頭孢唑蘭（ cefozopran)、頭孢咪哩（cefpimizole)、頭孢咪哩鈉、 頭孢匹胺（cefpiramide)、頭孢匹羅（cefpirome)、頭 孢泊勝（cefpodoxime)、頭孢丙嫌（cefprozil)、頭孢 噻咲（cefquinome)、頭孢沙定（cefroxadine)、頭孢磺 陡（cefsulodin)、頭孢擴旋鈉水合物、頭孢噻甲殘厢（ ceftazidime )、頭孢噻甲竣照五水合物、頭孢替哗（ ceftezole )、頭孢布嫌（ceftibuten )、頭孢噻林（ ceftiolene )、頭孢哩照(ceftizoxime)、頭孢曲松（ ceftriaxone )、頭孢曲松二鈉鹽、頭孢曲松鈉、頭孢呋膀 (cefuroxime )、頭孢哩喃（cefuzonam)、頭孢 _曲（ cephacetrile )、頭孢氨节（cephalexin )、頭抱噻陡（ cephaloridine)、頭孢菌素 C、頭孢唾吩（cephalothin) 、頭孢噻吩鈉、頭孢匹林（cephapirin)、頭孢匹林鈉、 201010708 頭孢拉啶（cephradine) '氯碳頭孢（l〇raearbef)、頭孢 拉宗（cefbuperazone)、頭孢西丁（ cefoxitin)、頭孢西 丁鈉、頭孢米諾（cefminox )、頭孢米唑（cefmetaz〇ie ) 、頭孢替坦（cefotetan )，其係單獨使用或與β_內醯胺酶 抑制劑（諸如克拉维酸（clavulanic acid )、克拉维酸鉀 、舒巴坦洛多青徽院酸（sulbactam lodopenicillanic acid )、6 -溴青黴院酸、橄横酸（olivanic acid)及他哩巴坦 (tazo b actam )) 一起使用。 D.大環內醋抗生素，諸如阿奇黴素（azithromycin )、布雷菲德菌素 （brefeldin )、克拉黴素 （ clarithromycin)、紅黴素、依托紅黴素、紅黴素號拍酸 乙酯、紅黴素硬脂酸酯、角沙黴素（josamycin)、吉他 黴素（kitasamycin)、托拉菌素（tulathromycin)及替米 考星(tilmicosin ) 。 於一些體系中，該組成物包含一或多種除了皮質類固 〇 醇外之抗發炎成分。這類抗發炎成分可包括，例如：一或 多種非類固醇類抗發炎藥物（“NSAIDs” ）。NSAIDs包 括，例如：水楊酸化物、芳基烷酸、2-芳基丙酸（或“洛 芬” ）、N-芳基胺基苯甲酸、吡唑啶衍生物、昔康（ oxicams ) 、COX-2抑制劑、磺醯苯胺及利克飛龍（ licofelone)。於一些體系中，該NSAID包含阿斯匹靈、 伊布洛芬或奈普生（naproxen)。抗發炎成分亦可包括， 例如：抗組織胺。抗組織胺包括，例如：-受體激動劑 、Η2-受體激動劑、Η3-受體激動劑、Η4-受體激動劑、肥 -39- 201010708 大細胞安定劑及維他命c。 ii.賦形劑 本發明之組成物中所考量之賦形劑包括，例如：液態 載劑、黏性增加劑、界面活性劑、防腐劑、安定劑、樹脂 、充塡劑、結合劑、潤滑劑、滑動劑、崩散劑、共溶劑及 製藥級染料或色素。 於一些體系中，本發明之組成物爲懸浮液型式。這類 組成物一般包括液態載劑（或“載體”），諸如水、石油 、動物油、蔬菜油、礦物油或合成油。生理食鹽水溶液或 甘油（如：乙二醇、丙二醇或聚乙二醇）亦可包含在內。 於一些體系中，該液態載劑包含礦物油。 本發明之組成物通常包含一或多種黏性增加劑（或“ 增稠劑”）。該組成物中之黏性增加劑的濃度一般爲至少 約0.1% (以重量計）。例如：於一些體系中，該濃度爲 約0.1%至約15% (以重量計）。例如：於一些這類體系 中，該濃度爲約0.1%至約5% (以重量計）。於其他體 系中，該濃度爲約2%至約10% (以重量計）、或約4% 至約8% (以重量計）。於一些體系中，該黏性增加劑包 含聚乙烯。聚乙烯爲一種具高分子量及高熔點之惰性烴。 其可作爲增稠劑以增加黏性，例如：礦物油載劑。於一些 體系中該聚乙烯係以塑料基®5〇W (可從必治妥施貴寶公 司購得）之型式引入組成物中。塑料基©50\^含有存在於 95%礦物油中之5%聚乙烯。亦（或者）可使用其他仔細 201010708 考量之黏性增加劑。例如：於一些體系中，該黏性增加劑 包含，例如：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲 基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、卡波姆（carbomer) 、普維酮（povidone)、金合歡膠、果阿膠、黃原膠或黄 蓍膠。於其他體系中，該黏性增加劑包含甲基纖維素、卡 波姆、黃原膠、果阿膠、普維酮、羧甲基纖維素鈉或矽酸 鎂鋁。於其他體系中，該黏性增加劑包含羧乙烯聚合物； ❿ 鹿角菜膠；經乙基纖維素；鋰藻土（ laponite );及纖維 素醚類之水溶性鹽類，諸如：羧甲基纖維素鈉及羧甲基羥 乙基纖維素鈉。再於其他體系中，該黏性增加劑包含天然 膠，諸如刺梧桐膠（gum karaya )、黃原膠、***膠及 黄蓍膠。再於其他體系中，該黏性增加劑包含膠狀矽酸鎂 銘或精細分割之砂石’其可作爲該增稠劑之一部分以進一 步改良質地。再於其他體系中，該黏性增加劑包含與季戊 四醇之烷基醚或蔗糖之烷基醚、或卡波姆交聯之丙烯酸的 Ο 同聚物。卡波姆可從B.F.Goodrich以Carbopol®系列購得 。於一些體系中，該卡波姆爲Carbopol®934、940、941 、956或其混合物。丙交酯與乙交酯單體之共聚物可用於 投遞活性物，尤其是當該共聚物之分子量在約1，〇〇〇至約 120，000 (數均分子量）之範圍內時。這些聚合物描述於 美國專利案第 5，198,220; 5,242,910;及 4,443,430 號中 〇 考慮之界面活性劑包括’例如：聚氧乙烯山梨醇酐脂 肪酸酯；聚氧乙烯單院基醚；蔗糖單酯；羊毛酯及醚類； -41 - 201010708 烷基硫酸鹽；及脂肪酸之鈉'鉀及銨鹽類。 所考慮之防腐劑包括’例如：酚；對羥基苯甲酸之烷 基酯類（如：對羥基苯甲酸甲酯（或羥苯甲酯）及對羥 基苯甲酸丙酯（或羥苯丙酯）），·山梨酸；鄰-苯基苯酚 苯甲酸及其鹽類；氯丁醇；苄基醇；硫柳汞；苯醋酸汞及 苯硝酸汞；硝甲酚汞、氯化苯甲烴胺；及十六烷基氯化吡 錠。特別仔細考慮的防腐劑爲山梨酸。本發明之組成物中 可包含防腐劑，該組成物中之防腐劑濃度一般不超過約5 % (以重量計）。例如：於一些體系中，該防腐劑濃度爲 約0.01%至約5% (以重量計）。 所考慮之安定劑包括，例如：螯合劑，諸如伊地酸鈉 。所考慮之安定劑亦包括，例如：抗氧化劑，諸如丁基化 之羥基茴香醚及硫代甘油鈉。 所考慮之結合劑包括，例如：明膠、金合歡膠及羧甲 基纖維素。 所考慮之潤滑劑包括，例如：硬脂酸鎂、硬脂酸及滑 石粉。 所考慮之崩散劑包括，例如：玉米澱粉及藻酸。 通常可依需要在組成物中加入其他惰性成分。可考慮 之惰性成分包括，例如：乳糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣 、碳酸鈉、磷酸三鈣、磷酸二鈣、磷酸鈉、高嶺土、可壓 縮糖、澱粉、硫酸鈣、右旋性或微晶型纖維素、膠狀二氧 化矽、澱粉、澱粉甘醇酸鈉、交聯普維酮、交聯羧甲基纖 維素鈉、微晶型纖維素、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預先凝 -42- 201010708 膠化之澱粉、普維酮、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素及甲基纖維素。 E.鹽類 如上述’許多存於本發明之組成物中的化合物可爲鹽 之型式。例如：許多上述之抗生素、皮質類固醇及抗真菌 劑可爲鹽之型式。鹽之一些優點可能係因其之一或多種物 〇 理性質，諸如在不同溫度及濕度下之藥學安定性；結晶型 性質；及/或在水、油或其他溶劑中令人滿意之溶解度。 酸及鹼鹽通常可藉由，例如：利用本技藝中已知之多種不 同方法將化合物分別與酸或鹼混合來形成。一般而言，當 爲了治療利益而在活體內（如：至動物）投服本發明之組 成物時，該組成物中之所有鹽類宜爲藥學上可接受的。 酸加成鹽通常可經由將游離鹼化合物與接近化學計算 量的無機或有機酸反應來製備。常適合用於製造藥學上可 〇 接受之鹽類的無機酸實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、 硝酸、碳酸、硫酸、及磷酸。常適合用於製造藥學上可接 受之鹽類的有機酸實例大致上包括，例如：脂肪酸、環脂 酸、芳香酸、芳族脂酸、雜環酸、羧酸及有機酸之磺酸類 。常適合之有機酸的特殊實例包括膽酸、山梨酸、月桂酸 、醋酸、三氟醋酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡糖 酸、二葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血 酸、葡醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬 胺酸、麩胺酸、.芳基羧酸（如：苯甲酸）、胺基苯甲酸、 -43- 201010708 甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯基醋酸、 扁桃酸、亞甲基雙羥萘酸（embonic acid )(巴諾酸（ pamoic acid))、烷基磺酸（如：乙磺酸）、芳基磺酸（ 如：苯磺酸）、泛酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸（sulfanilic acid )、環己基胺基磺酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸、半 乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環 戊丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、庚酸、己 酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、3-苯 @ 基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸及癸酸。 一般而言，鹼加成鹽可經由將游離酸化合物與接近化 學計算量的無機或有機鹼反應來製備。鹼加成鹽之實例可 包括，例如：金屬鹽及有機鹽類。金屬鹽類包括，例如： 鹼金屬（第la族）鹽類、鹼土金屬（第Ha族）鹽類及其 他生理學上可接受之金屬鹽類。這類鹽可從鋁、鈣、鋰、 鎂、鉀、鈉及鋅製備。例如：可將游離酸化合物與氫氧化 鈉混合以形成這類鹸加成鹽。有機鹽類可從胺類製備，諸 0 如三甲胺、二乙胺、Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因（ chloroprocaine )、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 (N-甲基葡糖胺）及普魯卡因。鹼性含氮基團可以諸如下 列之作用劑季銨化：C^-C 6-烷基鹵化物（如：甲基、乙基 、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸化 物（如：二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸化物）、 長鏈鹵化物（如：癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯氯化 物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（如：苄基及苯乙 -44- 201010708 基溴化物），等。 π .本發明之組成物的製備方法 本發明之組成物通常可利用，例如，本技藝所熟習之 技術製備。通常係將任何欲用於組成物中之載劑（或這類 載劑之一部分）加入化合容器中，再加入剩餘之賦形劑、 活形劑及脂肪酸。一般而言，成分加入容器中之順序並無 〇 嚴格規定。 m.使用本發明之組成物的治療方法 本發明之組成物通常可用來治療動物之感染。本組成 物可被考慮用於治療在一範圍內之動物，尤其是哺乳動物 。這類哺乳動物包括，例如：人類。其他晡乳動物包括， 例如：農場哺乳動物或家畜（如：豬、牛、綿羊、山羊， 等）、實驗室哺乳動物（如：小鼠、大鼠、沙鼠，等）、 Φ 伴侶哺乳動物（如：狗、貓、馬，等）及野生和動物園哺 乳動物（如：水牛、鹿，等）。於一些體系中，該組成物 係用於治療犬科動物（如：狗）。於其他體系中，該組成 物係用於治療貓科動物（如：家貓）。該組成物亦被認爲 適合用於治療非哺乳動物，諸如鳥類（如：火雞、雞，等 )及魚（如：鮭魚、餺魚、錦鯉，等）。 一般而言，本發明之組成物係以可提供感染部位治療 上有效量之組成物（尤其是該活性成分）的劑型投服。在 抗發炎劑方面（如：皮質類固醇，諸如糠酸莫米松單水合 -45- 201010708 物），“治療上有效量”爲足夠改善、遏制或根絕標的發 炎，或使標的組織中之止癢或血管收縮作用生效之量。在 抗感染劑（如：抗生素或抗真菌劑）方面，“治療上有效 量”爲足夠改善、遏制或根絕標的病原感染之量。於一些 體系中係投服足量之組成物以使抗生素濃度達到至少等於 標的病原之抗生素mic9G水準（最低抑制濃度，即，抑制 90%之標的病原生長的濃度）。該組成物所包含之數種對 所欲標的組織或病原具組合效果的活性成分之量爲該每一 @ 種構成“治療上有效量”之成分與其他活性成分組合時可 在標的組織或病原上產生所需效果的量。 本發明之組成物可考慮經由直腸、***內、經由吸入 (如：藉由噴霧或氣溶膠）、透皮（如：藉由透皮貼布） 或經由腸胃道外（如：皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注 射，等）途徑投服。該組成物亦可考慮經口投服。例如：

可將該組成物加入所欲之動物接受者的飼料中（直接加入 或爲預先混合物之一部分；或爲個別之劑型）。 Q 於一些體系中，本發明之組成物係用於治療耳部感染 。於一些這類體系中，該耳部感染係在狗之體內。於其他 體系中，該耳部感染係在貓之體內。當用於治療耳部感染 時，本發明之組成物通常係投服至動物受感染的耳朵。雖 然單一日劑量爲較佳者，可考慮將該組成物於數個日劑量 中投服。在許多情況中，一個劑量即足以治療該感染，尤 其當該組成物包含，例如：糠酸莫米松水合物、奧比沙星 及泊沙康唑時。然而，於一些體系中，宜（或需要）在， -46- 201010708 例如，投服第1個劑量後48小時投服第2個劑量以完全 治療該動物（或確保該治療完整）。於其他情況中可每曰 投服該組成物至多7天（或更多）。 一般而言，適當劑量之測定方法係在本技藝之技術範 圍內。正確劑量係取決於不同因子。這些因子可包括，例 如：欲接受者的類型（如：物種、品種）、年齡、尺寸、 性別、飲食、活動力及狀況；藥學考量，諸如：投服之特 〇 殊組成物的活性、效力、藥物動力學及毒性變化形廓；以 及該組成物是否以組合療法之一部分的型式與一或多種活 性成分一起投服。例如：於一些其中本組成物係用於治療 狗之耳部感染的體系中，該劑量爲約1至約10滴。於其 他其中本發明之組成物係用於治療狗之耳部感染的體系中 ’該劑量爲約25至約5〇〇毫克。例如，於一些這類體系 中，該劑量爲約25至約250毫克。 .IV.治療套組 本發明亦關於，例如：適合用於執行上述治療方法之 套組。一般而言，這類套組將包含治療上有效量之本發明 組成物及添加成分。該添加成分爲，例如，一或多項下列 者：診斷用工具、用於投服該組成物之指示、或用於投服 該組成物之裝置（如：針筒或擠壓瓶）。於一些用於耳部 治療之體系中，該套組可包含本發明之組成物與，例如， 用於清潔耳朵之設備及/或耳用清潔液。可考慮用於清潔 耳朵之設備的實例包括清潔布（如：乾布或酒精布）或粉 -47- 201010708 末狀耳朵清潔劑（諸如由仙靈擦雅公司販售之 AurifluSh®SyStem )。可考慮用於清潔耳朵之設備的實例 包括清潔布（如：乾布或酒精布）或電動耳朵清潔器（諸 如由仙靈深雅公司販售之Auriflush®System)。可考慮之 耳朵清潔液的實例包括 Virbac Animal Health,S Cerulytic®溶液（其包含丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、苄醇 、香料及丁基化之經基甲苯）、輝瑞公司之〇ti_Clens⑧溶 液（其包含丙二醇-蘋果酸、苯甲酸及水楊酸）、Vet ^ S ο 1 u t i ο n s E a r C1 e a n i n g S ο 1 u t i ο η (其包含丙二醇、蘆薈凝 膠、Sd醇40-2、乳酸、甘油、磺基琥珀酸鈉二辛酯、水 楊酸、香料、苯甲酸和苄醇）及IVX Animal Health's 〇tiRinse®溶液（其包含磺基丁二酸鈉二辛酯、水楊酸、 乳酸、苯甲酸及蘆薈）。 【實施方式】 下列實例僅用於說明，而非以任何方式限制本揭示內 容之剩餘部分。 實例1.利用油酸或月桂酸安定懸浮液 本實驗之目的係證明油酸或月桂酸可減少包含糠酸莫 米松單水合物與奧比沙星之懸浮液中至少一種莫米松降解 產物形成。本實驗中，該懸浮液具有顯示於表8中之組成 物： -48- 201010708 表8 包含莫米松化合物與氟喹啉酮抗生素之懸浮液 成分 濃度（毫克度） 微米化之奧比沙星 10.0 微米化之糠酸莫米松單水雜 1.0 微米化之泊沙康唑 1.0 礦物油 685.0 塑化烴凝膠一油膏基質 足夠使全部質量成爲1克之量(加入任何 (塑料基50W) 油酸或月桂酸之後） ❹ 將懸浮液分成小批。將各小批與油酸合倂以取得特殊 之油酸濃度（爲0.1%、0.2%、0.5%、1.0%或2.0%之 濃度）、與月桂酸合倂以取得特殊之月桂酸濃度（爲0.1 %、0.2%、〇·5%或1.0%之濃度）、或不與油酸或月桂 酸合倂（即，對照組）。將小批分裝在具L D P E蓋之7.5 克HDPE塑膠瓶中，再以直立之姿將其置於耐儲區。爲了 避免從標示引入任何污染物’這些包裝中無一包含商標。 ❹ 將各個瓶子貯存在下列條件組之一：（a )溫度爲40。(：且 相對濕度爲75%， （ b) 50°C ’周圍條件下。 在實驗開始及之後的1個月、2個月及5個月時藉 HPLC評估樣本以測定莫米松降解產物之濃度。所觀察到 之莫米松降解產物的濃度顯示於表9中： -49- 201010708 表9 在不同條件及不同油酸及月桂酸濃度下一段時間後所觀察 到之莫米松降解產物濃度

加入之酸 時點（月）及條件 開始 1 1 2 2 5 5 40。。 75% RH 50°C 周圍條件 40°C 75% RH 50°C 周圍條件 40。。。 75% RH 50°C 周圍條件 對照組憮） ND 0.35% 0.26% 0.46% 0.30% 0.60% 0.25% 0.1%油酸 ND ND ND ND ND ND ND 0.2%油酸 ND ND ND ND ND ND ND 0.5%油酸 ND ND ND ND ND ND ND 1.0%油酸 ND ND ND ND ND ND ND 2.0%油酸 ND ND ND ND ND ND ND 0.1%月桂酸 ND ND ND ND ND ND ND 0.2%月桂酸 ND ND ND ND ND ND ND 0.5%月桂酸 ND ND ND ND ND ND ND 1.0%月桂酸 ND ND ND ND ND ND ND 表9中，“ ND ”意指未偵測到任何濃度。由表中可 知，在40°C及75%之相對濕度及50°C，周圍條件下，所 測試之二種酸的所有測試濃度均可抑制莫米松降解產物形 成至多5個月。申請者亦未觀察到樣本之物理外觀有任何 改變且加入油酸或月桂酸後未偵測到任何新降解產物。 實例2.包含油酸之示範性耳用調配物 下列表1 〇說明包含油酸之本發明組成物。 -50- 201010708 表10 包含油酸之示範性耳用調配物 成分 濃度（毫克/克） 微米化之奧比沙星 10.0 微米化之糠酸莫米松單水合物 1.0 微米化之泊沙康唑 1.0 礦物油 685.0 油酸 20 塑化烴凝膠…油膏基質 (塑料基50W) 足夠使全部質量成爲1克之量 實例3.包含月桂酸之示範性耳用調配物 下列表1 1說明包含月桂酸之本發明組成物。 表1 1 包含月桂酸之示範性耳用調配物 成分 濃度（毫克/克） 微米化之奧比沙星 10.0 微米化之糠酸莫米松單水合物 1.0 微米化之泊沙康唑 1.0 礦物油 685.0 月桂酸 20 塑化烴凝膠…油膏基質 (塑料基50W) 足夠使全部質量成爲1克之量 “包含” ( comprise" 、 “comprises” 及 ‘ comprising” ）等字係欲解釋爲涵蓋在內而非排除在外。 此解釋欲同於這些字在美國專利法下之解釋。 -51 - 201010708 “藥學上可接受的”一詞係用於形容所修飾之名詞適 合用於製藥產物中。例如：當其係用於描述鹽或賦形劑時 ，其說明該鹽或賦形劑與組成物之其他成分相容，且對欲 接受之動物之害處不會使有害作用超過該鹽或賦形劑之益 處。 所有本專利中所列之參考資料均納爲本專利之參考資 料。 上述較佳體系之詳細說明僅欲令其他熟習本技藝之人 士了解本發明、其原理及其實際應用，如此其他熟習本技 藝之人士可採用並以多種型式應用本發明，因其可能最適 合特殊用途之要求。因此，本發明不限於上述較佳體系且 可以做多種不同之修改。 -52-

Claims (1)

1. 201010708 七、申請專利範園： 1· 一種醫藥組成物，其中： 該組成物包含： 一種皮質類固醇， 一種抗生素，及 一種脂肪酸； 該抗生素包含： 氟喹琳酮（fluoroquinolone )、該氟喹咐酮之鹽 、或該氟喹啉酮或其鹽之溶劑化物，或 氟萘陡酮（fluoronaphthyridinone )、該氟萘陡 嗣之鹽、或該氟萘啶酮或其鹽之溶劑化物； 該脂肪酸： 包含約3至約18個碳原子，及 具有不高於約60 °C之熔點。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物 爲懸浮液之型式》 3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該皮 質類固醇包含莫米松（mometasone )、糖酸莫米松、或莫 米松或糠酸莫米松之溶劑化物。 4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該皮質類 固醇包含糠酸莫米松單水合物。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物， 其中該抗生素包含6-氟喹啉-4 (1H)-酮、該6-氟喹啉-4 (1H)-酮之鹽、或該6_氟喹啉_4(1H)-酮或其鹽之溶劑 -53- 201010708 化物。 6. 如申請專利範圍第 5項之組成物，其中該 6-氟喹 啉-4 ( 1H)-酮包含選自下列之6-氟喹啉-4 (1H)· 酮 :氨 氟沙星 (amifloxacin ) 、 巴洛沙星（balofloxacin ) 、環 丙沙星 (ciprofloxacin ) 、克林沙星（clinafloxac in )' 氟羅沙 星(fleroxacin ) 、 力口雷沙星(garenoxacin ) 、加 替沙星 (gatifloxacin )、 格帕沙星（grepafloxacin ) 、洛 美沙星 (lomefloxacin ) 、 莫西沙星（moxifloxacin ) 、諾 氟沙星 (norfloxacin ) 、 培氟沙星（pefloxacin) 普拉 沙星（ pradofloxacin )、西他沙星(sitafloxacin ) 、 西普 拉沙星 (sparfloxacin ) 、 替馬沙星（temafloxac in )、 單諾沙星（danofloxacin) 、二氟沙星（difloxacin ) 、恩 諾沙星 (enrofloxacin ) 、 沙拉沙星（sarafloxacin ) 、氟 甲喹（ flumequine )、伊巴沙星（ibafloxaein)、 左 氧氟 沙星（ levofloxacin )、那 1 廸沙星(nadifloxacin ) \ 氧氟

   沙星（ofloxacin)、帕珠沙星（pazufloxacin)、普利沙 星（prulifloxacin)、蘆氟沙星（rufloxacin)及馬波沙星 (marbofloxacin )。 7. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該6-氟喹 啉-4(1H)-酮包含奧比沙星（〇rbifl〇xacin)。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之組成物， 其中該組成物進一步包含抗真菌劑。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該抗真菌 劑包含***、***之鹽、或該***或其鹽之溶劑化物。 -54- 201010708 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該***包 含選自下列之***：氟康唑（fluconazole )、伊曲康唑（ itraconazole )、沙康唑（saperconazole )、特康唑（ terconazole)及伏立康唑（voric〇nazole)。 11. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該***包 含泊沙康哩（posaconazole)。 如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物 φ ’其中該脂肪酸包含月桂酸。 13.如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物 ，其中該脂肪酸包含油酸。 1 4.如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之組成物 ，其中該組成物進一步包含礦物油。 15· —種用於治療動物之感染的方法，其中該方法包 括投服如申請專利範圍第1至14項中任一項之組成物至 該動物。 © 16.如申請專利範圍第15項之方法’其中該感染包 含狗之耳部感染。 1 7. —種如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之組 成物於製備用於治療動物之感染的藥物上之用途。 18.—種治療套組，其中該套組包含： 如申請專利範圍第1至14項中任一項之組成物，及 選自下列之額外成分： 一種診斷工具， 一種耳用清潔液， -55- 201010708 一種用於清潔耳朵之設備， 用於將該組成物投服至動物之指示，及 用於將該組成物投服至動物之裝置。

   -56- 201010708 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無

   -3- 201010708 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無

   -4- 201010708 七、申請專利範園： 附件 2:第 98117771 中文申請專利範圍替換本屄

   1.—種醫藥組成物，其中： 該組成物包含： ' 一種皮質類固醇， 〇 —種抗生素，及 一種脂肪酸； 該抗生素包含： 氟唾啉酮（fluoroquinolone)、該氟喹啉酮之鹽 、或該氟喹啉酮或其鹽之溶劑化物，或 氟奈陡嗣（fluoronaphthyridinone )、該氣苹陡 酮之鹽、或該氟萘啶酮或其鹽之溶劑化物； 該脂肪酸： 包含約3至約18個碳原子，及 具有不高於約60°C之熔點。 2_如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物 爲懸浮液之型式。 3.如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該皮 質類固醇包含莫米松（mo met as one )、糠酸莫米松、或莫 米松或糠酸莫米松之溶劑化物。 4·如申請專利範圍第3項之組成物，其中該皮質類 固醇包含糠酸莫米松單水合物。 201010708 5. 如申請專利範圍第1或2項之組成物’其中該抗 生素包含6-氟喹啉-4( 1H)-酮、該6-氟喹啉-4( 1H)-酮 之鹽、或該6 -氟喹啉-4 (1H)-萌或其鹽之溶劑化物。

   6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該6-氟喹 啉-4(1H)-酮包含選自下列之6-氟喹啉- 4(1H)-酮：氨 氟沙星（amifloxacin )、巴洛沙星（balofloxacin )、環 丙沙星（ciprofloxacin)、克林沙星（clinafloxacin)、 氟羅沙星（fleroxacin)、加雷沙星（garenoxacin )、加 替沙星（gatifloxacin )、格帕沙星（grepafloxacin )、洛 美沙星（lomefloxacin)、莫西沙星（moxifloxacin)、諾 氟沙星（norfloxacin)、培氟沙星（pefloxacin) '普拉 沙星（pradofloxacin)、西他沙星（sitafloxacin)、西普 拉沙星（spar floxacin)、替馬沙星（temafloxacin)、 單諾沙星（danofloxacin)、二氟沙星（di floxacin)、恩 諾沙星（enrofloxacin)、沙拉沙星（sarafloxacin)、氟 甲喹（flumequine)、伊巴沙星（iba floxacin)、左氧氟 沙星（levo floxacin)、那廸沙星（nadi floxacin)、氧氟 沙星（ofloxacin)、帕珠沙星（pazu floxacin)、普利沙 星（prulifloxacin)、蔵氟沙星（rufloxacin)及馬波沙星 (marbofloxacin ) » 7.如申請專利範圍第5項之組成物，其中該6-氟唾 琳-4(1H)-酮包含奧比沙星（orbifloxacin)。 8.如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組 成物進一步包含抗真菌劑。 -2- 201010708 9.如申請專利範圍第8項之組成物，其中該抗真菌 劑包含三哩、***之鹽 '或該三哩或其鹽之溶劑化物。 1 〇.如申請專利範圍第9項之組成物，其中該***包 含選自下列之三哩：氟康哩（fluconazole)、伊曲康哩（ itraconazole)、沙康 u坐（saperconaz〇ie)、特康唾（ * terconazole )及伏立康唑（ voriconazole) 〇 ’ 1 1.如申請專利範圍第9項之組成物，其中該***包 ❹ 含泊沙康哩（posaconazole)。 12.如申請專利範圍第丨或2項之組成物，其中該脂 肪酸包含月桂酸。 1 3 ·如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該脂 肪酸包含油酸。 14.如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組 成物進一步包含礦物油。 1 5 .如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於治療 © 動物感染。 16.如申請專利範圍第15項之組成物’其中該感染 包含狗之耳部感染。 1 7 .—種如申請專利範圔第1至1 4項中任—項之組 成物於製備用於治療動物之感染的藥物上之用途。 1 8 . —種治療套組，其中該套組包含： 如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之組成物’及 選自下列之額外成分： 一種診斷工具， -3 - 201010708 一種耳用清潔液， 一種用於清潔耳朵之設備， 用於將該組成物投服至動物之指示，及 用於將該組成物投服至動物之裝置。 參

   -4-