BRPI0813733A2 - composto com atividade inibidora de hcv, sua composição farmacêutica e seu uso. - Google Patents

composto com atividade inibidora de hcv, sua composição farmacêutica e seu uso. Download PDF

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D Schroeder Scott
C Tse Winston
Yang Zheng-Yu
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Abstract

composto com atividade inibidora de hcv, sua composição farmacêutica e seu uso a invenção refere-se a compostos antivirais, composições contendo tais compostos, e métodos terapêuticos que incluem a administração de tais compostos, bem como a processos intermediários úteis para preparar tais compostos.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção geralmente refere-se, em geral, a compostos com atividade inibidora de HCV.
Antecedente da Invenção
Hepatite C é reconhecida como uma doença viral crônica do fígado que é caracterizada por doença do fígado. Embora os fármacos que alvejam o fígado estejam em amplo uso e mostrem eficácia, a toxicidade e outros efeitos colaterais têm limitado a sua utilidade. Inibidores de HCV são úteis para limitar o estabelecimento e progressão de infecção por HCV bem como em ensaios diagnósticos para HCV.
Há uma necessidade quanto a novos novos agentes terapêuticos de HCV.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da invenção que é um composto de fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, halogênio, haloalquila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
R2 é selecionado a partir de,
a) -C(Y1XA3),
b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)alquil-(C3-7) cicloalquila, onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquiia, alquil-cicloalquila e cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquiia pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com halogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
c) fenila, (C1 -3)alquil-fenila, heteroarila ou (C1 -3)alquilheteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C1-4)alquila,
S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1 -4)alquil)2, -CONH2 e CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
d) -S(O)2(A3); ou
e) -Ο(ΥΊ)-Χ-Υ;
R3 é H ou (C1-6)alquila;
Y' é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3)):
Z é O, S, ou NR3;
Z1 é um grupo orgânico que tem uma forma tridimencional que ajustará a região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease;
Z2b é H, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila;
Q1 é A3; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1Ojalquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoílóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn. Rp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
cada R4 é independentemente -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2)(N(A2)2), P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou -P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
cada Rn e Rpé independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C21Ojalquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C110)alcoxicarbonila, cujo (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1Ojalquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C110)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1 -10)alcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, píperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
cada Rr é independentemente H, (Cl-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-10)alcanoíla, ou (Cl-10)alcoxicarbonila;
Z2a é H, (C1 -1Ojalquila, (C2-10jalquenila, (C2-1Ojalquinila, haloalquila, (C1 -10)alquil-S(=O)2-(C1 -1Ojalquila, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2apode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (011Ojalquila, (C2-10jalquenila, (C2-1 Ojalquinila, haloalquila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2aopcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(OjOH, ciano, alquila, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2j, -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1j(A2j(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1j(OA2j(OA2j, -OCH2P(Y')(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2j(N(A2j2j, -C(O)OCH2P(Y'j(OA2j(OA2j, -Ο(Ο)ΟΟΗ2Ρ(Υ!)(Α2)(ΟΑ2),
-C(O)OCH2P(Y')(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CíOjOCHpPÍYjíOA^ÍNÍA2)^, -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterocicio, -(CH2)mC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquila, -O-(CH2)R-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)mOC(O)-O-alquila, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rri S(O)2Rr, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com a 4
R1, -Ρ(Υ!)(ΟΑ2)(ΟΑ2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y')(A2)(OA2),
-P(Y1)(A2)(N(A2)2), OU Ρ(Υί)(Ν(Α2)2)(Ν(Α2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, (CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, (CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos ou Q1 para formar um anel; e
A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3.
Rf é A3; e m é 0 a 6.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica para uso no tratamento de distúrbios associados com HCV.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica que também compreende um análogo de nucleosídeo.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica que também compreende um interferon ou interferon peguilado.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica em que o referido análogo de nucleosídeo é selecionado a partir de ribavirina, viramidina levovirina, um L-nucleosídeo, e isatoribina e o referido interferon é α-interferon ou interferon peguilado.
A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar distúrbios associados com hepatite C, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
A presente invenção da mesma forma fornece um método de inibir HCV, compreendendo administrar a um mamífero afligido com uma condição associada com atividade de HCV, uma quantidade de um composto da invenção, eficaz para inibir o HCV.
A presente invenção da mesma forma fornece um composto da invenção para uso em terapia médica (preferivelmente para uso na inibição do HCV ou tratamento de uma condição associada com a atividade de HCV), bem como o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento útil para inibir o HCV ou para o tratamento de uma condição associada com a atividade de HCV em um mamífero.
A presente invenção da mesma forma fornece processos sintéticos e novos intermediários descritos aqui que são úteis para preparar os compostos da invenção. Alguns dos compostos da invenção são úteis para preparar outros compostos da invenção.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico da hepatite C ou um distúrbio associado a hepatite C.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de inibir a ati vidade de HCV em uma amostra que compreende tratar a amostra com um composto da invenção.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto tendo propriedades farmacocinéticas ou inibidoras melhoradas, incluindo atividade realçada contra o desenvolvimento da resistência viral, biodisponibilidade oral melhorada, maior potência ou meía-vida eficaz prolongada in vivo. Certos compostos da invenção podem ter menos efeitos colaterais, menos horários de dosagem complicados, ou ser oralmente ativos.
Descrição Detalhada da Invenção
Referência será feita agora em detalhes às certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas fórmulas e estruturas acompanhantes. Enquanto a invenção é descrita junto com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não estão destinadas a limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, é pretendido que a invenção abranja todas as alternativas, modificações, e equivalentes, os quais podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção definida pelas modalidades.
Compostos da Invenção
Os compostos da invenção excluem os compostos conhecidos anteriormente. Porém, está dentro da invenção usar compostos que previamente não foram conhecidos ter propriedades antivirals para propósitos antivirals (por exemplo, para produzir um efeito antiviral em um animal). Com respeito aos Estados Unidos, os compostos ou composições aqui excluem os compostos que são antecipados sob 35 USC §102 ou que são óbvios sob 35 USC §103.
Sempre que um composto descrito aqui é substituído com mais que um do mesmo grupo designado, por exemplo, R1 ou A3, em seguida será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado.
Alquila é C1-C18 hidrocarboneto que contém átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico. Exemplos são metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1 -propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-piOpila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (npentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metii-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (C(CH3)(CH2CH3)2), S-metH-S-pentiHa (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetii-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3j θ ciclopro-
Alquenila é hidrocarboneto de C2-C18 que contém átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla de sp2, de carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a, etileno ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2 CH2CH2CH2CH-CH2).
Alquinila é hidrocarboneto de C2-C18 que contém átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla de sp, de carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a, acetilênico (-OCH) e propargila (CH2C=CH),
Alquileno refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico de 1-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano de origem. Radicais de alquileno típicos incluem, mas não são limitados a, metileno (-CH2-) 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,3-propila (-CH2CH2CH2-), 1,4butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
Alquenileno refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico de 2-18 átomos de carbono, e que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno de origem. Radicais de alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
Alquinileno” refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico de 2-18 átomos de carbono, e que tem dois centras de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de uma alcina de origem. Radicais de alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a, acetileno (-OC), propargila (-CH2C=C), e 4-pentinila (-CH2CH2CH2C=CH-).
Arila significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Grupos arila típicos incluem, mas não são limitados aos radicais derivados de benzene, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares.
Arilalquila refere-se a um radical de alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono de sp3 ou terminal, é substituído com um radical de arila. Grupos arilalquila típicos incluem, mas não são limitados a, benzila, 2feniletan-1 -ila, naftilmetila, 2-naftíletan-1 -ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1ila e similares. O grupo arilalquila compreende 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção de alquila, incluindo grupos alcanila, alquenila or alquinila, do grupo arilalquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção de arila é de 5 a 14 átomos de carbono.
O termo policarbociclo refere-se a um sistema de anel policíclico saturado ou insaturado tendo de cerca de 6 a cerca de 25 átomos de carbono e tendo dois ou mais anéis (por exemplo 2, 3, 4, ou 5 anéis). Os anéis podem ser fundidos e/ou ligados com ponte para formar o sistema de anel policíclico. Por exemplo, o termo inclui sistemas de anel biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], bem como os seguintes sistemas de anel ligados com ponte:
(isto é, anéis policíclicos [2,1,1], [2,2,1], [3,3,3], [4,3,1], [2,2,2], [4,2,2], [4,2,1], [4,3,2], [3,1,1], [3,2,1], [4,3,3], [3,3,2], [3,2,2] e [3,3,1], respectívamente) que podem ser ligados ao restante do composto de fórmula (I) por qualquer posição sinteticamente possível. Como os outros policarbociclos, estes sistemas de anel biciclos e fundidos representativos podem opcionalmente compreender uma ou mais ligações duplas no sistema de anel.
O termo polieterociclo refere-se a um policarbociclo como definido aqui, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, S, S(O), S(O)2, N+(O')RX, ou NRX); em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo).
Alquila substituída, arila substituída, e arilalquila substituída significa alquila, arila, e arilalquila respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituídos com um substituinte de não-hidrogênio. Substitutes típicos incluem, mas não são limitados a, -X, -R, -O , -OR, -SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN,
-SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O’, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O’)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O‘, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR. -C(S)NRR: -C(NR)NRR onde cada X é independentemente um halogênio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente H, alquila, arila, heterociclo, grupo protetor ou porção de profármaco. Grupos alquileno, alquenileno e alquinileno podem da mesma forma ser similarmente substituídos.
O termo opcionalmente substituído em referência a uma porção particular do composto de fórmula I, (por exemplo, um grupo arila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo 0, 1,2, ou mais substitutes.
O símbolo — significa que uma ligação é uma ligação simples
Haloalquila como usado aqui inclui um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I). Exemplos representativos de haloalquila incluem trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, e 2,2,2triflúor-1 -(trifluorometil)etila.
Heterociclo como usado aqui inclui por meio de exemplo e não limitação, estes heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 até atualidade), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Em uma modalidade específica da invenção, heterociclo inclui um carbociclo como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S).
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação, piridila, di-hidroipiridila, tetra-hidropiridila (piperidila), tiazolila, tetrahidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila oxidado por enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, ímidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indoleniia, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidroquinoliniia, tetra-hidroisoquinolinila, decahidroquinoliniia, octahidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazoli, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4H-carbazolila, carbazoliia. β-carbolinila, fenantrídinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetra-hidrofuranila:
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1,3,4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila,
6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol ou β- carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por nitrogênio incluem 1-aziridíla,
1-azetedila, 1 -pírrolila, 1 -imidazolila, 1 -pirazolila, e 1 -piperidinila.
Carbociclo refere-se a um anel aromático saturado ou insaturado que tem até cerca de 25 átomos de carbono. Tipicamente, um carbociclo tem cerca de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, cerca de 7 a 12 átomos de carbono como uma biciclo, e até cerca de 25 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel tipicamente, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos tipicamente têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um biciclo [5,6] ou [6,6]. O termo carbociclo inclui cicloalquila que é um carbociclo saturado ou insaturado. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila,
1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila, espirila e naftila. Quando Q' e Z2a empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, o heterociclo formado por Q1 e Z2a empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem tipicamente compreender até cerca de 25 átomos.
O termo quiral refere-se a moléculas que têm a propriedade de não-sobreponibilidade do par de imagem refletida, enquanto o termo aquiral refere-se a moléculas que são sobreponíveis em seu padrão no par de imagem refletida.
O termo estereoísômeros refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém difere com respeito à disposição dos átomos ou grupos em espaço.
Diastereômeros referem-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens refletidas um do outro. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem separar sob procedimentos analíticos de alta resolução tal como eletroforese e cromatografia.
Enantiômeros referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens refletidas não-sobreponíveis um do outro.
O termo tratamento ou tratando, à medida que refere-se a uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição da ocorrência, inibição da doença ou condição, eliminação da doença ou condição, e/ou alívio de um ou mais sintomas da doença ou condição.
O termo PRT é selecionado a partir dos termos porção de profármaco e grupo protetor como definido aqui.
Definições estereoquímicas e convenções usadas aqui geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemicals Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada em linha. Descrevendo-se um composto oticamente ativo, os prefixos D e Lou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centreis) quiral(ais). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada em linha pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levogiratório. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrogiratório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos a não ser que eles sejam imagens refletidas um do outro. Um estereoisômero específico pode da mesma forma ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecificidade em uma rea ção química ou processo. Os termos mistura racêmica e racemato referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica. A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos descritos aqui.
Grupos Z1
Os compostos da invenção têm atividade inibidora para HCV protease. Inesperadamente, foi constatado que os compostos que possuiem o grupo acil sulfamato da seguinte fórmula:
são apropriadamente estáveis sob condições fisiológicas. Adicionalmente, foi determinado que os compostos representativos que possuem este grupo sulfamato são inesperadamente inibidores potentes de HCV polimerase.
A estrutura cristalina da região S2 do HCV NS3 serina protease é conhecida. Veja por exemplo Y.S. Tsantrizos e outros, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 12, 1356-1360. A região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease interage com o grupo P2 de várias classes de inibidores que agem competindo-se com os substratos de peptídeo virais naturais para ligação ao sítio de ligação de substrato e sítio ativo da protease. Especificamente, a análise da estrutura de cristal revela que os resíduos de NS3, ácido aspártico (Asp) 168 e arginina (Arg) 155, formam uma ponte de sal que orienta os planos da porção de ácido carboxicíclico de Asp 168 e a porção de guanidínio de Arg 155 paralela ao plano do grupo P2 quando o inibidor é ligado. Esta interação de empilhamento plano provavelmente inclui uma combinação de Van der Waals e forças hidrofóbicas que ajudam a promover a formação de um complexo entre a proteína de NS3 e o inibidor.
O grupo 7~metóxi de vários inibidores conhecidos pode da mesma forma formar interações eletrônicas favoráveis com a porção de guanidínio coplanar de Arg 155 (~3,5 Â entre os dois planos de átomos) que da mesma forma ajudam a estabilizar o complexo. Similarmente, a orientação de resíduos de NS3, Asp 81 e histidina (His) 57, da tríade catalítica forma uma superfície plana em relação a qual uma porção do grupo P2 inibidor pode reunir-se. Novamente, a disposição de empilhamento coplanar entre o grupo P2 inibidor e resíduos de NS3 81 e 57 igualmente fornece uma combinação de Van der Waals atrativa e forças hidrofóbicas que ajudam a aumentar a afinidade entre a protease e o inibidor. Para mais grupos P2 elaborados, os oxigênios de carbonila de cadeia principal de valina de resíduos (Vai) 78 e Asp 79 entram em contato íntimo em substituições na posição 8 do anel de isoquinolina. Substituições maiores da posição 2 do anel de isoquinolina, tal como isopropil aminotiazóis, entram em proximidade íntima à tirosina (Tyr) 56.
Levando em conta este entendimento relativo à região S2 do HCV NS3 serina protease, alguém versado na técnica pode identificar grupos Z que têm uma forma tridimensional que ajustará a região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease para fornecer um inibidor de serina protease da fórmula I que possui os benefícios do grupo acil sulfamato discutidos acima. Desta maneira, a estrutura de Z1 nos compostos da fórmula (I) pode variar consideravelmente, contanto que Z1 tenha uma forma tridimensional que ajustará a região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease para fornecer um composto com atividade de inibição de serina protease. Em uma modalidade da invenção, Z1 é um um grupo orgânico tendo uma forma tridimencional que ajustará a região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease.
Adicionalmente, é conhecido que pode ser desejável para inibidores de protease terem interações favoráveis (por exemplo, interações tais como Van der Waals ou interações hidrofóbicas) com um ou mais resíduos correspondentes à Histidina 57, ácido Aspártico 81, Arginina 155, e ácido Aspártico 168 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease. Em outra modalidade, a invenção Z é um grupo orgânico que tem interações favoráveis (por exemplo interações tais como Van der Waals ou interações hidrofóbicas) com um ou mais resíduos correspondendo a Histidina 57, Ácido Aspártico 81, Arginina 155, e Ácido Aspártico 168 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease.
Adicionalmente, sabe-se que pode ser desejável para inibidores de protease ter interações favoráveis com um ou mais resíduos correspondentes à Tirosina 56, Valina 78, e Ácido aspártico 79 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease. Em outra modalidade, a invenção Z1 é um grupo orgânico que tem interações favoráveis (por exemplo interações tais como Van der Waals ou interações hidrofóbicas) com um ou mais resíduos correspondentes à Tirosina 56, Valina 78, e Ácido Aspártico 79 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease.
Um número grande de ciclopropila de pirol com base em compostos foram relatados para possuir atividade como inibidores de protease. Com base na variedade de estruturas testadas para datar, acredita-se que a potência desta classe de compostos de ciclopropila de pirol pode ser melhorada incorporando-se o grupo sulfamato anterior nesta classe de compostos.
Por exemplo, o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em Número de Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/007700 e WO 2006/007708 no lugar do grupo C(=O)NHSOn-R4 da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em WO 2004/113365, WO 2005/010029, e WO 2004/072243 no lugar do grupo -C(=O)G da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em WO 2006/086381 no lugar do grupo -C(=O)W da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato pode ser incorporado nos compostos relatados na Patente U.S. 6.878.722 no lugar do grupo
da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em WO 2003/099274 no lugar do grupo C(-O)N(H)SOmRi da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em WO 2004/094452 no lugar do grupo -C(=O)W da fórmula (I) aqui; o grupo sulfamato anterior pode ser incorpo rado nos compostos relatados em WO 2005/095403 no lugar do grupo -Y da fórmula (I) aqui; e o grupo sulfamato anterior pode ser incorporado nos compostos relatados em WO 2007/015824 no lugar do grupo -C(=O)-R2 da fórmula (I) aqui.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para R2 em WO 2006/007700 ou WO 2006/007708.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para W em WO 2004/113365.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para M-Q em WO 2005/010029.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para W em WO 2004/072243.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para -O-L-R1 em WO 2006/086381.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para
na Patente dos Estados Unidos 6.878.722 .
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para -X-R’ em WO 2003/099274.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para
em WO 2004/094452.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para -W-C(=V)-Q em WO 2005/095403.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) como descrito aqui, em que Z1 tem quaisquer dos valores definidos para R1 em WO 2007/015824.
O teor inteiro de Publicação de Pedido de Patente Internacional Números WO 2006/007700, WO 2006/007708, WO 2004/113365, WO 2005/010029, WO 2004/072243, WO 2006/086381, WO 2003/099274, WO 2004/094452, WO 2005/095403, e WO 2007/015824 bem como o teor total de Patente dos U.S. 6.878.722 estão incorporados aqui por referência. Em particular, as definições para os grupos substituídos na posição 3 dos anéis de pirol nas fórmulas (I) aqui bem como informação relativa às vias sintéticas adequadas para preparar os compostos das fórmulas (I) aqui estão aqui incorporadas por referência.
Profármacos
O termo profármaco quando usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como um resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima, fotólise, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Um profármaco é desse modo um análogo covafentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Porção de profármaco refere-se a um grupo funcional lábil que separa do composto inibidor ativo durante metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, Design and Application of Prodrugs em A Textbook of Drug Design e Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimático com os compostos de profármaco de fosfonato da invenção incluem, porém não são limitadas a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Porções de profármaco podem servir para realçar solubilidade, absorção e lipofilicidade para aperfeiçoar liberação de profármaco, biodisponibilidade e eficácia. Uma porção de profármaco pode incluir um metabólito ativo ou profármaco por si prórpio.
Porções de profármaco exemplares incluem os ésteres de aciloximetíla hidroliticamente sensíveis ou lábeís -CH2OC(=O)R9 e carbonates de aciloximetila -CH2OC(=O)OR9 onde R9 é Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquila substituída, C6-C2o arila ou C6-C2o arila substituída. O éster de aciloxialquila foi primeiro usado como uma estratégia de profármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicado a fosfates e fosfonatos por Farquhar e outros (1983) J. Pharm. Sá. 72: 324; da mesma forma Patentes US Nos. 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster de aciloxialquila foi usado para liberar ácidos fosfônicos através de membranas celulares e para realçar a biodisponibilidade oral. Uma variante íntima do éster de aciloxialquila, o éster de alcoxicarboniloxialquila (carbonato), pode da mesma forma realçar biodisponibilidade oral como uma porção de profármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster de aciloximetila exemplar é pivaloiloximetóxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Uma porção de profármaco de carbonato aciloximetila exemplar é pivaloiloximetilcarbonato (POC) CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Ésteres de arila de grupos fósforo, especialmente ésteres de fenila, são relatados para realçar biodisponibilidade oral (De Lombaert e outros (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Ésteres de fenila contendo um orto éster carboxílico a um fosfato foram da mesma forma descritos (Khamnei e Tor rence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Esteres de benzila são relatados para gerar ácidos fosfênicos de origem. Em alguns casos, substituintes na posição orto ou para podem acelerar a hidrólise. Análogos de benzila com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que sucessivamente sofre divagem na ligação de C-0 benzílica para gerar áddo fosfórico e um intermediário de metida de quinona. Exemplos desta classe de profármacos são descritos por Mitchell e outros (1992) J. Chem. Soa. Perkin Trans. //2345; Glazier WO 91/19721. Ainda outros profármacos benzílicos foram descritos contendo um grupo éster carboxílico ligado ao metileno benzílico (Glazier WO 91/19721). Profármacos contendo tio são relatados ser úteis para a liberação intracelular de fármacos de fosfonato. Estes proésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acila ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. Desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário de tio livre que subsequentemente decompõe-se ao ácido fosfórico e epissulfeto (Puech e outros (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria e outros (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Grupos Protetores
No contexto da presente invenção, grupos protetores incluem porções de profármaco e grupos protetores químicos.
Grupo protetor refere-se a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. Grupos protetores químicos e estratégias para proteção / desproteção são bem-conhecidos na técnica. Veja por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Grupos protetores são frequentemente usados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, preparando e quebrando ligações químicas de uma maneira ordenada e planejada. Grupos protetores funcionais de um composto alteram outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tal como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem eles mesmos ser biologicamente ativos ou inativos.
Compostos protegidos podem da mesma forma exibir em alguns casos propriedades otimizadas in vitro e in vivo, tal como passagem através de membranas celulares e resistência para degradação enzimática ou sequestro. Neste papel, compostos protegidos com efeitos terapêuticos planejados podem ser referidos como profármacos. Outra função de um grupo protetor é converter o profármaco parental em um profármaco, pelo qual o fármaco parental é liberado sob conversão do profármaco in vivo. Porque profármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente do que o fármaco parental, profármacos podem possuir maior potência in vivo do que o fármaco parental. Grupos protetores são removidos in vitro, no exemplo de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de profármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes depois de desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, ainda que em geral é mais desejável se os produtos são farmacologicamente inóculos.
Grupos protetores são disponíveis, geralmente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Para a maior parte, a decisão sobre quais grupos proteger, quando feito desse modo, e a natureza do grupo protetor químico PG será dependente na química da reação a ser protegida contra (por exemplo, ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras condições) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído com PG múltiplo. Em geral, PG será usado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou aminos e desse modo prevenir reações colaterais ou para de outra maneira facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos livres, desprotegidos é dependente da direção planejada da síntese e das condições de reação a ser encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico.
Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos protetores para grupos -OH (se hidroxila, ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras funções) incluem grupos de formação de éter ou éster. Grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos protetores químicos nos esquemas sintéticos mencionados aqui. Entretanto, alguns grupos protetores de hidroxila e tio são nenhuns grupos de formação de éter nem éster, como será entendido por aqueles versados na técnica, e estão incluídos com amidas, discutidas abaixo.
Um número muito grande de grupos protetores de hidroxila e grupos de formação de amída e reações de divagem químicas correspondentes são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene). Veja da mesma forma Kocienski, Philip J.,; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), que está incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em particular Capítulo 1, Protecting Groups: Na Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para proteger grupos de ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos protetores para ácidos veja Greene como mencionado abaixo.
Por meio de exemplo e não limitação, A3, A2 e R1 são todos substituintes recursivos em certas modalidades. Tipicamente, cada um destes pode independentemente ocorrer 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0, vezes em uma determinada modalidade. Mais tipicamente, cada um destes pode independentemente ocorrer 12 ou menos vezes em uma determinada modalidade. Sempre que um composto descrito aqui é substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, R1 ou A3, em seguida será entendido que grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecio nado. Linhas onduladas indicam o sítio de anexos de ligação covalente aos grupos adjacentes, porções, ou átomos.
Em uma modalidade da invenção, o composto está em uma forma isolada e purificada. Geralmente, o termo isolado e purificado significa que o composto é substancialmente livre de materiais biológicos (por exemplo sangue, tecido, células, etc.). Em uma modalidade específica da invenção, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 50% em peso livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 75% em peso livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 90% em peso livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 98% em peso livre de materiais biológicos; e em outra modalidade, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 99% em peso livre de materiais biológicos. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto ou conjugado da invenção que foi sinteticamente preparado (por exemplo, ex vivo).
Acúmulo Celular
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos capazes de acumular em PBMC humano (células mononucleares de sangue periférico). PBMC refere-se a células de sangue tendo linfócitos redondos e monócitos. Fisiologicamente, PBMC são componentes críticos do mecanismo contra infecção. PBMC pode ser isolado de sangue total heparinizado de doadores saudáveis normais ou camadas leucocitárias, por centrifugação de gradiente de densidade padrão e colhido da interface, lavada (por exemplo solução salina tamponada de fosfato) e armazenado em meio de congelamento. PBMC pode ser cultivado em placas de multipoços. Em várias vezes de cultura, sobrenadante pode ser removido para avaliação, ou as células podem ser colhidas e analisadas (Smith R. etal (2003) Blood 102(7):2532-2540). Os compostos desta modalidade podem também compreender um fosfonato ou profármaco de fosfonato. Mais tipicamente, o fosfonato ou profármaco de fosfonato pode ter a estrutura A3 como descrito aqui.
Estereoisômeros
Os compostos da invenção podem ter centros quirais, por exemplo, carbono quiral ou átomos de fósforo. Os compostos da invenção desse modo incluem misturas racêmicas de todos os estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros, e atropisômeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isômeros ópticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou todos átomos assimétricos, quirais. Em outras palavras, os centros quirais aparentes das representações são fornecidos como os isômeros quirais ou misturas racêmicas. Igualmente misturas racêmicas e diastereoméricas, bem como os isômeros ópticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus pares enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos dentro do escopo da invenção. As misturas racêmicas são separadas em seus isômeros individuais, substancialmente oticamente puros através de técnicas bem-conhecidas tal como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com suplementos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguido por outra conversão a substancias oticamente ativas. Na maioria dos exemplos, o isômero óptico desejado é sintetizado por meios de reações estereoespecíficas, começando com o estereoisômero apropriado do material de partida desejável.
Os compostos da invenção podem da mesma forma existir como isômeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocalizada pode ser descrita, todas as tais formas são contempladas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, tautômeros de eneamina podem existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do escopo da invenção.
Sais e Hidratos
Exemplos de sais fisiologícamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como um metal de álcali (por exemplo, sódio), um metal alcalino-terroso (por exemplo, mag nésio), amônio e NX4 + (em que X é CrC4 alquila). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogênio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos acéticos, benzóicos, lácticos, fumáricos, tartáricos, maleicos, malônicos, málicos, isetiônicos, lactobiônicos e succínicos; ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfônicos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos e p-toluenossulfônicos; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídricos, sulfúricos, fosfóricos e sulfâmicos. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidróxi incluem 0 ânion do referido composto em combinação com um cátion adequado tal como Na+ e NX4+ (em que X é independentemente selecionado a partir de H ou um grupo C1-C4 alquila).
Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão tipicamente fisiologicamente aceitáveis, isto é, eles serão sais derivados de um ácido fisiologicamente aceitável ou base. Entretanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem da mesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, se ou não derivados forma um ácido fisiologicamente aceitável ou base, estão dentro do escopo da presente invenção.
Sais de metal tipicamente são preparados reagindo-se 0 hidróxido de metal com um composto desta invenção. Exemplos de sais de metal que são preparados desta maneira são sais contendo Li+, Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel por adição do composto de metal adequado.
Além disso, sais podem ser formados de adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCI, HBr, H2SO4j H3PO4 ou ácidos sulfônicos orgânicos, em centros básicos, tipicamente aminas, ou em grupos ácidos. Finalmente, será entendido que as composições aqui compreendem compostos da invenção em seu não-ionizado, bem como forma híbrida, e combinações com quantidades esteiquiométricas de água como em hidratos.
Da mesma forma incluído dentro do escopo desta invenção são os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrados como componentes de proteína, embora o amínoácido tipicamente é um suportando uma cadeia lateral com um grupo básico ou ácido, por exemplo, lisina, Arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina.
Métodos de Inibição de HCV
Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de inibir a atividade de HCV compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter HCV com um composto ou composição da invenção.
Compostos da invenção podem agir como inibidores de HCV, como intermediários para tais inibidores ou têm outras utilidades como descrito abaixo. Os inibidores geralmente ligar-se-ão aos locais na superfície ou em uma poço do fígado. Compostos que ligam-se no fígado podem ligar-se com graus variados de reversibilidade. Estes compostos que ligam-se substancialmente irreversivelmente são candidatos ideais para uso neste método da invenção. Logo que rotulados, os compostos de ligação substancialmente irreversivelmente são úteis como sondas para a detecção de HCV. Desta maneira, a invenção refere-se a métodos de detectar NS3 em uma amostra suspeita de conter HCV compreendendo as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter HCV com uma composição compreendendo um composto da invenção ligado a um rótulo; e observar o efeito da amostra na atividade do rótulo. Rótulos adequados são bem-conhecidos no campo de diagnósticos e incluem radicais livres estáveis, fluoróforo, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromógenos. Os compostos aqui são rotulados de uma maneira convencional usando grupos funcionais tais como hidroxila ou amino. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que compreende ou que é ligado a um ou mais rótulos detectáveis. Dentro do contexto das amostras da invenção suspeitas de conter HCV incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos; tecido ou culturas de célula; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebro-espinhai, lágrimas, esputo, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; alimento, água, ou amostras de ar; amostras de bioproduto tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e similares. Tipicamente, a amostra será suspeita de conter HCV. Amostras podem estar contidas em qualquer meio incluindo água e solvente orgânico / misturas de água. Amostras incluem organismos vivos tais como humanos, e materiais feitos pelo homem tais como culturas de célula.
A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar o composto da invenção à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito acima.
Se desejado, a atividade de HCV depois da aplicação do composto pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detectar atividade de HCV. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar atividade de HCV são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de avaliação descritos acima é aplicado, entretanto, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é da mesma forma aplicável.
Muitos organismos contêm HCV. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de condições associadas com ativação de HCV em animais ou em homem.
Entretanto, em compostos de avaliação capazes de inibir HCV deveríam ser lembrados que os resultados de ensaios de enzima nem sempre podem correlacionar-se com ensaios de cultura celular. Desse modo, um ensaio com base em célula deveria tipicamente ser a ferramenta de avaliação primária.
Avaliações para Inibidores de HCV
Compostos da invenção são avaliados quanto à atividade ínibidora contra HCV por quaisquer das técnicas convencionais para avaliar atividade de enzima. Dentro do contexto da invenção, tipicamente os compostos são primeiro avaliados para inibição de HCV in vitro e compostos mos trando atividade inibidora são em seguida avaliados quanto à atividade in vivo. Compostos tendo Ki in vitro (constantes inibidoras) menores que cerca de 5 X 106 M, tipicamente menores do que cerca de 1 X 10’z M e preferivelmente menores do que cerca de 5 X 10'8 M são preferidos para uso in vivo. Avaliações úteis in vitro foram descritas em detalhes.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos convencionais e excipientes, que serão selecionados de acordo com prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. Formulações aquosas são preparadas na forma estéril, e quando pretendidas para liberar por administração oral diferente geralmente serão isotônicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles mencionados em Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes de quelação tais como EDTA, carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente cerca de 7 a 10.
Enquanto é possível para os ingredientes ativos ser administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, igualmente para uso veterinário e para uso humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis para isto opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser aceitável(véis) no sentido de ser compatível(vís) com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(s) ao recipiente do(s) mesmo(s).
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem estar presentes como unidades discretas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo pode da mesma forma ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldando-se, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos comprimidos podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo pulverizado umedecído com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou avaliados e opcionalmente são formulados para fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir deste.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% em p/p (incluindo ingrediente(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% em p/p tal como 0,6% em p/p, 0,7% em p/p, etc.), preferivelmente 0,2 a 15% em p/p e preferivelmente 0,5 a 10% em p/p. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento mis cível em água ou uma parafínica. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo-emágua.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% em p/p de um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejável mente incluir um composto que realça absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fase pode compreender somente um emulsificante (de outra maneira conhecido como um emulgente), isto desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizador. É da mesma forma preferido incluir igualmente um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) prepara(m) a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordura prepara a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.
Estabilizadores emulgentes e de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzilico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.
A escolha de óleos adequados ou gorduras para a formulação está com base em obter as propriedades cosméticas desejadas. O creme deveria preferivelmente ser um produto não-gorduroso, de nãomanchamento e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Esteres alquílicos mono ou dibásicos, de ca deia linear ou ramificada como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídios de pontos de fusão altos tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando usado para uso oral por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões de óleo ou aquosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes de conservação para fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não-tóxico que é adequado para fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monohidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencap sulação para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como monoestearato de glíceríla ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem ser da mesma forma preparadas como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, tal como óleo de amendoim, óleo de parafina ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilceluose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectação tal como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um derivado de éster parcial de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno). A suspensão aquosa pode da mesma forma conter um ou mais conservantes tal como p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões em óleo podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como óleo de parafina. As suspensões orais podem conter agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós dispersíveis e grânulos da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornece o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação adequados e que agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podem da mesma forma estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem da mesma forma estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como óleo de parafina, ou uma mistura dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. A emulsão pode da mesma forma conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem da mesma forma conter um agente demulcente, um conservante, um flavorizante ou um corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo diglicerídeos monossintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico podem igualmente ser usados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação de tempo pretendida para administração oral a seres humanos pode conter 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 qg do ingrediente ativo por mililitro de solução para que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hr possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% particularmente cerca de 1,5% em p/p.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 microns (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 microns em microns de incrementos tal como 0,5, 1, 30 microns, 35 microns, etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca para alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração de pó seco ou aerossol podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até aqui usados no tratamento ou profilaxía de condições associadas com atividade de HCV.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica a ser apropriada.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo ampolas seladas e frasconetes, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeção, imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose diária unitária, co mo aqui acima relacionado, ou uma fração apropriada das mesmas, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir os agentes flavorizantes.
A invenção fornece composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veículo veterinário para isto.
Veículos veterinários são materiais úteis com a finalidade de administrar a composição e pode ser materiais sólido, líquido ou gasoso que são de outra maneira inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parenteralmente ou por qualquer outra via desejada.
Compostos da invenção podem da mesma forma ser formulados para fornecer liberação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção da mesma forma fornece composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para liberação prolongada ou controlada.
Dose eficaz do ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, se o composto está sendo profilaticamente usado (doses mais baixas), o método de liberação, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clínico que usa os estudos de escalação de dose convencionais. Pode ser esperado que seja de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg do peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um humano adulto de cerca de 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferivelmente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a a forma de únicas ou múltiplas doses.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles sejam oralmente biodisponíveis e possam ser dosados oralmente.
Terapia de Combinação
Ingredientes ativos da invenção podem da mesma forma ser usados em combinação com outros ingredientes ativos. Tais combinações são selecionadas com base na condição a ser tratada, reatividades cruzadas de ingredientes e farmaco-propriedades da combinação.
É da mesma forma possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros ingredientes ativos em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada consecutivamente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
A terapia de combinação pode fornecer sinergia e efeito sinergístico”, isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados juntos são maiores que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinergístico pode ser atingido quando os ingredientes ativos forem: (1) coformulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado na terapia de alternação, um efeito sinergístico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou liberados consecutivamente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separados, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada consecutivamente, isto é, serialmente, considerando que na terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes são administradas juntamente.
Agentes terapêuticos ativos adequados ou ingredientes que podem ser combinados com os compostos de fórmula I podem incluir interferons, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilada, rIFN-alfa 2a peguilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locterona, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilada, interferon alfa oral, ferona, reaferona, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, e albuferona; análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirína VX-497 e viramidina (taribavirina); inibidores de NS5a, por exemplo, A-831 e A-689; inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125; inibidores de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065; inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451; inibidores de não-nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4tiadiazina, e derivados de fenilalanina; e outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilona (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que tem um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de nãonucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar o HCV.
Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b, peguilada rIFN-alfa 2a peguilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locterona, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilada, interferon alfa oral, ferona, reaferona, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFNomega com DUROS, albuferona, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, Me 3738, MitoQ, e LB-84451, derivado de benzimidazol, derivado de benzo1,2,4-tiadiazina, e derivado de fenílalanina, zadaxina, nítazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO -025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilona (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um agente farmacêutico de combinação compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e
b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em compostos de inibição de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar o HCV, e combinações dos mesmos.
Combinações dos compostos de fórmula I e agentes terapêuticos ativos adicionais podem ser selecionados para tratar pacientes infectados com HCV e outras condições tal como infecções por HIV. Consequentemente, os compostos de fórmula I podem ser combinados com um ou mais compostos úteis no tratamento de HIV, por exemplo compostos de inibição de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos por tratar o HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) inibidores de HIV protease, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963. MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK453.061, RDEA806, 3) um inibidor de nucieosideo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zal· citabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, fosalvudina tidoxila, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotideo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de HIV integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido
3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01 A, TNX-355,
9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 11) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilada, rIFN-alfa 2a peguilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locterona, AVI005, PEG-infergen, IFN-beta peguilada, interferon alfa oral, ferona, reaferona, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS e albuferona, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831 e A-689, 14) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo,
NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125,
15) inibidores de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, 16) inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, Me 3738,
MítoQ, e LB-84451, 18) inibidores de não-nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 19) outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilona (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811, 19) realçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SPI452, 20) inibidores de RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligênio, HRG214, citolina, polimun, VGX410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, e PA-1050040.
Metabolites dos Compostos da Invenção
Da mesma forma incluindo-se no escopo desta invenção estão os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar por exemplo da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são identificados tipicamente preparando-se um composto radiorrotulado (por exemplo, C14 ou H3) da invenção, administrando-se parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) para um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados visto que eles são rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar os epitopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabolite são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de EM ou RMN. Em geral, análise de metabolites é feita da mesma maneira como estudos de metabolismo de profármaco convencionais bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outra maneira encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção se eles não possuem nenhuma atividade inibidora de HCV isoladamente.
Métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais substitutas são conhecidos. Compostos são definidos aqui como estáveis no trato gastrointestinal onde menos que cerca de 50 por cento em mol dos grupos protegidos são desprotegidos no suco gástrico ou intestinal substituto na incubação durante 1 hora a 37 °C. Simplesmente porque os compostos são estáveis ao trato gastrointestinal, não significa que eles não podem ser hidrolisados in vivo. Os profármacos de fosfonato da invenção serão tipicamente estáveis no sistema digestivo, porém são substancialmente hidrolisados ao fármaco parental no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou dentro das células em geral. Métodos Exemplares de Preparar os Compostos da Invenção.
A invenção da mesma forma refere-se a métodos de preparar as composições da invenção. As composições são preparadas por quaisquer das técnicas aplicáveis da síntese orgânica. Muitas tais técnicas são bemconhecidas na técnica. Entretanto, muitas técnicas conhecidas são elaboradas no Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Syn thesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. Em 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing). Outros métodos adequados para preparar os compostos da invenção são descritos no Número de Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/020276.
Vários métodos exemplares para a preparação das composições da invenção são fornecidos abaixo. Estes métodos são pretendidos ilustrar a natureza de tais preparações e não são pretendidos limitar o escopo dos métodos aplicáveis.
Geralmente, as condições de reação tais como temperatura, tempo de reação, solventes, procedimentos de preparação, e similares, serão aquelas comuns na técnica para a reação particular a ser realizada. O material de referência citado, juntamente com o material citado aqui, contém descrições detalhadas de tais condições. Tipicamente, as temperaturas serão -100°C a 200 °C, solventes serão apróticos ou próticos, e tempos de reação serão 10 segundos a 10 dias. A preparação tipicamente consiste em extinguir quaisquer reagentes não reagidos seguido por divisão entre um sistema de camada orgânica/água (extração) e separar a camada que contém o produto.
Reações de oxidação e redução são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente (cerca de 20 °C), embora para as reduções de hidreto de metal frequentemente a temperatura é reduzida a 0 °C a -100 °C, solventes são tipicamente apróticos para reduções e podem ser próticos ou apróticos para oxidações. Tempos de reação são ajustados para obter as conversões desejadas.
Reações de condensação são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora para condições cineticamente controladas, de não equilíbrio, temperaturas reduzidas (0 °C a -100 °C) são da mesma forma comuns. Solventes podem ser próticos (comum em reações de equilíbrio) ou apróticos (comum em reações cineticamente controladas).
Técnicas sintéticas padrão tal como remoção azeótropica de subprodutos de reação e uso das condições de reação anidras (por exemplo, ambientes de gás inerte) são comuns na técnica e serão aplicadas quando aplicáveis.
Os termos tratado, tratando, tratamento, e similares, quando usados com relação a uma operação sintética química, significam contatar, misturar, reagir, permitir reagir, trazer em contato, e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas é tratada de uma tal maneira para convertê-las em uma ou mais outras entidades químicas. Isto significa que tratar o composto um com o composto dois é sinônimo com permitir o composto um reagir com o composto dois, contatar o composto um com o composto dois, reagir o composto um com o composto dois, e outras expressões comuns na técnica da síntese orgânica para indicar que o composto um foi razoavelmente tratado, reagido, permitido reagir, etc., com o composto dois. Por exemplo, tratando indica a maneira razoável e usual em que as substâncias orgânicas são permitidas reagir. Concentrações normais (0,01 M a 10M, tipicamente 0,1 M a 1M), temperaturas (-100 °C a 250 °C, tipicamente -78 °C a 150 °C, mais tipicamente -78 °C a 100 °C, ainda mais tipicamente 0 °C a 100 °C), vasos de reação (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reações insensíveis à água e oxigênio ou nitrogênio ou argônio para sensíveis à água ou oxigênio), etc., são pretendidos a menos que de outra maneira indicado. O conhecimento das reações similares conhecidas na técnica de síntese orgânica é usado na seleção das condições e mecanismo para tratar em um determinado processo. Em particular, alguém de experiência ordinária na técnica da síntese orgânica seleciona condições e mecanismos razoavelmente esperados para bem-sucedidamente realizar as reações químicas dos processos descritos com base no conhecimento na técnica.
Modificações de cada dos esquemas exemplares e nos exemplos (daqui por diante esquemas exemplares) levam a vários análogos de materiais exemplares específicos produzidos. As citações acima descritas que descrevem os métodos adequados da síntese orgânica são aplicáveis a tais modificações.
Em cada um dos esquemas exemplares pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou séries de etapas são separados e/ou purificados (em seguida separados) ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente, tais separações envolvem a extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca iônica; mecanismos e métodos de cromatografia líquida de alta, média, e baixa pressão; escala pequena analítica; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada espessa ou fina preparativa, bem como técnicas de camada fina de escala pequena e cromatografia rápida.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar ou tornar separável de outra maneira um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tal como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de troca iônica, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, queladores seletivos tais como éteres de coroa, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX), ou similares.
A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, o ponto de ebulição, e peso molecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios básico e ácido em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém de experiência na técnica aplicará técnicas mais prováveis de alcançar a separação desejada.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, subs tancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereômeros usando reagentes de resolução oticamente ativos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L Eliel, Colina de McGraw; Lochmuller, C. horas., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quirais, separação dos diastereômeros, conversão aos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros enriquecidos ou substancialmente puros diretamente sob condições quirais.
Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a- metil^-feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos suportando a funcionalidade ácida, tal como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar por cristalização fracionária ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros óticos de compostos de amino, a adição de ácidos carboxílico ou sulfônico quirais, tal como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322),. Compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo-se os compostos assimétricos com reagentes de derivação quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o xanteno enantiomericamente enriquecido, livre. Um método de determinar a pureza ótica envolve preparar ésteres quirais, tal como um éster de mentila, por exemplo, cloroformiato de (-)mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometii)fenila (Jacob HI. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro de RMN quanto à presença dos dois diastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase reversa e normal seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman e Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, como rotação ótica e dicroismo circular.
Modalidades Específicas da Invenção
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z! é selecionado de:
em que cada L é independentemente CH ou N; e em que cada Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)2, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono e opcionalmente compreende um ou mais O, S,
S(=O), S(=O)2, -N=, or -N(A5)- no sistema de anel; em que cada A5 é independentemente A3 ou o ponto de ligação a Z3; e em que o sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais -N= ou -N(A5)- no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono e compreende 1,2, 3, ou 4 -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O); e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono e compreende 1 ou 2 -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O) ; e Q é um sistema de anel de 1-naftila ou 2-naftila que é opcionalmente substituído com um ou mais A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é um grupo -Z3Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C(=O)-, 5 C(=O)O-, ou -OC(=0)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,3,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais O, S, S(=O), S(=O)2, -N=, ou -N(AÜ)- no sistema de anel; em que cada A5 é independentemente A3 ou o ponto de ligação a Z3; e em que o sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3. Em uma modalidade específica da invenção, Z3 é uma ligação direta, -O-, ou OC(=O)-. Em uma modalidade específica da invenção, Z3 é uma ligação direta. Em uma modalidade específica da invenção, Z3 é -O-. Em uma modalidade específica da invenção, Z3 é -C(=O)O-.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é selecionado de:
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é selecionado
Em uma modalidade específica da invenção, Z' é selecionado de:
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, aríla, cicloalquila, heterociclo, halogênio, haloalquila, alquilsulfonamido, arílsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
R2 é selecionado a partir de,
a) -C(Y1)(A3),
b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)alquíl-(C37)cic!oalqui!a onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquila, alquil-cicloalquila e cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquíla, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com halogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
c) fenila, (C1-3)alquíl-fenila, heteroarila ou (C1-3)alquilheteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou thssubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C1-4)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1 -4)alquil)2, -CONH2 e CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
d) -S(O)2(A3); ou
e) -C(Y1)-X-Y;
R3 é H ou (C1 -6)alquila;
Y! é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3),
N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
Z é O, S, ou NR3;
Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
cada Ra é R4, H, halo, -O(A2), trifluorometóxi, NRsRb C(=O)NRsRt, 5 S(=O)2NRsRt ou (C1 -1 Ojalquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1 -1Ojalquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1-1 Ojalquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRP, C(=O)NRnRp, (C1-1 Ojalcóxi, carbóxi, (C1-
10)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Rae Rb empregados 0 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRK;
cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-1 Ojalquila, ou XR3;
cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr, S(==O)2NRsRt, (C1-1 Ojalcóxi, cicloalquila, arila, ou hete5 roarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C110)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1 -10)alcanoíla, (C110jalcóxi, (C1 -1 Ojalcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRP; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-1 Ojalcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX;
Rd© Resão cada qual independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxí, (C110)alcoxicarbonila, NRnRP, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRb CF=O)NRSR;, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, OU S(O)2Rr;
cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
cada Rm é H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, -C(=O)NRdRe, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, ou fenilaque é opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, ou (C1-10)alcóxi;
cada L é independentemente CH ou N;
um dentre E ou D é O, S, ou NRye o outro E ou D é Bruto ou N;
Z2b é H, (Cl-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila;
Q1 é (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-1Ojalquinila, cujo Q1 é opcionalmente substituído com Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
Y é um policarbociclo ou um polieterociclo, cujo policarbociclo ou um polieterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1 -1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-I0)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, OU S(O)2Rr;
cada R4 é independentemente -P(Y3)(OA2)(OA2), P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou
P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-1 Ojalquila, (C2
10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquiniia, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)aicoxi, (C110)alcanoílóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou RneRpjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
cada Rr é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (Cl-IO)alcanoíla, ou (C1-I0)alcoxicarbonila;
cada Rs e Rt é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquiniia, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoiióxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rse Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
cadaRvé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)alquila, ou XR3 cada Rwe Rx é independentemente H ou (C1 -1 Olalquiia ou Rwe Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidróxi;
Z2a é H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, haloalquila, (C1 -10)alquil-S(=O)2-(C1 -10)alquifa, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2apode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (C110)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Olalquinila, haloalquila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2aopcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(O)OH, ciano, alquila, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, aríla, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -ClOjOCHpPíY^A^íOA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -Ο(Ο)ΟΟΗ2Ρ(Υ!)(ΟΑ2)(Ν(Α2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterocycle, -(CH2)mC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalqu!la, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquiia, -(CH2)mOC(O)-O-alquila, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com a 4
-RVP(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2),
-P(Y1)(A2)(N(A2)2), ou P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, aríla, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamída, aril alquílsulfonamída, arilóxi suifonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil suifonamida, alquilóxi suifonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterocicío, -(CH2)m-C(O)O-alquila, O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquíla, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(CH2)m-0-0(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar um anel;
A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, aríla, heteroarila, heterociclo, alquílsulfonamída, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3;
Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, aríla, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxí, NRhRi, -C(=O)NRhRi, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haioalquiia, ou haioalcóxi; em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo, alcóxi, ou ciano;
cada Rhe R.é independentemente H, alquila, ou haioalquiia; e m é 0 a 6.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alqueniia, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, haiogênio, haioalquiia, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
R2 é selecionado a partir de,
a) -Ο(Υ!)(Α3),
b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1 -4)alquil-(C37)cicloalquila onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1 -3)afquila, ou onde as referidas alquila, alquil-cicloalquila e cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com haiogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
c) fenila, (C1 -3)alquil-fenila, heteroarila ou (C1-3)alquilheteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C1-4)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1 -4)alquil)2, -CONH2 e CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1 -3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
d) -S(O)2(A3); ou
e) C(Y1)-X-Y;
R3 é H ou (C1-6)alquila;
Y! é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
Z é O, S, ou NR3;
Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
S(=O)2NRsRt ou (C1 -10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (01 -10)alquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1-10)a8quila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRP, C(=O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C110)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Rae Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRk;
cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1 -10)alquila, ou XR3;
cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, SRr, S(O)Rr. ou S(O)2Rr, S(=O)2NRsR}, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1 -1 Ofalquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ofalquinila, (C1-10)alcanoíla, (C110)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxí, (C1-10)alcoxícarbonila, NRnRP; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-10)alcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX;
Rc e Re são cada qual independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1 -10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRb A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquiníla, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxí, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn. Rp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
cada Rm é H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, -C(=O)NRdRe, (C1 -10)alcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, ou (C1-10)alcóxi;
cada L é independentemente CH ou N;
um dentre E ou D é O, S, ou NRye o outro E ou D é Bruto ou N;
Z2b é H, (Cl-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila;
Q1 é (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cujo
Q1 é opcionalmente substituído com Ro; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1-10)alquíla, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoí!a, (C1-10)alcóxí, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn. Rp, SRr, S(O)Rr, OU S(O)2Rr;
cada R4 é independentemente -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou
P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
cada Rn e Rp é independentemente H, (C1 -1 Ojalquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1 -1 Ojalquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1 -10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (Cl-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou RneRpjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
cada Rr é independentemente H, (C1 -10)alquila, (C210)alqueni!a, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, ou (C1-10)alcoxicarbonila;
cada Rs e R< é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (Cl-10)alcóxi, (01 -1 Ojalcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1 -10)alquila, (0210)alquenila, (C2-10)aiquiníla, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (0110)alcanoiióxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rse Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
cadaRvé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-1 Ojalquila, ou XR3 cada Rwe Rx é independentemente H ou (C1-1 Ojalquila ou Rwe Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidróxi;
Z2a é H, (C1-1 Ojalquila, (C2-10jalquenila, (C2-1 Ojalquinila, haloalquila, (C1 -10)alquil-S(=O)2-(C1 -1 Ojalquila, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2apode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (C110jalquila, (C2-10jalquenila, (C2-1 Ojalquinila, haloalquila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2aopcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(OjOH, ciano, alquila, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclo, ~C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(OjOA2, -O(A2), -N(A2j2, -S(A2), -CH2P(Y1j(A2)(OA2), -CH2P(Y1j(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1j(OA2)(OA2j, -OCH2P(Y1j(OA2)(OA2j, -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -ΟΟΗ2Ρ(Υ^(Α2)(Ν(Α^2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2j(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2j(N(A2)2), -OCH2P(Y1j(OA2j(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2j2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2j2),-C(OjOCH2P(Y1j(N(A2)2)(N(A2j2), -OCH2P(Y1j(N(A2)2j(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquila, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)mOC(Oj-O-alquila, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rr, S(Oj2Rr>, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 -R1, -P(Y1j(OA2)(OA2j, -P(Y1)(OA2)(N(A2)2j, -P(Y1)(A2)(OA2),
-Ρ(Υ!)(Α^(Ν(Α2)^, ou PfY^NÍA^jRA2)?), -C(=OjN(A2)2j, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonami da, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)iTiheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(CH2)m~0~C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar um anel;
A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3;
Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRi, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquila de Rgé opcionalmente substituída com um ou mais halo ou ciano;
cada Rhe Rié independentemente H, alquila, ou haloalquila; e m é 0 a 6.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, halogênio, haloalquila, al quilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
R2 é selecionado a partir de,
a) -Ο(Υί)(Α3),
b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)aiquil-(C37)cicloalquila onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituidas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquila, alquil-cicloalquila e cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituidas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituido com halogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
c) fenila, (C1-3)alquil-fenila, heteroarila ou (Cl -3)alquilheteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C1-4)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1 -4)alquil)2, -CONH2 e CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
d) -S(O)2(A3); ou
e) -C(Y1)-X-Y;
R3 é H ou (C1-6)alquiia;
Y1 é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
Z é O, S, ou NR3;
Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
cada Ra é R4, H, halo, trifluorometóxi, NRsRt, C(=O)NRSR}, S(=O)2NRsRt ou (C1 -10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1 -10)alquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1 -1Ofalquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRP, C(==O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C110)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclíla; ou Rae Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRk;
cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1 -10)aiquila, ou XR3;
cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRSRS, S(=O)2NRsRs, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
Rae Resão cada qual independentemente H ou (C1 -10)alquila;
cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoílóxi, (C1-10)alcoxícarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1
10)alcanoíla, (C1-10)alcóxí, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn.
Rp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
cada Rm é H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1 -1 Olalquiia, ou (C1-10)alcóxi;
cada L é independentemente CH ou N;
um dentre E ou D é O, S, ou NRye o outro E ou D é Bruto ou N;
Z2b é H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1O)alquinila;
Q1 é (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cujo Q! é opcionalmente substituído com R4 ou Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1
10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn.
Rp, SRfi S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada R4 é i ndependen temente - P( Y3) (OA2) (OA2),
-P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou
P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (Cl-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)aiquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1
10)alcanoiióxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou RneRpjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
cada Rr é independentemente H, (C1 -10)alquila, (C2
10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoila, ou (Cl-10)alcoxicarbonila;
cada Rs e Rs é independentemente H, (C1-10)alquiia, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)aiquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxí, (0110)alcanoi!óxi, ou (C1-10)alcoxícarboníla, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hídróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxí; ou Rse Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolídina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
Z2a é H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, haloalquila, (C1-10)alquil-S(=0)2-(C1-10)alquila, ou cicloalquíla, em que qualquer átomo de carbono de Z2apode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e em que qualquer cicloalquíla é opcionalmente substituída com um ou mais (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquiníla, F, Cl, Br, ou I; ou Z2a opcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(O)OH, ciano, alquila, alquenila, alquíníla, amino, amido, imído, imíno, halogênío, CF3, CH2CF3, cicloalquíla, nitro, aríla, aralquila, alcóxi, ahlóxí, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Yj(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2),-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y!)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterocíclo, -(CH2)mC(O)Oalquíla, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquila, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquiia, -(CH2)mOC(O)-O-alquíla, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquiia,
SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 ~R1,-P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2),
-Ρ(Υί)(Α2)(Ν(Α2)2), ou P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquíl sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(GH2)m-0-G(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar urn anel;
A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3;
Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloal· quila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(:=O)NRhRi, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi;
cada Rhe R.é independentemente H, alquila, ou haloalquila; e m é 0 a 6.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
Em uma modalidade específica da invenção, Rc é um anel de heteroarila selecionado a partir de:
cujo anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (C110)alquila, halo, ou NRnRp; em que cada Rne Rpé independentemente H ou (C1-10)alquila.
Em uma modalidade específica da invenção, Rc é selecionado a partir de:
Em uma modalidade específica da invenção, Rcé selecionado a partir de:
Em uma modalidade específica da invenção, Rb é H, F, Cl, Br, metila ou trifluorometila.
Em uma modalidade específica da invenção, Rbé H, F, Cl, metila ou trifluorometila.
Em uma modalidade específica da invenção, Raé H, metóxi, trifluorometóxi, cloro, N-(2-cíanoetíl)amino, N-(3,3,3-trifluoroetil)amíno, 2metoxíetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-hidróxi-2-metilpropóxi, 2-amino-2-metílpropóxí, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetóxi, morfolinocarbonílmetóxi, 2-[N-(2,2,2trifluoroetil)amino]etóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopropilóxi 2,2,2-trifluoroetóxi ou
2-(N,N-dimetilamino)etóxi.
Em uma modalidade específica da invenção, Raé H, metóxi, trifluorometóxi, cloro, N-(2-cianoetil)amino, N-(3,3,3-trifluoroetil)amino, 2metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, 2-hidróxi-2-metilpropóxi, 2-amino-2-metilpropóxi, Ν,Ν-dimetilamínocarbonilmetóxi, morfolinocarbonilmetóxi, 2-[N-(2,2,2trifluoroetil)amino]etóxi, ou 2-morfolinoetóxi.
Em uma modalidade específica da invenção, Z1 é selecionado a
Em uma modalidade específica da invenção, Rcé selecionado a partir de:
Em uma modalidade específica da invenção, Rfé arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um a três A3.
Em uma modalidade específica da invenção, R! é ciclopropila, cujo Rfé opcionalmente substituído por até quatro A3.
Em uma modalidade específica da invenção, RT é ciclopropila, cujo Rfé opcionalmente substituído por um AJ.
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é H, alquila, al0 quenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rf é opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi,
-C(=O)NRhRi, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarboníla, alcanoilóxi, haioalquiia, ou haloalcóxí; em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo ou ciano; e cada Rhe Rié independentemente H, alquila, ou haioalquiia.
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rf é opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haioalquiia, ou haloalcóxí;
cada Rh e R=é independentemente H, alquila, ou haioalquiia;
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é fenila, ciclopropila, 2-fluorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2metilfenila, 2,2-dimetilpropila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1metilciclopropila.
Em uma modalidade específica da invenção, Rfé ciclopropila.
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é 1metilciclopropila.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I que é um composto de fórmula (II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que: Rj é terc-butoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, 2,2,2-triflúor-1,1 dimetiletiloxicarbonila, terc-butilaminocarbonila, 1metilciclopropiloxicarbonila, 2-(N,N-dimetilamino)-1 -1 -dimetiletoxicarbonila,
2-morfoli no-1 -1 -dimetiletoxicarbonila, tetra-hidrofur-3-iloxicarbonila, ou
Em uma modalidade específica da invenção, Q1 é (C1-10)alquila, (C2-l0)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cujo Q1 é opcionalmente substituído com Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3; cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, -C(=O)NRsRt, NRsRt, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr, S(==O)2NRsRí, (C1 -10)alcóxí, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-1Ojalquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-10)alcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX; Rde Resão cada qual independentemente H, (C1 -1Ojalquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo; cada Rn e Rp é independentemente H, (C1 -1Ojalquiia, (C210jalquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110jalcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1 -1 Ojalquila, (C210jalquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110jalcanoilóxi, ou (Cl-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1 -1 Ojalcóxi; ou RneRpjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolídina, píperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino; cada Rr é independentemente H, (C1-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquínila, (C110)alcanoíla, ou (C1-10)alcoxicarbonila; cada Rs e R; é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1 -IOjalcóxi, (C1 -1 Ojalcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1 -1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C110jalcóxi, (C1 -1 Ojalcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1
10)alcóxi; ou Rs e Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O) e; cada Rwe Rxé independentemente H ou (C110)alquila ou Rwe Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em uma modalidade específica da invenção, ZéO; Y1 éO; e um dentre Z2aou Z2b é hidrogênio.
Em uma modalidade específica da invenção, Q1 é vinila, etila, cianometila, propila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2-cianoetila.
Em uma modalidade específica da invenção, Q1 e Z2a empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 12-18 membros, cujo heterociclo pode opcionalmente ser substituído com um ou mais oxo (=0) ou A3.
Em uma modalidade específica da invenção, Q1 é H.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I que é um composto de fórmula (III) :
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I que é um composto de fórmula (IV):
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade específica da invenção, Z2aé íerc-butila, 1metilcicio-hexiia, tetra-hidropiran-4-ila, 1-metilciclo-hexíia, 4,4-difluorociclohexila, 2,2,2-tríflúor-1 -trífluorometiletila, ou ciclopropila.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, halogênio, haloalquila, alquiisuifonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
R2 é selecionado a partir de,
a) -0(%)(A3),
b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)alquil-(C37)cicloalquila onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquila, alquil-cicloalquila e cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e 0-(01-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com halogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
c) fenila, (C1 -3)alquil-fenila, heteroarila ou (C1 -3)alquil- heteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C1-
4)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1-4)alquil)2, CONH2 e -CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
d) -S(O)2(A3); ou
e) -C(Y1)-X-Y;
R3 é H ou (C1-6)alquila;
Y1 é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
Z é O, S, ou NR3;
Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
cada Ra é R4, H, halo, trifluorometóxi, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt ou (C1-10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1-10)alquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1-10)alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRP, C(=O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C110)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Rae Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel hete rocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRk;
cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)alquila, ou XR3;
cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)2NRsRt, (C1 -10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquínila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
Rde Resão cada qual independentemente H ou (C1 -10)alquila;
cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquiniia, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxí, (C1-10)alcoxicarbonila, NRn. Rp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
cada Rmé H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1 -10)alquila, ou (C1-10)alcóxi;
cada L é independentemente CH ou N;
um dentre E ou D é O, S, ou NRye o outro E ou D é Bruto ou N; Z2b é H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1Ojalquinila;
Q1 é (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-1Ojalquinila, cujo Q! é opcionalmente substituído com R4 ou Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-1Ojalquinila, (C189
10jalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, (C1-1 Ojalcanoilóxi, (C1-1 Ojalcoxicarbonila, NRn. Rp, SRr, S(O)Rr, ou S(Oj2Rr;
cada R4 -P(Y3)(OA2j(N(A2j2), P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
cada Rn e Rp é independentemente H, (01-1 Ojalquila, (C2-1 Ojalquinila, (01-1 Ojalcanoíla, ou (01-1 Ojalcoxicarbonila, cujo (C2-1 Ojalquinila, (01-1 Ojalcanoíla, é independentemente -P(Y3j(OA2)(OA2j, - P(Y3) (A2) (OA2}, - P(Y3j (A2) (N (A2)2), ou (01 -1 Ojalcóxi, (Cl-I Ojalquila, (C1-1 Ojalcóxi, (C1 (C2 (C1 com
10jalquenila, 1Ojalcanoilóxi, 10jalquenila,
1Ojalcanoilóxi, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila, é opcionalmente substituído um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-1 Ojalcóxi; ou RneRpjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
cada Rr é independentemente H, (C1-1 Ojalquila, (C2lOjalquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-1 Ojalcanoíla, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila;
cada Rs e Rt é independentemente H, (C1-1 Ojalquila, (C210jalquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-1 Ojalcanoíla, S(=O)2A2, (C1-1 Ojalcóxi, (01 -1 Ojalcanoilóxi, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila, cujo (C1-1 Ojalquila, Wjalquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-1 Ojalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, 10jalcanoilóxi, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila, é opcionalmente substituído um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (01-1 Ojalcóxi; ou Rse Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=Oj, S(=O)2, ou C(=O);
(C2(01com
Z é H, (C1-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, haloalquila, (C1 -10)alquil-S(=O)2-(C1 -1 Ojalquila, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2apode ser opcionalmente substituído com urn heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (C1-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2a opcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(O)OH, ciano, alquiia, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, arila, aralquila, aicóxi, arilóxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Yj(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y!)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquila, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)mOC(O)-O-alquila, -(CH2)mO-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr,, ou aicóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com a 4
-R1,-P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2),
-Ρ(Υί)(Α2)(Ν(Α2)2), ou P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquiia, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar um anel;
A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquiia, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, aicóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonami da, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3;
Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(:=O)NRhRi, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi;
cada Rhe R.é independentemente H, alquila, ou haloalquila; e m é 0 a 6.
Em uma modalidade específica da invenção, X é O, S, ou NR3.
Em uma modalidade específica da invenção, X é O.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um policarbociclo.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é poliheterociclo.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel carbocíclico fundido.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel heterocíclico fundido.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel carbocíclico fundido que compreende uma ou mais ligações duplas.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel heterocíclico fundido que compreende uma ou mais ligações duplas.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel carbocíclico ligado com ponte.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel heterocíclico ligado com ponte.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel carbocíclico ligado com ponte que compreende uma ou mais ligações duplas.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é um sistema de anel heterocíclico ligado com ponte que compreende uma ou mais ligações duplas.
Em uma modalidade específica da invenção, Y compreende um sistema de anel ligado com ponte selecionado a partir de:
em que um ou mais átomos de carbono no sistema de anel ligado com ponte são opcíonalmente substituídos com O, S, S(O), S(O)2, N+(O')RX, ou NRX; em que cada Rxé independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e em que o sistema de anel opcionalmente compreende uma ou mais ligações duplas. Em uma modalidade específica da invenção, o sistema de anel compreende uma ou mais ligações duplas. Em uma modalidade específica da invenção, um ou mais átomos de carbono no sistema de anel ligado com ponte é substituído com O, S, S(O), S(O)2, N+(O')RX, ou NRX; em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
Em uma modalidade específica da invenção, Y compreende um sistema de anel fundido selecionado a partir de:
em que um ou mais átomos de carbono no sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com O, S, S(O), S(O)2, N+(O )RX, ou NRX; em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e em que o sistema de anel opcionalmente compreende uma ou mais ligações duplas. Em uma modalidade específica da invenção, um ou mais átomos de carbono no sistema de anel fundido é substituído com O, S, S(O),
S(O)2, N+(O’)RX, ou NRX; em que cada Rx é independentemente H, (C110)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp,
S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
Em uma modalidade específica da invenção, Y é selecionado a partir de:
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula (V):
Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
Q1 é H, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cuja (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0) ou halo;
R2 é -C(=O)-X-Y4;
Ο X é uma ligação, O, S, ou NH;
Y4 é (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila, heterociclo, policarboci do, ou polieterociclo, cujo (C2-10)alquila, (C3-7)cidoalquila, heterocido, policarbocido, ou polieterocido é opcionalmente substituído com um ou mais (C1 -10)alquiia, halo, carbóxí, hidróxi, (C1-10)alcanoíia, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, trifluorometila, NRnRP, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
cada Rc é ciano, F, Cl, Br, S(O)2Rr, (C1-10)aicóxi, ou cicloalquila;
cada Rd é independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
cada Rgé independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alcóxi, ou dano;
cada Rhe Rié independentemente H, alquila, ou haloalquila;
cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi,(C110)alcanoíióxi, ou (C1-10)alcoxicarboníla, cujo (C1-10)alquila,(C210)alquenila, (C2-10)aiquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)aicóxi,(C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1 -10)alcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino; e cada Rré independentemente (C1-10)alquila.
Em uma modalidade específica da invenção, X é uma ligação; e Y4 é pirrol-1 -íia, morfolino, ou (C2-10)alquila.
Em uma modalidade específica da invenção, R2 é pirrol-1-ilcarboníla, morfolinocarbonila, ou 3,3-dimetilbutanoíla.
Em uma modalidade específica da invenção, X é O; e Y4 é terc-butila, ciclopentila, 1,1-dimetiletila, ciclopropila, tetra-hidrofuranila, isopropila, 2,2dimetilpropila, ciclobutila ou em que Y4 é opcionalmente substituído com um ou mais (C1-10)alquila, halo, (C1-10)alcóxi, trifluorometila, ou NRnRp.
Em uma modalidade específica da invenção, R2 é tercbutoxicarbonila, ciclopentoxicarbonila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetóxi, 1metilciclopropiloxicarbonila, 2-(N,N-dimetilamino)-1,1dimetiletoxicarbonila, 2morfolino-1,1dimetiletoxicarbonila, 3-tetra-hidrofuraniloxicarbonila, isopropoxicarbonila, 2-metóxi-1,1-dimetiletoxicarbonila, 2,2-dimetilpropoxicarbonila, 1trifluorameti Iciclobuti loxicarbon ila, ciclobutiloxicarbonila, 1 metilciciopentiloxicarbonila, 1 -trifluorometilciclopentiloxicarbonila, 1 trifluorometilciclobutiloxicarbonila, e
o .
Em uma modalidade específica da invenção, X é NH; e Y4 (0210)alquiIa que é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
Em uma modalidade específica da invenção, R2 é tercbutilaminocarbonila, ou 1,1-dimetil“2,2,2-trifluoroetilaminocarbonila.
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é alquila, arila, cicloalquila, cujo Rf é opcionalmente substituídos com um ou mais Rg independentemente selecionado dentre alquila, halo, -C(=O)ORd, ou trifluorometila, em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo, alcóxi, ou ciano.
Em uma modalidade específica da invenção, Rf é fenila, ciclopropila, 2-fluorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2metilfenila, 2,2-dimetilpropila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1metilciclopropila, 1 -isopropilciclopropila, 1 -propilciclopropila, 2,2,2-triflúor-1,1dimetiletila, 1-(metoxicarbonil)ciclopropila, 1 -etilciclopropila, 1trifluorometilciclobutila, 1 -(metoximetil)ciclopropila, 1 -(2-cianoetil)ciclopropila, ou 1 -(2,2,2-triff uoroetil)ciclopropila.
Em uma modalidade específica da invenção, Q! é hidrogênio, metila, etila, vinila, cianometila, propila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2cianoetila, 2-metoxietila, 2-metilsulfoniletila, ou ciclopropila.
Em uma modalidade específica da invenção, Z2aé selecionado a partir de terc-butila, tetra-hidropiran-4-ila, 1-metilciclo-hexiia, 4,4dífluorocicio-hexila, ciclo-hexila, ciclopentila, 1 -trifluorometilciclopropila, e
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um compos-
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade específica, a invenção fornece um compos-
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N
Cl
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem ο composto:
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os
142 compostos de fórmula III, em que Z! é hidrogênio.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula III, em que Z! é hidrogênio ou alquila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula III, em que Rfé fenetila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula III, em que Rfé fenetila, benzila, ou 3-fenilpropila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Z! é hidrogênio.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Z! é hidrogênio ou alquila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Rfé fenetila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Rfé fenetila, benzila, ou 3-fenilpropila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que R! é arila opcionalmente substituída com uma ou mais alquila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Z1 é -O(C=O)-N(R1)(R2) em que R1 é H, alquila, alquenila, ou arila, todos dos quais são opcionalmente substituídos com halo, ciano, nitro, alcóxi, amido, amino, ou fenila; e R2 é (i) alquila; alquila substituída com carbóxi (alquil); cicloalquila; cicloalquil(aril); alquenila; alquil(aril); todos dos quais podem ser substituídos de uma a três vezes com halo, alquila, ou alcóxi; ou R2 é heterociclo que pode ser substituído de uma a três vezes com halo, alquila, alquil(carbóxi ou fenila; ou (ii) arila que pode ser substituída de uma a três vezes com halo; alquila que pode por si mesmo ser substituída com um a três halo; alcóxi; nitro; tio(alquíl); fenila; alcanoíla; benzoíla; benzoil oxima; carbóxi; carbóxi (alquil); (alquil) carbóxi; fenóxi; (alquil) carbóxi (alquil) ou arila que pode ser substituído com heterociclo, cujo heterociclo inclui um a três átomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e cujo heterociclo pode por si mesmo ser substituído com alquila, alcóxi, trifluoro
143 metila, ou alquila (carbóxi); ou Ri e R2 podem unir-se para formar um heterociclo de 5 ou 6 membros, ou unir-se para formar um heterociclo de 5 ou 6 membros fundidos com um ou dois grupos arila.
Em uma modalidade, os compostos da invenção excluem os compostos de fórmula I, em que Z1 é unido ao restante da fórmula I pelo oxigênio de uma ligação -O(C=O)-N.
Esquemas e Exemplos
Aspectos gerais destes métodos exemplares são descritos abaixo nos Exemplos. Cada um dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e/ou purificado antes de seu uso em processos subsequentes.
Vários métodos exemplares para a preparação de compostos da invenção são fornecidos aqui, por exemplo, nos Exemplos aqui abaixo. Estes métodos são pretendidos ilustrar a natureza de tais preparações, não são pretendidos limitar o escopo de métodos aplicáveis. Certos compostos da invenção podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos da invenção.
Exemplos
Exemplo 1
Um frasco de fundo redondo com três gargalos equipado com um condensador de refluxo foi carregado com isocianato de clorosulfonila básico (5,25 ml, 0,06 mol) e resfriado a 0 °C. Ácido fórmico (2,25 mL, 0,06 mol) foi adicionado gota a gota com rápida agitação com rápida evolução de gás observada. Na completa adição de ácido fórmico, uma reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 horas, o vaso reacional resultante contendo o cloreto de sulfamoíla sólido foi resfriado a 0 °C e fenol (1,88 g, 0,02 mol) dissolvido em NMP (25 mL) foi adicionado gota a gota por um funil de adição. Uma reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 3 horas agitando, a mistura reacional foi vertida em NaCI aquoso saturado resfriado (120 mL) e extraída com EtOAc. Depois da remo144 ção do solvente orgânico separado, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (35% de EtOAc/hexano) para fornecer éster fenílico de ácido sulfâmico (2,8 g, 81 %): LCMS encontrada 173,9 [M+H]+.
Boc O
mmols) e DABCO (1,5 eq, 68,6 g, 611,6 mmols) foram dissolvidos em tolueno anidro (200 mL) em um frasco de fundo redondo com três gargalos de 2
L Foi equipado com um agitador mecânico e um funil de adição. Depois de
145 resfriar a solução a 0 °C sob nitrogênio, cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (1,3 eq, 135,6 g, 530,0 mmols) dissolvido em 300 mL de tolueno foi adicionado por funil de adição durante um período de 60 minutos. A solução reacional foi agitada e aquecida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida lentamente em 2L de 1M de Na2CO3 (aq.), e foi extraída com EtOAc (2L). A fase orgânica foi lavada por 0,5N de HCI (2L), H2O (1L) e salmoura (1L). Foi em seguida seca em MgSO4 e concentrada para produzir um produto oleoso amarelo.
O brosilato (407,7 mmols) foi dissolvido em diclorometano (300 mL). 4,0 M de HCI em dioxano (500 mL) foram adicionados lentamente à solução reacional, e a solução reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas no ponto em que éter (500 mL) foi adicionado e a reação agitada durante 15 minutos. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com éter e hexano e seco sob vácuo. Proporcionou 153,0 g de sal de amina de HCI (381,8 mmols, 94% durante duas etapas).
Em uma solução de Boc-terc-butil-glicina (97,0 g, 420,0 mmols) em DMF (200 mL) e DCM (200 mL) foram adicionados HATU (217,76 g, 572,7 mmols) e DIPEA (126 mL, 1145,4 mmols) em temperatura ambiente. Depois que a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, uma solução do sal de HCI anterior (153,0 g, 381,8 mmols) a base de Hunig (126 mL, 1145,4 mmols) em DMF (200 mL) e diclorometano (200 mL) foi adicionada à mistura de ácido anterior em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, com monitoramento por LCMS. A mistura reacional foi concentrada para remover diclorometano sob pressão reduzida, e o sólido branco que formou-se foi filtrado. A solução de DMF restante foi diluída com acetato de etíla (1L), lavada sucessivamente com 3% de LiCI (aq) (3 x 650 mL), NH4CI saturado (2 x 500 mL), 0,5N de HCI (aq) (2 x 600 mL), salmoura (500 mL), NaHCO3 saturado (3 x 500 mL), e salmoura (500 mL). A fração orgânica resultante foi seca (MgSO4) e concentrada para proporcionar dipeptídeo bruto (111g).
Em uma solução do éster metílico (120 g, 207,8 mmols) em THF
146 (300 mL), MeOH (75 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (26,18 g,
623.4 mmols) em H2O (150 mL). A solução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi resfriada em um banho com gelo enquanto acidificando com 3N de HCI em pH 5,5, agitado durante 10 minutos, e os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com mais água, éter e hexano. Os sólidos foram secos durante a noite sob vácuo a 40°C para produzir 95,78 g (82%) do ácido.
Em uma solução do ácido carboxílico (81,4 g, 144,27 mmols) em DMF (200 mL) e diclorometano (200 mL) foram adicionados HATU (82,3 g,
216.4 mmols) e base de DIPEA (47,5 mL, 432,8 mmols) em temperatura ambiente. Depois que a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, uma solução de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (158,7 mmols) a base de Hunig (47,5 mL, 1145,4 mmols) em DMF (200 mL) e diclorometano (200 mL) foram adicionados à mistura de ácido anterior em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LCMS. Depois que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover diclorometano, os sólidos brancos que se formaram foram filtrados. A solução de DMF restante foi diluída com acetato de etila (600 mL) e lavada sucessivamente com 3% de LiCI (aq) (2 x 550 mL), NH4CI saturado (500 mL), HCI a 1N (aq) (500 mL), NaHCO3 saturado (500 mL) e salmoura (300 mL). A fração orgânica resultante foi seca (Na2SO4) e concentrada para proporcionar trípeptídeo bruto éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pinOlidina-2-carbonil]-amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (111g). LCMS encontrada 685,6 [M+H]+.
2-(2-(lsopropilamino)tiazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4-ol (1,72 g,
5,46 mmols) foi dissolvido em NMP (10 mL) e tratado com Cs2CO3 (2,54 g,
7,80 mmols) seguido pela adição de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butiril)pirrolídina-2-carboníl]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (3,0 g, 4,29 mmols) em NMP (7 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 14 horas, depois do que a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluí
147 da com 5% de LiCI aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (75,95% de EtOAc/hexano) para fornecer o éter arílico (2,8 g, 86%). LCMS encontrada 765,2 [M+H]+.
O éster metílico (200 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH (3:1, 2 mL) e tratado com UOH dissolvido em H2O (0,5 mL). A reação foi julgada completa por consumo completo de material de partida, aproximadamente 2 horas no tempo em que a reação foi diluída com H2O, acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto (198 mg,) foi diretamente usado na próxima reação. LCMS encontrada 731,2 [M+H]+.
O ácido (385 mg, 0,51 mmol), éster fenílico de ácido sulfâmico (355 mg, 2,05 mmols), e HATU (214 mg, 0,56 mmol) foram combinados em DMF (5,1 mL) e tratados com iPr2NEt (0,47 mL, 2,56 mmols), DMAP (251 mg, 2,05 mmols) e DBU (0,38 mL, 2,56 mmols). Depois de agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em C18 (30-95% de MeOH/H2O-1% de AcOH) para fornecer o produto desejado Composto 1 (160 mg, 35%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,43 (m, 6H), 5,78 (m, 2 H), 5,35 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,16 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,41 (m, 1H),
2,85 (dd, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (s, 9H); LCMS encontrada 906,04 [M+H]+.
Exemplo 2
Éster metílico de ácido 1-({1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butirilj^-^qZ-isopropilamino-tiazol-^ilj-y-metoxi-quinolin^-iloxi]pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (1,09 g, 1,40 mmol) foi tratado com HCI a 4N em dioxanos (11 mL) e reagido em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto seco. Ao sólido resultante foi adicionado carbonato de sucinimidilciclopentila (340 mg, 1,50 mmol), THF/H2O (6:1, 5,7 mL), e trietilamina (0,2 mL, 1,50 mmol). Depois de agitar durante 6 horas em temperatura ambiente,
149 a reação foi extinguida com 0,5N de HCI aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (5,10% de MeOH/CH2CI2) para fornecer o carbamato de ciclopentila (0,705 g, 64%).
O éster metílico (300 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH (3:1,3,2 mL) e tratado com LiOH dissolvido em H2O (0,8 mL). A reação foi julgada completa por consumo completo de material de partida, aproximadamente 2 horas, no tempo em que a reação foi diluída com H2O, acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi diretamente usado na próxima reação.
O ácido (45 mg, 0,06 mmol), éster fenílico de ácido sulfâmico (41 mg, 0,24 mmol) e HATU (25 mg, 0,07 mmol) foram combinados em DMF (0,6 mL) em que iPr2Net (21 pL, 0,12 mmol) foi adicionado. Depois de agitar 30 minutos em temperatura ambiente, DBU (36 pL, 0,24 mmol) foi adicionado e reagido durante 14 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi tratada com H2O para reconverter qualquer intermediário de oxazolona restante ao ácido correspondente, e a mistura reacional bruta foi empregada diretamente na purificação por cromatografia de coluna de fase reversa em C18 (40,95% de ACN/H2O-1% de TFA) para fornecer o Composto 2 (10 mg, 16%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 11,45 (bs, 1H), 8,89 (s, 1H),
8,12 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 6H), 5,77 (m, 2H),
5,24 (m, 3H), 4,60 (m, 3H), 4,12 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,57 -
2,70 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,50 - 1,70 (m, 10H), 1,45 (d, 6H), 0,97 (s, 9H); LCMS encontrada 918,7 [M+H]+.
Exemplo 3
150
Um frasco de fundo redondo foi carregado com o Composto 1 (20 mg, 0,022 mmol) do Exemplo 1 e dissolvido em DME (1 mL) e água (1 mL). À mistura em agitação, tosil-hidrazida (30,8 mg, 0,17 mmol) e acetato de sódio (27,1 mg, 0,33 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 5 95°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o Composto 3 (3,7 mg, 19%): Ή RMN (CDCh, 300 MHz) δ 11,46 (bs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,21 - 7,38 (m, 0 6H), 5,75 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,06 (m, 7H), 3,59 (m, 1H),
2,50 - 2,71 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,25 - 1,48 (m, 10H), 1,24 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,90 (s, 2H); LCMS encontrada 908,10 [M+Hf.
Exemplo 4
151
Ο* *0 o's'nh
Composto 4
Sulfamato de ciclopropila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar ciclopropanol (sintetizou por métodos relatados em JOC1980, 45, 4129-35) para obter éster ciclopropílico de ácido sulfâmico.
O Composto 4 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 1. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2terc-butoxicarbonilamino-3,3-dímetil-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4-il)-
7-metóxi-quinolin-4ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}amino)-2VÍnil· ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à esca-
Ia e com a exceção de utilizar éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (55 mg, 0,40 mmol) forneceu o produto desejado (4 mg, 5%): 1H RMN (CD3OD, 300
MHz, picos diagnósticos) δ 4,16 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 870,11 [M+Hf.
Exemplo 5
Composto 5
Sulfamato de o-tolila foi sintetizado de acordo com o método a152 presentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar o-creol para obter éster de o-toiila de ácido sulfâmico.
O Composto 5 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2ciclopentiloxicarboniiamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, com a exceção de utilizar éster de o-tolila de ácido sulfâmico (44 mg, 0,24 mmol) forneceu o produto desejado (6,8 mg, 11%): 1H RMN (CDCh, 300 MHz, picos diagnósticos) δ
2,37 (s, 3H); LCMS encontrada 932,7 [M+H]’.
Exemplo 6
Composto 6
Sulfamato de 2,6-dimetilfenila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 2,6-dimetilfenol para obter éster de
2,6-dimetil-fenila de ácido sulfâmico.
O Composto 6 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirii)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, com a exceção de utilizar éster de 2,6-dimetil-fenila de ácido sulfâmico (47 mg, 0,24 mmol) forneceu o produto desejado (23 mg, 36%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz, picos di153 agnósticos) δ 7,04 (m, 3H), 2,36 (s, 6H); LCMS encontrada 946,7 [M+H]+.
Exemplo 7
Composto 7
Sulfamato de 2-clorofenila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no E xemplo 1, com a exceção de utilizar 2-clorofenol para obter éster de 2-clorofenila de ácido sulfâmico.
O Composto 7 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1-({1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-S.S-dimetil-butirilM-^-^-isopropilamino-tiazol^0 íl)-7~metóxi-quínolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2~carbonil}~amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, com a exceção de utilizar éster de 2-cloro-fenila de ácido sulfâmico (49 mg, 0,24 mmol) forneceu o produto desejado (8 mg, 13%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz, picos diagnósticos) δ fenila H obscurecida por pico de solvente; LCMS encontrada 952,7 5 [M+H]+.
Exemplo 8
Composto 8
154
Sulfamato de 4-clorofenila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exempio 1, com a exceção de utilizar 4-clorofenol para obter éster de 4-clorofenila de ácido sulfâmico.
O Composto 8 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1-({1-(2cíclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, com a exceção de utilizar éster de 4-cloro-fenila de ácido sulfâmico (49 mg, 0,24 mmol) forneceu o produto desejado (4 mg, 7%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 7,30 (d, 2H), 2,25 (d, 2H); LCMS encontrada 952,7 [M+H]+.
Exemplo 9
Composto 9
Sulfamato de 2-fluorofenila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 2-fluorofenol para obter éster de 2flúor-fenila de ácido sulfâmico.
O Composto 9 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1-({1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, com a exceção de utilizar éster de 2-flúor-fenila de ácido sulfâmico (45 mg, 0,24 mmol) forneceu o produto desejado (9 mg, 14%): Ή RMN (CDCI3, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 7,10 - 7,25 (m, 4H); LCMS encontrada 936,7 [M+Hf.
Exemplo 10
Composto 10
O Composto 10 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(25 ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butiríl)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (74 mg, 0,54 mmol) forneceu o produto desejado (21 mg, 18%): 1H RMN (CD3OD, 0 300 MHz, picos diagnósticos) δ 4,16 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,74 (m, 2H);
LCMS encontrada 882,5 [M+H]+.
Exemplo 11
Composto 11
Sulfamato de neopenila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exem5 pio 1, com a exceção de utilizar álcool neopentílico para obter éster de 2,2dimetil-propila de ácido sulfâmico.
O Composto 11 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2ciclopentiloxicarbonílarn!no-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-!Sopropilamino-t!azol-4il)-7-metóxí-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílíco sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster de 2,2-dimetil-propila de ácido sulfâmico (45 mg, 0,27 mmol) forneceu o produto desejado (5 mg, 8%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 3,93 (m, 2H), 0,98 (s, 9H); LCMS encontrada 912,7 [M+H]+.
Exemplo 12
Composto 12
Sulfamato de 2,2-dífluoroetila foi sintetizado de acordo com 0 método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar álcool 2,2-difluoroetílico para obter éster de 2,2-diflúor-etila de ácido sulfâmico.
O Composto 12 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4- ii)-7-metóxí-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílíco sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster de 2,2-diflúor-etila de ácido sulfâmico (43 mg, 0,27 mmol) forneceu 0 produto desejado (6 mg, 10%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 6,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H); LCMS encontra-
157
Exemplo 13
Composto 13
Sulfamato de 2,2,2-trifluoroetila foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster ciclopropílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar álcool 2,2,2-trifluoroetílico para obter 5 éster de 2,2,2-tríflúor-etila de ácido sulfâmico.
O Composto 13 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 2. O tratamento de ácido 1 -({1 -(2ciclopentiloxicarbonilamino-S^-dimetil-butirilM-^-^-isopropilamino-tiazol^il)-7~metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2~carbonil}~amino)-2-vinil0 ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster de 2,2,2-triflúor-etila de ácido sulfâmico (48 mg, 0,27 mmol) forneceu o produto desejado (5 mg, 8%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 4,77 (m, 2H); LCMS encontrada
924,5 [M+Hf.
Exemplo 14
Éster metílico de ácido 1-{[4(4-bromo-benzenossulfonilóxi)~1-(2 terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2
159 vinil-ciclopropanocarboxílico (2,57 g, 3,67 mmols) do Exemplo 1 foi dissolvido em CH2CI2 (9 mL), tratado com HCI a 4N em dioxanos (9 mL), e reagido em temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos, e 0 resíduo bruto seco. Ao sólido resultante foi adicionado carbonato de succinimidil-ciclopentila (894 mg, 3,93 mmols), THF/H2O (6:1, 15 mL), e trietilamina (0,55 mL, 3,93 mmols). Depois de agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com 0,5N de HCI aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, 0 ciclopentilcarbamato de produto bruto (2,60 g, >99%) foi diretamente usado na próxima reação.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-cíclopentiloxícarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (371,5 mg, 0,53 mmol) em NMP (1,8 mL) foram adicionados 8-cloro-2-(2(isopropílamino)tiazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4-ol (252,3 mg, 0,58 mmol) e carbonato de césio (440,4 mg, 1,35 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 60 °C (temperatura externa, banho de óleo), e agitada vigorosamente durante 22 horas. Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com cloreto de amônio saturado (2x), e em seguida salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada até um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30% 100% de EtOAc,''hexanos) para fornecer 0 éter arílico (297,8 mg, 69%).
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-{[4-[8-cloro-2-(2isopropilamino-tiazol4-il)-7metóxi-quinolin-4-ilóxi]-1 -(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butinl)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2viníl-cíclopropanocarboxílico (297,8 mg, 0,37 mmol) em uma mistura 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (3 mL), foi adicionado hidróxido de Sítio (77,9 mg, 1,86 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI aquoso (0,5 N) e salmoura. O produto bruto foi precipitado a partir da camada orgânica na adição de hexano e filtrado. O sólido laranja foi seco
160 em vácuo, para fornecer o ácido desejado (204,9 mg, 70%).
Em uma solução do ácido (98,3 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,625 mL), foram adicionados HATU (51,5 mg, 0,13 mmol) e di-isopropiletilamina (0,026 mL, 0,15 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, antes de HATU adicional (50,2 mg, 0,13 mmol) ter sido adicionado. Depois de um adicional de 2 horas e 15 minutos, éster fenílico de ácido sulfâmico (86,1 mg, 0,50) e DBU (0,074 mL, 0,50 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A solução resultante foi diluída com EtOAc, e lavada com HCI aquoso (0,5 Ν, 2x). A camada aquosa foi outra vez extraída com EtOAc, seca em sulfato de sódio e concentrada até um óleo laranja. O produto bruto foi combinado com uma segunda batelada de material conduzida na mesma escala e purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH/CH2CI2) para fornecer o acilsulfamato (Composto 14, 68,6 mg, 29%). Frações impuras foram combinadas e repurificados por HPLC de fase reversa (30 -» 90% de MeCN/H2O-1% de TFA) para fornecer acilsulfamato adicional (39,3 mg, 17%): 1H RMN (d3-MeOD, 300 MHz) δ 8,04 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 - 7,41 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,92 - 4,04 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,30-1,61 (m, 10H),
1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,00 (s, 9H); LCMS encontrada 952,00 [M+H]+. Exemplo 15
Composto 15
O Composto 15 foi preparado de acordo com o método apresen
161 tado na síntese de Composto 16. O tratamento de ácido 1 -{[4-[8-cloro-2-(2isopropilamino-tiazol-4-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirii)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2vinii-ciclopropanocarboxílico (101,1 mg, 0,13 mmol) aconteceu sob as mes5 mas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (70,8 mg, 0,52 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (30 90% de
MeCN/H2O-1% de TFA) para fornecer o acilsulfamato (Composto 15, 66,3 mg, 57%): 1H RMN (d3-MeOD, 300 MHz) δ 8,33 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,84 (s, 0 1H), 7,65 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,01 - 4,16 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,30-1,61 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 9H); LCMS encontrada 916,15 [M+H]+. Exemplo 16
Composto 16
1-Cioro-6-metóxi-ísoquinolina foi preparado de acordo com o seguinte procedimento. Em uma solução de ácido 3-metoxicinâmico (25 g, 140,3 mmols) e trietilamina (39,1 mL, 280,6 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado cloroformiato de etila (20 ml, 210 mmols) gota a gota a 0°C. De5 pois de agitar a esta temperatura durante 1 hora, NaN3 aquoso (14,7 g, 226 mmols em 80 mL de H2O) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Água (220 mL) foi adicionada à mistura, e os voláteis foram removidos em vácuo. A suspensão resultante foi extraída com tolueno (3x110 mL), e as camadas orgânicas 0 combinadas foram secas em MgSO4 filtradas e concentradas. A solução seca foi adicionada gota a gota a uma solução aquecida de difenilmetano (120 mL) e tributilamina (68 mL) a 190°C. O tolueno foi destilado durante a adição. Depois de adição completa, a temperatura reacional foi elevada para 210°C durante 2 horas. Ao resfriar por meio de um banho de gelo, o produto 5 precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexano e seco para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (14,04 g, 57%): LCMS encontrada 176,1 [M+H]+. 6-Metóxi-2H-isoquinolin-1-ona (14,04 g, 80,15 mmols) em POCI3 (30,5 ml) foi aquecido em refluxo suave durante 1 hora, e
163 a mistura foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi vertido em água gelada e trazido para o pH 10 pela adição de NaOH a 10 Μ. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 13,31 g (86%) do intermediário de 1-cloro-6-metóxHSoquinolina desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 194,19 [M+H]+.
Tetraidrato de acetato de tetraetilamônio foi dissolvido em benzeno (17 mL), equipado com uma armadilha de Dean-Stark e aquecido em refluxo durante 14 horas. Éster metílico de ácido l-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-cíclopentiloxícarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amíno}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (2,60 g, 3,72 mmols) em benzeno (20 mL) foi adicionado a solução de acetato de tetraetilamônio acima. Depois de aquecer em refluxo durante 1,5 hora, a reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e enxaguados. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em MeOH (7 mL) e resfriados a 0 °C, em que hidróxido de sódio aquoso a 1N (6 mL) foi adicionado lentamente. Depois de 2 horas a 0 °C, a reação foi neutralizada com HCI aquosa a 2N e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica para fornecer o álcool desejado (0,90 g, 49%).
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolídina-2-carbonil]-amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (860 mg, 1,79 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (12 mL) e tratado com KOtBu sólido (300 mg, 2,69 mmols). Depois de 1 hora em temperatura ambiente, 1-cloro-6-metóxi-isoquinolina (380 mg, 1,97 mmol) foi adicionado ao frasco reacional. Depois de 14 horas de agitação adicional, a reação foi extinguida com ácido cítrico aquoso a 5% resfriado e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5-11% de MeOH/CH2CI2)
164 em silica para fornecer o éter desejado (190 mg, 17%).
O ácido (130 mg, 0,21 mmol) e HATU (87 mg, 0,23 mmol) foram combinados em DMF (2,1 mL), em que iPr2NEt (46 pL, 0., 25 mmol) foi adicionado. Depois de agitar 30 minutos em temperatura ambiente, éster fenílico de ácido sulfâmico (145 mg, 0,84 mmol) e DBU (126 pL, 0,84 mmol) foram adicionados e reagidos durante 14 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi tratada com H2O para reconverter qualquer intermediário de oxazolona restante ao ácido correspondente. A reação foi neutralizada com HCI aquoso a 1N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (0-8% de MeOH/CH2CI2) para fornecer o Composto 16 (38 mg, 23%); Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21 -
7,39 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,80 - 5,89 (m, 1H),
5,76 (bs, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,35 - 1,70 (m, 10H), 0,99 (s, 9H); LCMS encontrada 778,0 [M+H]+.
Exemplo 17
O Composto 17 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa sintética final do Exemplo 16. O tratamento de ácido 1-{[1-(2ciclopentiloxicarbonilamíno-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquínolin-1-ilóxi)pírrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar éster ciclopropílico de ácido sulfâmico forneceu o produto desejado (43 mg, 31 %): 1H
RMN (CD3OD, 300 MHz picos diagnósticos) δ 4,24 (m, 1 Η), 0,93 (m, 2Η),
0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 742,0 [M+H]+.
Exemplo 18
Composto 18
Ao Composto 17 (50 mg, 0,07 mmol) em EtOAc (0,7 mL) foi adicionado Rh / AI2O3 (10 mg, 20 % em peso). A atmosfera reacional foi estimulada com gás de H2 eo frasco equipado com um balão enchido com H2. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi filtrada por um filtro de ponta de seringa (Náilon, 0,45 μΜ) e lavada com CH2CI2. Depois da remoção de solvente, 0 resíduo foi dissolvido em MeOH e passado em uma coluna C-18 RP SPE (Phenomenex Strata, 1 g) e eluído com MeOH para fornecer 0 Composto 18 desejado (42 mg, 84%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (m, 1H),
1,26 - 1,72 (m, 16H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); LCMS encontrada 744,1 [M+Hf.
Exemplo 19
Um frasco de base redonda foi carregado com éster 1-tercbutíiico de ácido 4-(isoquínolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (400 mg,
1,11 mmol), DCM (10 ml), HATU (632,7 mg, 1,66 mmol) e NMM (0,37 ml,
3,36 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos, e em seguida éster metílico de ácido 1-amino-2-viníl-ciclopropanocarboxílico adicionado em 2 ml de DCM. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com água e extraída 2X com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. A reação forneceu o intermediário de dipeptídeo que foi usado bruto na próxima reação. LCMS encontrada 481,88 [M+H]+.
Um frasco de base redonda foi carregado com éster terc-butílico de ácido 4-(i soqui noli n-1 -ilóxi)-2-( 1 -metoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcar
167 bamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico (700 mg, 1,45 mmol), e 2 ml de HCI/dioxana a 4N. A reação foi agitada 1 hora, em seguida concentrada. O sólido resultante foi usado bruto na próxima reação.
Um frasco de base redonda foi carregado com ácido 2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butírico (243,3 mg, 1 mmol), DCM (10 ml), HATU (380 mg, 1 mmol), NMM (0,37 ml, 3,36 mmols), e agitado durante 15 minutos. Em seguida, o produto tratado com ácido de éster terc-butílico de ácido 4-(isoqui noli n-1 -ilóxi)-2-( 1 -metoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico foi dissolvido em 2 ml de DCM e adicionado à reação e agitado durante a noite. A reação foi extinguida com água e extraída 2X acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. A mistura bruta foi purificada por coluna em sílica-gel para fornecer o intermediário de tripeptídeo (350 mg, 58%): LCMS encontrada 606,93 [M+H]+.
Um frasco de base redonda foi carregado com éster metílico de ácido 1 -{[ 1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(isoquinolin-1 ilóxi)^irrolídina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (350 mg, 0,58 mmol), 3,5 ml de THF, 1 ml de metanol, 1 ml de água e hidróxido de lítio (20 mg, 0,84 mmol). A reação foi agitada 3 horas a 95°C. A reação foi diluída com água e extraída 1X acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com HCI a 1N e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o ácido (53 mg, 15%): LCMS encontrada 593,13 [M+H]4'.
Um frasco de base redonda foi carregado com ácido 1-{[1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butinl)-4-(isoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,084 mmol), 2,5 ml de DMF, HATU (50 mg, 0,13 mmol), DIEA (25 uL, 0,14 mmol), éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (25 mg, 0,18 mmol) e permitido agitar 15 minutos. À mistura, DBU (50 uL, 0,33 mmol) foi adicionado e permitido agitar 3 horas. A reação foi extinguida com água e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o Composto (12 mg, 20%); 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,21 (s, 1H), 8,22 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,89 (s, 1H),
5,74 (m,1H), 5,33 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,71 (m, 1 H), 4,59 (m, 1H), 4,46 (m,
1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (dd, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,26-2,31 (m,
2H), 1,88 (t, 1H), 1,30 - 1,70 (m, 8H), 1,24 (t, 2H), 1,04 (s, 8H), 0,94 (d, 2H),
0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 712,03 [M+H]+.
Exemplo 20
Um frasco de base redonda foi carregado com Composto 19 (12 mg, 0,017 mmol), 1 ml de DME, 1 ml de água, tosilidrazida (11,17 mg, 0,06 0 mmol), e acetato de sódio (9,83 mg, 0,12 mmol). A reação foi aquecida a
95°C e permitida agitar 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o Composto 20 (6,53 mg, 53%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diag5 nósticos) δ 9,12 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (t, 1H),
7,56 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,88 (s, 1H); LCMS encontrada 713,99 [M+H]+.
DBU, DMF, HATU
169 tosilídrazida
NaOAc, DME, H2O
Um frasco de base redonda foi carregado com éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxíiico (2 g, 4,17 mmols), 25 ml de THF, 8 ml de metanol, 8 ml de água e hidróxido de lítio 5 (200 mg, 8,35 mmols). A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com HCI a 1N e extraída 3X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir o ácido desejado que foi usado bruto na próxima reação: LCMS encontrada 465,97 [M+H]+.
Um frasco de base redonda foi carregado com ácido 1-{[1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]amíno}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (2 g, 4,30 mmols), 50 ml de DMF, HATU (2,45 g, 6,45 mmols), e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (883 mg,
6,44 mmols) e permitido agitar 15 minutos. À mistura, DBU (1,8 ml de 13,10 mmols) foi adicionado, e a reação permitida agitar durante a noite, seguida por mais DBU (1,8 ml, 13,10 mmols) e agitada durante a noite. A mistura foi
170 diluída com água e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para produzir o acilsulfamato (900 mg, 37% duas etapas): LCMS encontrada 584,94 [M+Hf.
Um frasco de base redonda foi carregado com éster ciclopentílico de ácido {1 -(2-(1 -ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil“propil}carbâmico (800 mg, 1,37 mmol), 10 ml de DME, 10 ml de água, tosilidrazida (760 mg, 4,08 mmols) e acetato de sódio (669 mg, 8,16 mmols). A mistura foi aquecida a 95°C durante 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída 2X diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada, para produzir o composto reduzido que foi usado bruto na próxima reação: LCMS encontrada 586,94 [M+H]+.
Um frasco de base redonda foi carregado com éster ciclopentílico de ácido {1-[2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etilciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil}“ carbâmico (100 mg bruto, 0,17 mmol), 10 ml de THF, 4-cloro-2-fenilpirimidina (40 mg, 0,21 mmol), e t-butóxido de potássio (100 mg, 0,89 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa produzindo o produto Composto 21 (7,5 mg, 3,9% de duas reações combinadas): Ή RMN (CDCI3, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 8,77 (m, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,75 - 6,81 (m, 1H): LCMS encontrada 741,02 [M+H]+.
171
Um frasco de base redonda foi carregado com com 4tr!fluorometihquinoMn“2-ol (1 g, 4,69 mmols) e POCI3 (10 ml, 107,28 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas, e em seguida concentrada para remover POCI3 em excesso. A mistura foi baseada com NaOH a 5 N 5 e extraída com DCM. A mistura foi purificada por cromatografia rápida, para produzir o intermediário 2-cloro-4-trifluorometil-quinolina (845 mg, 78%): LCMS encontrada 232,22 [M+Hf.
Um frasco de base redonda foi carregado com éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi0 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (479,6 mg, 0,62 mmol), 20 ml de THF, 2-clorO4-trifluorometil-quinolina (142 mg, 0,61 mmol) e t-butóxido de potássio (276,1 mg, 2,46 mmols). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída 2X acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mis
172 tura foi purificada por HPLC de fase reversa produzindo o éter arílico (100 mg, 24%): LCMS encontrada 660,93 [M+Hf.
O Composto 22 foi preparado de acordo com o método apresentado na etapa final no Exemplo 2. O tratamento de ácido 1-{[1-(25 ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(4-trifluorometil-quinolin-2ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,15 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e utilizando éster ciclopropílico de ácido sulfâmico forneceu o produto desejado Composto 22 (4 mg, 3,4%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 0 9,23 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,19 - 7,35 (m, 2H), 6,67 (s, 1H),
4,15 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 779,94 [M+Hf.
Exemplo 23
O xj\ Composto 23
Ácido 1 -{[1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4(quinolin-2-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 16. O tratamento de 2-cloro-quinolina (102,3 mg, 0,63 mmol) sob as mesmas condições forneceu o éter arílico desejado (105,8 mg, 29%): LCMS encontrada 593,03 [M+H]+.
O Composto 23 foi preparado de acordo com o método apresen173 tado na etapa final no Exemplo 2. O tratamento de ácido 1-{[1-(2~ ciclopentiloxicarbonilamino-SD-dimetil-butiriQ-Mquinolin-^-iloxO-pirrolidina^carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (100 mg, 0,17 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e utilizando éster ciclopropíli5 co de ácido sulfâmico forneceu o produto desejado Composto 23 (17,1 mg,
14%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,27 (m, 1H, bloqueado por pico de solvente), 6,88 - 6,92 (2, 1H), 4,15 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); LCMS encontrada 712,03 [Mx-H]+.
Exemplo 24
Composto 24
174
-Cloro-5-trifluorometóxi-isoquinolina foi sintetizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 16 com a exceção de utilizar ácido
2-(trifluorometóxi)cinâmico.
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-hidr0xi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (203 mg, 0,423 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2 mL) e tratado com KOtBu sólido (1,4 ml, 1,40 mmol) a -78 °C. Depois de 4 minutos de agitação, 1-cloro-5-trifluorometil-isoquinolina (118 mg, 0,508 mmol) em 1,2 ml de THF foi adicionado ao frasco reacional. Depois de 60 minutos de agitação em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com NH4CI saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30-80% de EtOAc/Hexano) em silica para fornecer 0 éter arílico (135 mg, 47%), LCMS encontrada 675,0 [M+Hf.
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetil-butíril)-4-(5-trifluorometil-isoquinolin-1 ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]aminol^-vinil-ciclopropanocarboxílíco (135 mg, 0,200 mmol) foi dissolvido em THF anidro (1,2 mL) e tratado com LíOH/H2O a 1 M (0,8 ml, 0,801 mmol). Depois de 8,25 horas de agitação, a reação foi extinguida com HCI a 2 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. A remoção de solvente forneceu 0 ácido (125 mg, 94%), LCMS encontrada
661,1 [M+H]+.
Ácido 1 -{[1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamíno-3,3-dimetil-butíril)-4-(5trifíuorometil-ísoquínoiin~1 -ilóxi)-pirrolídina-2~carbonii]-amino}-2-vínilciclopropanocarboxílico (125 mg, 0,189 mmol) e HATU (91 mg, 0,284 mmol) foram combinados em DMF (0,8 mL), em que IPr2NEt (42 mL, 0,284 mmol) foi adicionado. Depois de agitar 30 minutos em temperatura ambiente, éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (44 mg, 0,378 mmol) e DBU (96 mL, 0,756 mmol) foram adicionados e reagidos durante 14 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi extinguida com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com HCI aquoso a 1N e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, 0 produto bruto foi
175 purificado por cromatografia de coluna (60-100% de EtOAc/Hexano e 0-10% de MeOH/CH2CI2) em silica e HPLC prep. para fornecer o Composto 24 (40,4 mg, 27%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 10,18 (bs, 1H), 8,41 (d, 1H),
8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,21 (bs, 1H), 5,80 - 5,89 (m, 1H), 5 5,76 (bs, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (d,
1H), 4,25 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (m, 10H), 1,02 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,70 (m, 2H); LCMS encontrada 780,1 [M+Hp.
Exemplo 25
Cl
Cl
Composto 25
1,7-Dicloro-6-metóxi-isoquinolina foi sintetizado de acordo com o método apresentado no Exemplo 16 com a exceção de utilizar ácido 2-cloro176
3-metoxicinâmico.
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-ciclopentiioxicarboni!amino-3,3dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}~2-vinil· ciclopropanocarboxílico (250 mg, 0,521 mmol) foi dissolvido em THF anidro (4 mL) e tratado com KOtBu sólido (1,8 ml, 1,80 mmol) a -78 °C. Depois de 4 minutos de agitação, 1,5-dicloro-6-metóxi-isoquinolina (178 mg, 0,782 mmol) foi adicionada ao frasco reacional. Depois de 60 minutos de agitação em temperatura ambiente, a reação foi tratada com LiOH/H2O a 1 M (6 ml, 6,0 mmols) e 2 ml de MeOH. Depois de 14 horas de agitação, a reação foi extinguida com HCI a 2 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH/CH2CI2) em silica para fornecer o éter arílico (113 mg, 33%), LCMS encontrada 657,1 [M+Hf.
Ácido 1 -{[4-(5-cloro-6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-1 -(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2vinil-ciclopropanocarboxílico (113 mg, 0,172 mmol), éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (36 mg, 0,259 mmol) e HATU (98 mg, 0,259 mmol) foram combinados em DMF (2 mL), em que DBU (77 uL, 0,517 mmol) foi adicionado. Depois de agitar 3 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional bruta foi extinguida com HCI aquoso a 1N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o acilsulfamato (70 mg, 50%), LCMS encontrada 776,1 [M+Hf.
Em éster ciclopentílico de ácido {1-[4-(5-cloro-6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico (70 mg, 0,086 mmol) em EtOAc (2,5 mL) foi adicionado Rh/AI2O3 (14 mg, 20 % em peso). A atmosfera reacional foi estimulada com gás de H2 e frasco equipado com um balão carregado com H2. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora, a reação foi filtrada e lavada com CH2CI2. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por TLC preperatória (3% de MeOH/CH2CI2) e HPLC de fase reversa, para fornecer o Composto
177
(15 mg, 20%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,14 (bs, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,69 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (m, 10H), 1,02 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,70 5 (m, 2H); LCMS encontrada 778,1 [M+H]+.
Exemplo 26
OMe 1. Rh / AÍ2O3 H2
2. HCI
Redução de éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino2-etil-ciclopropanocarboxílico foi realizada de acordo com 0 método apresentado no Exemplo 18. O tratamento de éster metílico de ácido 1-terc0 butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu 0 composto reduzido desejado depois de purificação em sílica-gel. O tratamento deste material com HCI a 4N em dioxanos, seguido por remoção de solventes forneceu 0 intermediário desejado éster metílico de ácido 1-amino-2-etil-ciclopropanocarboxílico como 5 0 sal de HCi: Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,80 (s, 3H), 1,39-1,63 (m, 5H),
0,94 (t, 3H).
178
1. HCI
Éster de 1 -terc-butila de ácido 4-hidróxi-pirrolidina-1,2dicarboxílico (1,01 g, 4,38 mmols) foi dissolvido em DMSO anidro (11 mL) e THF (22 mL), em seguida tratado com KOtBu/THF a 1M (11 mL, 11,0 mmols). Depois de 10 minutos em temperatura ambiente, 1,5-dicloro-6metóxi-isoquinolina (1,0 g, 4,38 mmols) foi adicionada ao frasco reacional. Depois de 1,5 hora de agitação adicional, a reação foi extinguida com HCI a 2N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, a produto bruto em espuma castanha foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Éster de 1-terc-butila de ácido 4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,38 mmol) foi combinado com o sal de HCI de éster metílico de ácido 1-amino-2-etil-ciclopropanocarboxílico (4,38 mmols) em CH2CI2 (10 mL), em que HATU (2,5 g, 6,58 mmols) e iPr2NEt (3,06 mL,
17,5 mmols) foram adicionados. Depois de agitar durante 100 minutos em temperatura ambiente, a reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica (0-10% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 0 éster desejado: LCMS encontrada 548,0 [M+H]+. O produto foi usado na próxima reação sem análise quantitativa.
Éster terc-butílico de ácido 4-(5-cloro-6-metóxi-isoquinolin-1iioxi^-^-etiM-metoxicarbonil-ciclopropilcarbamoih-pinOlidina-l-carboxilico (4,38 mmols) foi dissolvido em THF anidro (30 mL) e MeOH (10 mL), em seguida tratado com LiOH/H2O a 1 M (10 ml, 10,0 mmols). Depois de 18 horas de agitação, a reação foi extinguida com HCI a 2 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. A remoção de solvente forneceu 0 ácido (1,34 g, 54% em 3 etapas, LCMS encontrada 532,0(M-H)). O ácido (211 mg, 0,370 mmol) e HATU (183 mg, 0,481 mmol) foram combina
179 dos em DMF (4 mL), em que DBU (276 uL, 0,185 mmol) e éster ciclopropilico de ácido sulfâmico foram adicionados. Depois de agitar 3 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional bruta foi extinguida com HCI aquoso a 1N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30-100% de EtOAc/Hexano) em silica para fornecer o acilsulfamato (127 mg, 53%), LCMS encontrada 653,0 [M+H]+.
Éster terc-butílico de ácido 4-(5-cloro-6-metóxi-isoquinolin-1iióxí)-2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etil-Cíclopropilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxílico (127 mg, 0,194 mmol) foi agitado em HCI a 4N em dioxanos (3,5 mL) durante 30 minutos. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto seco. A amina bruta resultante foi combinada com HATU (111 mg, 0,292 mmol) e Boc-L-terc-leucina, dissolvida em CH2CI2 (3 mL) e tratada com DIEA (169 uL, 0,972 mmol). Depois de agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica (0-8% de MeOH/CH2CI2 e 30-100% de EtOAc/Hexano) e HPLC de fase reversa para fornecer o Composto 26 (145 mg, 85%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 10,33 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (d, 1H),
6,91 (bs, 1H), 5,94 (bs, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (d,
1H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 3H), 1,44 (s,
1H), 1,28 (s, 9H), 1,03 (m, 15H), 0,74 (m, 2H); LCMS encontrada 766,0 [M+H]+.
180
1.HCI Q,
Éster 1 -terc-butílico de ácido 4-hidróxi-pirrolidina-1,2dicarboxílico (512 mg, 2,21 mmols) foi dissolvido em DMSO anidro (22 mL) e tratado com KOtBu sólido (745 mg, 6,64 mmols). Depois de 1 hora em temperatura ambiente, a solução foi resfriada a 0 °C e 1-cloro-6-metóxi5 isoquinolina (450 mg, 2,32 mmols) foi adicionado ao frasco reacional. Depois de aquecer em temperatura ambiente e 14 horas de agitação adicional, a reação foi extinguida com ácido cítrico aquoso a 5% resfriado e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, a produto bruto em espu0 ma castanha foi usado na próxima reação sem outra purificação (940 mg, 99%).
O éster 1-terc-butílico de ácido 4-(6-metóxí-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-1,2-dícarboxílico (2,21 mmols) foi combinado com éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (2,54 mmols) em CH2CI2 5 (22 mL), em que HATU (1,26 g, 3,32 mmols) e iPr2NEt (1,15 mL, 6,64 mmols) foram adicionados. Depois de agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI aquoso a 1N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com ácido cítrico aquoso a 5%, NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solven
181 te, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (4060% de EtOAc/hexanos) para fornecer o éster desejado (978 mg, 87%):
Éster terc-butílico de ácido 2-(1-metoxicarbonil-2-vínilciclopropiicarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (1,44 g, 2,93 mmols) foi dissolvido em THF/MeOH (3:1,24 mL), em que uma solução de LiOH (352 mg, 14,68 mmols) em H2O (6 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi diluída com H2O e acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi diretamente usado na próxima reação.
O ácido resultante (440 mg, 0,89 mmol) e HATU (506 mg, 1,33 mmol) foram combinados em DMF (8,9 mL) e tratados com iPr2NEt (0,24 mL, 1,33 mmol). Depois de 15 minutos de agitação em temperatura ambiente, éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (304 mg, 2,22 mmols) e DBU (0,53 mL, 3,55 mmols) foram em seguida adicionados à mistura reacional. Depois de agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (60-90% de EtOAc/hexanos) para fornecer o acilsulfamato (400 mg, 73%).
Éster terc-butílico de ácido 2-(1ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (400 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL), tratado com HCI a 4N em dioxanos (2 mL) e reagido em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto seco. A amina bruta resultante foi combinada com HATU (370 mg, 0,97 mmol), dissolvida em CH2CI2 (6,5 mL) e tratada com Boc-L-tercleucina (0,65 mmol) e NMM (0,21 mL, 1,95 mmol). Depois de agitar durante 14 horas em temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI aquoso a 1N e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com HCI aquoso a 1N, NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em C18 (30-95% de ACN/H2O-1% de TFA) para fornecer o Composto 27 (222 mg, 47%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,22 (s, 1H),
8,14 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,84 (m,
1H), 5,77 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,91 (m, 1H),
1,46 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,03 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 730,0 [M+H]+.
Exemplo 28
Composto 27 Composto 28
Ao Composto 27 (50 mg, 0,07 mmol) em EtOAc (0,7 mL) foi adicionado Rh / AI2O3 (10 mg, 20 % em peso). A atmosfera reacional foi estimulada com gás de H2 e o frasco equipado com um balão carregado com H2. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi filtrada por meio de um filtro de ponta de seringa (Náilon, 0,45 μΜ) e lavada com CH2CI2. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi dissolvido em MeOH e passada em uma coluna C-18 RP SPE (Phenomenex Strata, 1 g) e eluída com MeOH para fornecer o Composto 28 desejado (42 mg, 84%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,60 (m, 4H),
1,27 (s, 9H), 1,16 - 1,27 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 732,0 [M+H]+.
Exemplo 29
I Composto 29
Éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1-metilciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em Synthesis 1991, 234) para obter éster 1metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico.
Éster terc-butílico de ácido 2-(1-metoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (550 mg, 1,08 mmol) do Exemplo 40 foi dissolvido em THF/MeOH (3:1, 8 mL), em que uma solução de LiOH (129 mg, 5,38 mmols) em H2O (2 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com H2O e acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi diretamente usado na próxima reação.
O ácido resultante e HATU (600 mg, 1,58 mmol) foram combinados em DMF (10,8 mL) e tratados com iPr2NEt (1,58 mmol). Depois de 15 minutos de agitação em temperatura ambiente, éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (238 mg, 1,58 mmol) e DBU (0,31 mL, 2,10 mmols) foram em seguida adicionados à mistura reacional. Depois de agitar durante 12 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca em sulfa
184 to de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (60-90% de EtOAc/hexanos) para fornecer o acilsulfamato (260 mg, 39%).
Éster terc-butílíco de ácido 4-(6-metóxi~isoquinolin-1-ilóxi)-2-[1(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxílico (400 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL), tratado com HCI a 4N em dioxanos (2 mL) e reagido em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto seco. A amina bruta resultante foi combinada com HATU (370 mg, 0,97 mmol), dissolvida em CH2CI2 (6,5 mL) e tratada com NMM (0,21 mL, 1,95 mmol). Depois de agitar durante 14 horas em temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI aquoso a 1N e extraída com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com HCI aquoso a 1N, NaCI aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em C18 (30-95% de ACN/H2O-1% de TFA) para fornecer o Composto 29 (213 mg, 47%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,22 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,31 (d, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
2,63 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 11H), 1,05 (s, 9H), 0,68 (m, 2H); LCMS encontrada 744,0 [M+H]+.
Exemplo 30
Composto 29 Composto 30
O Composto 30 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 28. O tratamento do Composto 29 do Exemplo 29 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o produto desejado (45 mg, 90%): %): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 3H),
2,59 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,20 -
1,31 (m, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 746,0 [M+H]+.
Exemplo 31
HQ,
LiOH
OH
Éster 2-metílico de éster 1 -terc-butílico de ácido 4-hidróxipirrolidina-1,2-dicarboxílico (10,0 g, 40,8 mmols) foi agitado em HCI a 4N em dioxanos (60 mL) durante 210 minutos. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto foi seco. A amina bruta resultante foi combinada com HATU (18,6 g, 48,9 mmols) e Boc-L-terc-leucina (10,8 g, 46,9 mmols), dissolvido em CH2CI2 (450 mL), e tratado com DIEA (24,9 mL, 148 mmols). Depois de agitar durante 4 horas em temperatura ambiente, a reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica (0-10% de MeOH/CH2CI2 e 40-100% de EtOAc/Hexano) para fornecer 13,2 g (90%) do produto desejado como espuma branca. LCMS encontrada 359,0 [M+Hf.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidr0xi-pirrolidina-2-carboxilico (2,74 g, 7,64 mmols) em tetra-hidrofurano (45 mL) foram adicionados hidróxido de lítio a 2M (15 mL, 30,0 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi diluída com EtOAc e acidificada com HCI a 2 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para produzir 2,57 g (98%) do produto. LCMS encontrada 345,0 [M+H]+.
1-Cioro-64rifiuorometóxHSoquinolina foi sintetizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 16 com a exceção de utilizar ácido
3-(trifluorometóxi)cinâmico.
Ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxipirrolídina-2-carboxíiico (1,38 g, 4,01 mmols) foi dissolvido em THF anidro (20 mL), em seguida tratado com KOtBu/THF a 1M (20 mL, 20 mmols). Depois de 10 minutos em temperatura ambiente, l-cloro-6-trifluorometóxiisoquinolina (1,49 g, 6,01 mmols) em 10 mL de THF foi adicionado ao frasco reacional. Depois de 50 minutos de agitação adicional, a reação foi extingui
187 da com HCI a 2N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio e purificados por cromatografia de coluna em silica (0,20% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 2,37 g (98%) do produto desejado como espuma marrom-amarelada. LCMS encontrada 554,0 [M-H]
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonílamino-3,3dimetil-butiril)-4-(6-trifluorometóxi-isoquinolina-4-ílóxi)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 26. O tratamento de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4 -(6-trifluorometóxi-isoquinolina-410 ilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (2,37 g, 4,00 mmols) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o éster metílico desejado (1,90 g, 70%). LCMS encontrada 681,0 [M+H]+.
O Composto 31 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 29. O tratamento de éster metílico de ácido 115 {[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-trifluorometóxiisoquinolina-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico (1,29 g, 1,88 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 31 (441 mg, 29%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 20 δ 10,31 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H),
6,89 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 2,57-2,49 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 12H) - 1,04 (s, 9H), 0,96 (m, 3H), 0,65 (m, 2H); LCMS encontrada 800,4 [M+Hf.
188
1,6-Dicloroisoquinolina foi sintetizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 16 com a exceção de utilizar ácido 3clorocinâmico.
O Composto 32 foi preparado de acordo com o método apresen5 tado na síntese do Composto 31 com a exceção de utilizar 1,6dicloroisoquinolina. Para a etapa final, o tratamento de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (532 mg, 1,54 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o Composto 32 (107 mg, 28%): Ή RMN (CDCI3,
300 MHz) δ 10,34 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H),
4,25 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,44-1,22 (m, 12H) - 1,04 (s, 9H), 0,94 (m, 3H), 0,65 (m, 2H); LCMS encontrada 750,4 [M+Hf.
Exemplo 33
189
HQ.
O tratamento de ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (738 mg, 2,14 mmols) sob condições de acoplamento de peptídeo apresentadas no Exemplo 26 aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o éster 5 que foi subsequentemente hidrolisado para ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (565 mg, 64%): LCMS encontrada
456,0 [M+H]+.
w
HATU, DIPEA Q
O Composto 33 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 31. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-terc190
ButoxicarbonHamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxL-pirrolidina-2-carboniÍ]·· amino}-2-etii-ciclopropanocarboxílico (300 mg, 0,659 mmol) e 6-metóxiquinazolina, sintetizado por métodos relatados em J. Chem. Soc. 1947, 890894 aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para 5 proporcionar o Composto 33 (220 mg, 45%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ
8,96 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,99 (s,
1H), 5,21 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,65-
2,57 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,27 (s,
9H), 1,26 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,93 (m, 3H), 0,63 (m, 2H); LCMS encontra-
Em uma solução de metil-S-hidroxibenzoato (25,0 g, 164 mmols) em DMF (250 mL) foram adicionados K2CO3 (45,4 g, 328 mmols) e ptoluenossulfonato de 2-cloroetila (39,3 g, 167 mmols). A reação foi agitada a 5 65°C durante 12 horas, em seguida diluída com EtOAc e H2O. As camadas
191 foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em silica (0-100% de CH2CI2/Hexano) para fornecer 25,0 g (71%) do produto desejado como um óleo claro.
O cloreto (25,0 g, 116 mmols) foi dissolvido em THF (220 mL), em seguida KOtBu (16,3 g, 145 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em silica (0,25% de EtOAc/Hexano e 0-70% de CH2CI2/Hexano) para fornecer 11,2 g (54%) do éster desejado.
Em uma solução do éster (11,2 g, 62,6 mmols) em dicloroetano (310 mL) foi adicionado cloroiodometano (17,0 mL, 235 mmols), em seguida resfriado a 0Ό, adicionado Et2Zn/Hexano a 1M (117 mL, 117 mmols) lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 100 minutos, em seguida diluída com HCI a 1N e DCM. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em silica (30-100% de CH2CI2/Hexano) para fornecer 9,77 g (81%) de metil-3-ciclopropoxibenzoato como óleo claro.
Metil-3-ciclopropoxibenzoato (7,49 g, 39,0 mmols) foi dissolvido em THF (135 mL) em seguida UBH4/THF a 2M (58,5 mL, 117 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a 50 °C durante 1 hora, em seguida 1,6 mL de MeOH foi adicionado. Depois de 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida com MeOH em excesso. A solução foi concentrada e diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer 6,37 g (98%) do álcool desejado.
Em uma solução do álcool (6,37 g, 38,8 mmols) em diclorometano (194 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (18,7 g, 42,7 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução foi purificada por cromatografia de coluna em silica (0-40% de EtOAc/Hexano) para fornecer 6,00 g (93%) do aldeído como óleo amarelo.
3-Ciclopropoxibenzaldeído (7,51 g, 46,3 mmols) foi dissolvido em piridina (195 mL), em seguida ácido malônico (19,3 g, 185 mmols) e piperidina (6,86 mL, 69,5 mmols) foram adicionados. A reação foi agitada em refluxo durante 2 horas, em seguida concentrada. O resíduo foi vertido em HCI a 6N resfriado com gelo e decantado para coletar a solução. A solução 5 foi diluída com DCM e extraída com DOM. O extrato e o sólido da camada aquosa foram combinados e basificados com NaOH a 2N. A solução básica foi lavada com DCM, acidificada e filtrada para produzir ácido 3-(3ciclopropóxi-fenil)-acrílico como sólido branco: Ή RMN (CDCI3, 300 MHz) δ
7,77 (d, 1H), 7,36 - 7,09 (m, 4H), 6,44 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 0,81 (m, 4H).
1-Cloro-6-ciclopropóxi-isoquinolina foi sintetizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 16. O tratamento de ácido 3-(3ciclopropóxi-fenil)-acrílico sob o mesmo aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar 1-cloro-6-ciclopropóxiisoquinolina: LCMS encontrada 220,1 [M+Hf.
HATU, D IP EA Q,
O Composto 34 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 31 com a exceção de utilizar 1-cloro-6ciclopropóxHSoquinolina. Para a etapa final, o tratamento de ácido 1-{[1-(2terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,439 mmol) e 1-cloro-6ciclopropóxHSoquinoüna aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o Composto 34 (220 mg, 45%): 1H RMN (CDCb, 300 MHz) δ 9,89 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,52 (d, 5 1H), 5,88 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,88-
3,82 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m,
3H), 1,18 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,92 (m, 3H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,61 (m, 2H);
LCMS encontrada 772,0 [M+H]4'.
ϊ ϊ i
HATU, DIPEA Q
Composto 35
O Composto 35 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 31. O tratamento de ácido 1-{[1-(2-tercButoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-eti!-ciclopropanocarboxílico (400 mg, 0,878 mmol) e 1-Cloro-6metóxi-ftalazina, sintetizado por métodos relatados em Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2002,12, 5-8, aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o Composto 35 (107 mg, 16%): 1H RMN (CDCb, 300 MHz) δ 9,89 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,18 (s, 9H),
194
1,05 (s, 9H), 0,92 (m, 3H), 0,61 (m, 2H); LCMS encontrada 747,3 [M+H]+.
Exemplo 36
1. KOEt, EtOH; 1 50 °C ^°x/
2. mCPBA, DCM VNQ
3. POCL, 120 °C J..
3-Cloroisoquinolina (3,0, 18 mmols) foi dissolvido em etóxido de potássio (24% em EtOH, 10,6 mL, 27 mmols) e aquecido a 150 °C em urn tubo selado durante 24 horas. Depois de resfriar, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo tratado com HCI a 1M, até que a solução alcançasse um pH 3. Solução de NaHCO3 saturada em seguida adicionada lentamente para devolver a solução ao pH 8, seguida por extração com CHCI3. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 anidro. O resíduo obtido da concentração em vácuo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0-15% de EtOAc, hex) para proporcionar 1,5 g (48%) de 3etóxi-isoquinolina. LCMS encontrada 174,11 [M+H]+.
3-Etóxi-isoquinolina (1,5 g, 8,7 mmols) foi apreendido em DCM (45 mL) a 0 °C. mCPBA (77%, 4,1 g, 18,3 mmols) foi adicionado lentamente, e a solução resultante permitida aquecer durante a noite em temperatura ambiente. O volume reacional foi dobrado com DCM adicional e lavado com NaOH a 1M. Depois da separação e extração com DCM, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 anidro e concentrados em vácuo para proporcionar N-óxido de 3-etóxi-isoquinolina (1,15 g, 69%) como um sólido de baixa fusão branco, que foi usado sem outra purificação. LCMS encontrada 190,05 [M+H]+.
N-Óxido de 3-etóxi-ísoquinolina (1,15 g, 6,1 mmols) foi apreendido em POCI3 (5 mL) em temperatura ambiente e em seguida aquecido a 120 °C sob uma atmosfera de Ar durante 2 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi diluída com CHCI3 e vertida em água gelada (20 mL), e a solução resultante foi colocada em um banho de gelo e tratada com NaOH a 10M até 0 pH 10 com agitação vigorosa. Depois da extração com CHCh, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, purificação em SiO2 (3-15% de EtOAc/hex) proporcionou 0,51 g (40%) de 1-cloro-3-etóxiisoquinolina. LCMS encontrada 208,1 [M+H]+.
HQ.
Composto 36
Ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4hidroxipirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etii-ciclopropanocarboxílico (Veja o Exemplo 33), 0,21 g, 0,46 mmol) foi diluído em DMSO (4 mL) e tratado com terc-butóxido de potássio (0,26 g, 2,3 mmols) em temperatura ambiente durante 30 minutos. 1-Cloro-3-etóxi-isoquinolina (0,100 g, 0,48 mmol) foi adicionado, e a solução permitida envelhecer durante a noite. Água gelada foi adicionada, seguida por HCI a 1M até que a solução alcançasse pH 3. A extração com EtOAc foi seguida por lavagem dos orgânicos combinados com salmoura e secagem em Na2SO4 anidro antes de concentração em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para produzir 0,127 g (42%) de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonílamino-3,3-dímetil-butiril)-4-(3etóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico como um sólido branco. LCMS encontrada 626,90 [M+].
O Composto 36 foi produzido analogamente ao Composto 33 do Exemplo 33 tratando-se ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil butiri8)-4-(3-etóxi-isoquinoHn-1 “il0xi)-pirrohdina“2-carbonn]~amino}-2“etil“ ciclopropanocarboxílico (0,13 g, 0,20 mmol) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (0,061 g, 0,41 mmol) sob condições similares com ajustes apropriados quanto à escala para produzir o Composto 36 (0,114 g, 74%) como pó branco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,06 (d, 1H); 7,63 (d, 1H);
7,55 (t, 1H); 7,26 (t, 1H); 6,60 (s, 1H); 5,86 (s, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,38 - 4,20 (m, 3H); 4,09 (d, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,68 (s, 3H); 1,66-1,48 (m, 4H); 1,44 (t, 3H); 1,38-1,16 (m, 2H); 1,23 (s, 9H); 0,97 (t, 3H); 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 760,2 [M+H]+.
Exemplo 37
Cl Cl
Cs2CO3
ACN
Em uma solução de l-cloro-6-metóxi-isoquinolina (2 g, 10,3 mmols) em DCM (60 ml) foi adicionado BBr3 em (4,9 ml, 51,6 mmols) em 10 mL de THF, e a reação foi aquecida durante a noite a 50°C. A reação foi resfriada a 0°C e 30 volumes de metanol foram adicionados como uma extinção. O solvente foi removido para proporcionar 2,87 g (>99%) de 1-cloroisoquinolin-6-ol como um sólido marrom. LCMS encontrada 180,36 [M+H]+.
Em uma solução de 1-cloro-isoquinolin-6-ol (300 mg, 1,67 mmol) em acetonitrila (16 ml) foram adicionados (2-Cloro-etil)-dimetil-amina (289 mg, 2,0 mmols) e carbonato de césio (1,2 g, 3,67 mmols). A reação foi agitada durante a noite a 65°C. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar 505 mg (83%) de [2(1 -cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-etil]-dimetil-amina como um sólido amorfo branco. LCMS encontrada 251,04 [M+Hf.
197
Composto 37
Em uma solução de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-hidr0xi-pinOlidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico (321 mg, 0,71 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado KOtBu a 1M em THF (3,9 ml) e agitada durante 15 minutos. [2-(1-cloroisoquinolin-6-ilóxi)-etií]-dimetil-amina (283 mg, 0,78 mmol) foi em seguida adicionado em THF (3 ml), e a reação foi aquecida a 50°C durante aproximadamente três horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida com HCI a 1N e os solventes removidos. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 94,3 mg (17%) de intermediário ácido 1 -({1 -(2-terc-butoxicarbonilam!no-3,3-d!metíl-butiríl)-4-[6-(2dimetilamino-etóxi)-isoquinoiin-1-ilóxi]-pirrolidina-2~carbonil}-amino)-2-etilciclopropanocarboxílico como um sólido branco.
Ácido 1 -({1 -(24erc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[6(2-dimetilamino-etóxi)isoquinolin-1-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-etil· ciclopropanocarboxílico (101 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e di-isopropiletilamina (56 pL, 0,32 mmol), em que foi adicionado HATU (73 mg, 0,19 mmol). A esta mistura reacional foi em seguida adicionado DBU (77 pL, 0,52 mmol) e éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico (39 mg, 0,26 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com água e acetonitrila, e purificada por cromatografia de fase reversa para produzir 61,1 mg (52%) do Composto 37 como um sólido branco amorfo. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,11 (m, 1H); 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,23 (m, 3H); 5,81 (2, 1H); 4,47 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,64 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,98 (s, 6H); 2,58 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,64 (s, 3H); 1,53 (m, 4H); 1,26 (s, 9H); 1,67 (m, 9H); 0,96 (m, 12H); 0,64 (s, 2H). LCMS encontrada 803,14 [M+Hf.
Exemplo 38
Composto 38
1-Cloro-6-(2-metóxi-etóxi)-isoquinolina foi preparado de acordo com o método descrito para [2-(1 -cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-etil]-dimetil-amina como mostrado no Exemplo 37, substituindo 1-Bromo-2-metóxi-etano para (2-Cloro-etil)-dimetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi extraído com EtOAc e lavado com bicarbonato de sódio saturado, seco em sulfato de magnésio e concentrado em vez de usar purificação de fase reversa para produzir 454 mg (90%) do composto desejado como um sólido marrom. LC/MS: m/z 238,10 [M+H]+).
O Composto 38 foi preparado de acordo com o método descrito como mostrado no Exemplo 37, substituindo 1-cloro-6-(2-metóxi-etóxi)isoquinolina por [2-(1 -cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-etil]-dimetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 89,6 mg (69%) do Composto 38 desejado como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,07 (d, 1H);
7,85 (d, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 5,78 (s, 1 H); 4,45 (m, 2H); 4,21 (m, 3H); 4,08 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,53 (m, 1H); 2,21 (m, 1 H)1,64 (m, 3H); 1,53 (m, 3H); 1,24 (m, 11H); 1,00 (s, 9H); 0,92 (m, 5H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 789,94 [M+H]+.
Exemplo 39
Composto 39
1-Cloro-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-isoquinolina foi preparada de acordo com o método descrito para [2~(1-cloro~isoquinolin-6-ilóxi)~etil]~dimetil· amina como mostrado no Exemplo 37, substituindo éster 2,2,2-triflúor-etílico de ácido triflúor-metanossulfônico por (2-Cloro-etil)-dimetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e concentrado em vez de usar purificação de fase reversa para produzir 820 mg (56%) do composto 1cloro-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)isoquinolina desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 262,34 [M+Hf).
O Composto 39 foi preparado de acordo com o método descrito como mostrado no Exemplo 37, substituindo 1-cloro-6-(2,2,2-trifiúor-etóxi)isoquinoiina por [2-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-etil]-dímetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 104,3 mg (18%) do Composto 39 desejado como um sólido amorfo branco. Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,13 (d, J =
9,6 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,18 (m, 1H); 5,80 (s, 1H);
4,66 (m, 2H); 4,44 (m, 2H); 4,20 (s, 1H); 4,02 (m, 1 H); 2,54 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,64 (s, 3H); 1,54 (m, 4H); 1,19 (m, 12H); 0,96 (m, 14H); 0,64 (s, 2H). LCMS encontrada 813,84 [M+Hf.
Exemplo 40
200
Cl
Composto 40
1-Cioro-6-(2-morfolin-4-!l-et0xi)-isoqu!nolina foi preparado de acordo com o método descrito para [2~(1 -cloro~isoquinolin-6-ilóxi)~etil]~dimetil· amina como mostrado no Exemplo 37, substituindo 4-(2-cloro-etíl)-morfolina por (2-cloro-etil)-dimetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala 5 para produzir 459,5 mg (94%) do composto 1-cloro-6-(2-morfolin-4-il-etóxí)isoquinolina desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 293,09 [M+H]+.
O Composto 40 foi preparado de acordo com o método descrito como mostrado no Exemplo 37, substituindo 1-cloro-6-(2-morfoiin-4-il-etóx!)0 isoquinolina por [2-(1-cloro-isoquinoiin-6-ilóxi)-etil]-dimetil-amina e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 128,5 mg (13%) do Composto 40 desejado como um sólido amorfo branco. Ή RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,17 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 7,26 (m, 3H); 5,86 (s, 1H); 4,55 (m, 3H);
4,43 (d, J = 10,4Hz, 1H); 4,26 (s, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,73 (m,
2H); 3,61 (m, 2H); 3,36 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 1,68 (s, 3H);
1,55 (m, 5H); 1,31 (s, 9H); 1,19 (m, 2H); 1,05 (m, 12H); 0,98 (m, 2H); 0,68 (s, 2H). LCMS encontrada 845,07 [M+Hf.
Exemplo 41
201
2. LiOH
Em uma solução de éster 1-terc-butílico de ácido 4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,78 g, 4,59 mmols), e sal de HCI de éster metílico de ácido 1-amino-2-etil-ciclopropanocarboxílico (0,605 g, 3,37 mmols) em DMF (17 mL), foram adicionados HATU (1,938 g, 5,09 5 mmols) e NMM (1,9 mL, 17,28 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida diluída com EtOAc. A suspensão resultante foi lavada com HCI aquoso (1N) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas. O produto bruto foi puri0 ficado por cromatografia de coluna em silica (15—>50% de Hex/EtOAc) para fornecer o intermediário desejado (0,647 g, 37%): LCMS encontrada 514,87 [M+H]+.
Hidrólise de éster terc-butílico de ácido 2-(2-etil-1202 metoxicarbonil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1 -carboxílico de acordo com o método apresentado no Exemplo 27 forneceu o ácido que foi usado sem outra purificação.
Éster 1 -etil-ciclopropílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1 -etilciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em Synthesis 1991, 234) para obter éster 1-etilciclopropílico de ácido sulfâmico.
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1 -(1 -etilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1-iióxi)-pirroiidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(1 -carbóxi-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-ísoquínolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico (0,70 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala com a exceção de utilizar éster 1-etil-ciclopropílico de ácido sulfâmico para proporcionar o acilsulfamato desejado (230 mg, 51%): LCMS encontrada 647,1 [M+H]+.
O Composto 41 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-etil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,36 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 41 (89 mg, 12%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,90 (q, 2H),
1,60 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,20 - 1,31 (m, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,70 (m, 2H); LCMS encontrada 760,4 [M+H]+.
Exemplo 42
203
Composto 42 éster 1 -propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1-propilciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em Synthesis 1991, 234) para obter éster 1propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico.
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-propilciclopropoxissulfonHaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(1 -carbóxi-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxMSoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico (0,50 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala com a exceção de utilizar éster de 1-propilciclopropílico de ácido sulfâmico para proporcionar acilsulfamato (200 mg, 61%): LCMS encontrada 660,9 [M+H]+.
O Composto 42 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-propil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-
4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,30 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por
204
HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 42 (26 mg, 11%); 1H
RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,29 (d,
1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,44 (m, (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,83 (t, 2H),
1,58 (m, 4H), 1,48 (q, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,20 - 1,31 (m, 3H), 1,05 (s, 9H),
0,98 (m, 3H), 0,70 (m, 2H); LCMS encontrada 774,0 [M+H]+.
Exemplo 43
Éster 1-isopropil-ciclopropílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com 0 método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido 0 sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1-isopropilcíclopropanol (sintetizado por métodos relatados em Synthesis 1991, 234.) para obter éster 1-isopropil-ciclopropílico de ácido sulfâmico.
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-isopropilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi5 isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico foi preparado de acordo com 0 método apresentado no Exemplo 27
O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(1 -carbóxi-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico (0,50 mmol) aconteceu sob as mesmas condições,
205 ajustadas quanto à escala com a exceção de utilizar éster 1-isopropilciclopropílico de ácido sulfâmico para proporcionar acilsulfamato (185 mg, 56%): LCMS encontrada 660,9 [M+H]+.
O Composto 43 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1 -(1 -isopropil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)cíclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,19 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 43 (57,8 mg, 7%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,54 (m, 1H),
4,44 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,20 - 1,31 (m, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,00 (m, 6H), 0,98 (m, 3H), 0,78 (m, 2H); LCMS encontrada 774,0 [M+H]+.
Exemplo 44
Composto 44
Éster 2,2,2-triflúoM ,1-dimetil-etílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1,1,1-triflúor-2metil-propan-2-ol para obter éster 2,2,2-triflúoM ,1-dimetil-etílico de ácido sulfâmico.
206
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(2,2,2-triflúor-1,1-dimetiletoxissulfonilaminocarboníl)-ciclopropílcarbamoíl]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxíiico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(15 carbóxi-2-etil-cicloprop!lcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquínolin-1-ilóxi)-pirroliclína-
1- carboxíiico (2,01 mmols) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala com a exceção de utilizar éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetiletílico de ácido sulfâmico para proporcionar acilsulfamato (450 mg, 65%): LCMS encontrada 688,9 [M+H]+.
O Composto 44 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido
2- [2-etil-1 -(2,2,2-triflúor-1,1 -dimetíl-etoxissulfonilaminocarbonil)ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-iióxi)-pirroiidina-1-carboxíiico (0,15 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à esca-
Ia, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 44 (55 mg, 46%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) picos diagnóstico δ (s, 3H), 1,80 (s, 3H); LCMS encontrada 801,9 [M+H]+.
Exemplo 45
! Composto 45
Éster metílico de ácido 1-sulfamoilóxi-ciclopropanocarboxílico foi
207 sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar éster metílico de ácido 1-hidróxi-ciclopropanocarboxílico para obter éster metílico de ácido 1sulfamoilóxi-ciclopropanocarboxílico.
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-metoxicarbonilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(1 -carbóxi-2-etii-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico (0,10 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala com a exceção de utilizar éster metílico de ácido
1- sulfamoilóxi-ciclopropanocarboxílico de ácido sulfâmico (40 mg, 60%): LCMS encontrada 676,2 [M+H]+.
O Composto 45 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de éster terc-butílico de ácido
2- [2-etil-1-(1-metoxicarboníl-cíclopropoxissulfonilaminocarbonil)ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,06 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 45 (16,3 mg, 34%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) picos diagnóstico δ (s, 3H),
1,77 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); LCMS encontrada 789,3 [M+H]+.
Exemplo 46
208
Em uma solução de (trimetilsilil)diazometana a 2 M em hexane (6,44 mL, 12,875 mmols) e metanol (6,44 mL) foi adicionada uma solução de éster 1-terc-butílico de ácido 4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1,2dicarboxílico (5 g, 12,875 mmols) em diclorometano (125 mL) e agitada du5 rante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 3,94 g (76%) do produto desejado como uma espuma branca. LCMS encontrada 403,0 [M+Hf.
Éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-(6-metóxi0 isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,16 g, 10,34 mmols) foi dissolvido em HCI em dioxanos (20 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida seguido por adição de 4-metilmorfolina (5,7 mL, 51,7
209 mmols), boc-L-terc-leucina (2,63 g, 11,37 mmols) e HATU (5,9 g, 15,51 mmols), e agitados em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com bicarbonate de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-40% de EtOAC/hexano) para proporcionar 4,7 g (88%) do produto desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 516,0 [M+H]4'.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carboxílico (4,7 g, 9,12 mmols) em tetra-hidrofurano e metanol (1:1, 100 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (800 mg, 33,4 mmols) em água (25 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e a solução foi diluída com EtOAc e acidificada com HCI a 1M. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada para produzir 4,63 g (>99%) do produto como uma espuma branca. LCMS encontrada 502,1 [M+H]+.
Ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6metóxi-ísoquínolin-1 -ilóxi)-pirroiidina-2-carbonil]-amino}-etilciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 26. O tratamento de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-met0xi-isoquinolin-1-ii0xi)pirrolidina-2-carboxílico (2,31 g, 4,29 mmols) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar 0 ácido carboxílico desejado (2,57 g, 92%). LCMS encontrada 613,0 [M+H]4.
Composto 46
210
Éster 1 -trifluoroetil-ciclopropila de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1 -trifluoroetilciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em Synthesis 1991, 234.) para obter éster 1-trifluoroetil-ciclopropílico de ácido sulfâmico.
O Composto 46 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de ácido 1-{[1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,308 mmol) e éster de 1-trifluoroetil-ciclopropílico de ácido sulfâmico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 46 (99,1 mg, 40%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,19 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,64-1,43 (m, 6H), 1,26 (s, 9H), 1,19 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,96-0,91 (m, 5H); LCMS encontrada [M+H]+.
Exemplo 47
Em 1-(2-Bromo-etil)-ciclopropanol (sintetizado de acordo com 0 método apresentado em Eur. J. Org. Chem. 2003, 551) em DMF foi adicionado NaCN. A mistura foi em seguida agitada a 70°C durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 140 mL de NaOH a 0,5 M e EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e purificada por cromatografia de coluna em silica (40-70% de EtOAc/Hexano) para fornecer 436 mg (32%) de 1-(2cianoetil)-ciclopropanol.
O ciclopropilsulfamato foi sintetizado de acordo com 0 método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1-(2-cianoetil)-ciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em JOC 1980, 45, 4129,35) para obter 0 éster 1 -(2-cianoetii)211 ciclopropílico de ácido sulfâmico.
CN
Legenda da Figura:
- Composto
O Composto 47 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dímetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolín-1-ilóxi)pirrolídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciciopropanocarboxílico (200 mg, 0,308 mmol) e éster de 1-(2-cianoetil)-ciclopropílico de ácido sulfâmico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 47 (100 mg, 36%): 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,55 (m, 1H),
2,52 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,30 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,95 (m, 3H), 0,85 (m, 2H); LCMS encontrada 784,9 [M+Hf.
Exemplo 48
Composto 48
Éster 1-metoximetil-ciclopropílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com 0 método apresentado na síntese de éster fenílico de
212 ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1metoximetilciclopropanol (sintetizado por métodos relatados em European Journal of Chemistry 2006, 5069) para obter éster 1-metoximetilciclopropílico de ácido sulfâmico.
O Composto 48 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamíno-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquínolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (0,49 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Composto 48 (70 mg, 18%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,44 (m, 1H),
4,25 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,29 (s, 9H), 1,20 - 1,31 (m, 3H), 1,04 (s,
9H), 0,98 (m, 3H), 0,89 (m, 2H); LCMS encontrada 775,6 [M+Hf.
Exemplo 49
Π Ibae„tmsof^. Π cf3
THFX \ 0 0H9 O
NMP V \ / 7To nh2
HCOoH Ο* ζζΟ ζ S \ ________- 58».ζ S S
CI CI νη2 '0
Composto 49
Um frasco de base redonda foi carregado com 20 ml de THF, ciclobutanona (5 g, 71 mmols), e TMS-CF3 (42,8 ml, 86 mmols, 2 M em THF). A mistura em agitação foi resfriada aOTe TBAF (0,68 ml, 0,68 mmol,
213
M em THF) foi adicionado lentamente. Agitar 2 horas, extinguir com água e extrair com éter. Lavar a camada orgânica com salmoura, secar em sulfato de sódio e concentrar. Usar óleo resultante bruto na próxima reação.
Éster 1 -trifluorometil-ciclobutílico de ácido sulfâmico foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1, com a exceção de utilizar 1 -trifluorometilciclobutanol para obter éster 1-trifluorometil-ciclobutílico de ácido sulfâmico: Ή RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 5,85 (s, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
O Composto 49 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-met0xi-isoquinolin-1-il0xi)pirrolídina-2-carboníi]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxíiico (0,33 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 0 Composto 49 (95 mg, 12%): ίΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) picos diagnósticos δ 3,14 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H); LCMS encontrada 813,9 [M-r-Hp.
Exemplo 50
Composto 50
O Composto 50 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 27. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (0,33 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 0 Composto 50 (120 mg, 48%): ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) picos diagnósticos δ 6,11 (t, 1 H),4,51 (m, 2H);
214
LCMS encontrada 756,0 [M+H]+.
Composto 51
Em uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-(1-carbonil-2vinil-ciclopropiicarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 5 carboxílico (1,00 g, 2,01 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (1,14 g, 3,02 mmols, 1,5 equiv.) e DIPEA (0,52 mL, 2,98 mmols, 1,5 equiv.). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de éster l-propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (0,71 mg, 4,00 mmols, 2 equiv.) e DBU (1,2 mL, 8,02 mmols, 4 equiv.) terem sido adicionados. A rea0 ção foi em seguida agitada durante um adicional de 15 horas. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com HCI a 1M e salmoura aquosa.
A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O sulfama
215 to desejado foi precipitado a partir de EtOH/H2O para fornecer éster tercbutílico de ácido 4-(6--metóxÍ-isociuinohn--1-ilóxÍ)-2--[1-(1--propil·ciclopropoxissuifonilaminocarbonilj^-vinil-ciclopropiicarbamoilj-pirrolidina-lcarboxílico (520 mg, 39%). O líquido-mãe foi concentrado em vácuo e também purificado por cromatografia de coluna (50-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer sulfamato adicional. Precipitação a partir de EtOH/H2O forneceu éster terc-butílico de ácido 4-(6-metóxi-isoquínolin-1 -ilóxi)-2-[1 -(1 -propilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1carboxílico (244 mg, 18%): LCMS encontrada 659,0 [M+Hf.
Em uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-2-[1 -(1 -propil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil· ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico em CH2CI2 (0,9 mL) foram adicionados HCI a 4M em dioxano (4,5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentração em vácuo. A amina bruta foi redissolvida em CH2CI2 (2,3 mL), em que foram adicionados HATU (224 mg, 0,59 mmol, 1,25 equiv.), ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butírico (134 mg, 0,58 mmol, 1,25 equiv.) e DIPEA (0,4 mL, 2,29 mmols, 5 equiv.). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas antes de diluição com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HCI a 1M e salmoura aquosa, seca em MgSO4, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi titulado com EtOH/H2O para fornecer o Composto 51 (298 mg, 84%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,10 (d, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,97 (t, 3H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 772,09 [M+H]+.
Exemplo 52
216
Composto 52
Éster terc-butílico de ácido 2-[1 -(1 -isopropilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxíiico foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 51. O tratamento de éster terc5 butílico de ácido 2-(1-carbóxi-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxíiico com éster 1 -isopropil-ciclopropila de ácido sulfâmico, sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de éster fenílico de ácido sulfâmico no Exemplo 1 utilizando 1isopropilciclopropanol, produziu o éster sulfâmico desejado.
O Composto 52 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 51. O tratamento do éster terc-butílico de ácido 2-[1-(I-Isopropil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonilj-Z-vinil· ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxíiico
217 (320 mg, 0,49 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butírico para fornecer o composto 52 como um sólido branco (150 mg), Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,25 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), - 7,89 (d, 1H), 5 δ 7,30 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,29 (m,
1H), 5,12 (m, 1H), 4,53 - 4,09 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 2,27-1,85 (m, 4H), 1,481,27-1,59 (m, 10H), 1,07-0,93 (m, 15H), 0,77-0,71 (m, 5H). LCMS encontrada 773 [M+Hf.
Exemplo 53
Composto 53
Ao sal de trifluoroacetato de Éster terc-butílico de ácido 2-(1ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (181 mg, 0,253 mmol) Rh/AIO3 (37,2 mg, 5 % em peso) foi adicionado, e a mistura foi suspensa em EtOAc (4,5 mL) e EtOH (1,0 mL). O frasco reacional foi estimulado com gás de H2, e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A reação foi filtrada por meio de um filtro de ponta de seringa (0,45 μΜ) e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado e em seguida filtrada por meio de uma coluna C-18 RP SPE (Phenomenex Strata, 1 g) e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado em
218 silica (12 g, 0-7% de MeOH/CH2CI2) para produzir éster terc-butílico de ácido 2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarboníl-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirroiidina-1 -carboxílico (151 mg, 83%). LCMS encontrada 619,1 [M+Hf.
Éster terc-butílico de ácido 2-(1ciclopropoxissulfonilarninocarbonil-2-etíl-cíclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (0,2 mL) e HCI em dioxano (4N, 0,2 mL) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas antes que fosse concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em DCM (0,8 mL) e ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil-acético (23 mg, 0,1 mmol) foi adicionado, seguido por HATU (46 mg, 0,12 mmol) e NMM (0,027 mL, 0,24 mmol). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi neutralizada com HCI (1N) e dividida entre H2O (3 mL) e DCM (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (25-100% de CH3CN / H2O + 0,1% de TFA) para produzir o Composto 53 como um sólido branco (44 mg, 70%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 - 1,62 (m, 10H), 1,24 (s, 9H), 1,06 (s, 6H), 1,10-0,96 (m, 6H), 0,77 (m, 2H). LCMS encontrada 759 [M+H]4.
Exemplo 54
Composto 54
219
O Composto 54 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 53. O tratamento do sal de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etilciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolídina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido terc-butoxicarbonilamino-(1-metilciclo-hexil)-acético para fornecer o Composto 54 como um sólido branco (40 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,11 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
1,61 - 1,13 (m, 15H), 1,25 (s, 9H), 1,06 (s, 6H), 0,97 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada 773 [M+H]+.
Exemplo 55 e 56
F
Os Compostos 55 e 56 foram preparados de acordo com o mé5 todo apresentado na síntese do Composto 53. O tratamento do sal de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-(1ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de
220 utilizar ácido terc-butoxicarbonilamino-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-acético para fornecer o Composto 55 e Composto 56 (purificados por HPLC quiral (Chiralpak AS-H, Heptano:Etanol 80:20)) ambos como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) para 0 Composto 55: δ 8,80 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),
2,71 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,87-1,34 (m, 13H), 1,25 (s, 9H), 0,99-0,92 (m, 6H), 0,76 (s, 2H). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) para 0 Composto 56: δ 9,90 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,76 (m, 1H),
4,25 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,85-
1,51 (m, 13H), 1,41 (s, 9H), 1,01 (m, 6H), 0,75 (s, 2H). LCMS encontrada
795 [M+H]+.
Exemplo 57
Composto 57
O Composto 57 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 53. O tratamento do sal de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-(1-cictopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etil· ciclopropílcarbamoíl)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxÍ)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,16 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido 2-terc-butoxicarbonilamino4,4,4-triflúor-3-trifluorometil-butíríco para fornecer 0 Composto 57 como um sólido branco (80 mg, 60%). ΊΗ RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,1 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 - 6,82 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,53 - 4,10 (m, 3H), 3,95 (s,
221
3H), 3,86 (m, 1H), 2,68-2,46 (m, 2H), 1,71 - 1,46 (m, 4H), 1,21 (s, 9H), 0,990,92 (m, 6H), 0,73 (m, 2H). LCMS encontrada 827 [M+H]+.
Exemplo 58
Η,Νγ-COOH CbzHN^COOH CbzHN γΟΟΟΟΗ3
à CbzCI 1 TMSCHNo T
L J NaOH ITHF I J Me0H /Toiueno Γ Ί
CbzHN^/COOH BocHN->xCOOH
Alcalase â Pd-C,k
------------------------------~ --------------------------::------CH3CN / NaHCO3 (aq) Boc2O / EtOHJ
Oo
Ácido amino-(4-tetra-hidropiranil)acético (3,18 g, 20 mmols) foi dissolvido em NaOH a 2N (20 mL) e THF (5 mL), cloroformiato de benzila (3,6 mL, 25 mmols) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL), a camada aquosa foi acidificada com HCI (6N) em pH 3, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas para produzir 0 carbamato bruto como um sólido branco (5,8 g, 99%).
Ácido benziloxicarbonilarnino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético (5 g, 17 mmols) foi dissolvido em MeOH (77 mL) e tolueno (8,5 mL), trimetilsilidiazometano (2,0M em Hexano) (35 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de concentrado, 0 produto bruto foi purificado em silica (40 g, 25-75% de EtOAc/hexanos) para produzir 0 éster metílico como sólido branco (4 g, 77%).
Éster metílico de ácido benziloxicarbonílamino-(tetra-hidro-piran-
4-il)-acético (4 g, 13 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (45 mL) e 0,2 M de NaHCOs (90 mL). A solução resultante foi tratada com Alcalase (1 mL), e a mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 24 horas até cerca de 47% de éster metílico ter sido consumido como determinado por HPLC. Depois de concentrada para remover acetonitrila, a mistura reacional foi extraída com hexano (2 x 100 mL), a fase aquosa foi acidificada com HCI a 6N em pH 3, e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A
222 fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada para produzir o ácido quiral desejado (1,5 g, 40%).
Ácido benziloxicarbonilamino-(tetra-hídro-píran-4-íl)-acético (900 mg, 3,1 mmols) foi dissolvido em EtOH (60 mL) 10% de Pd-C (300 mg) e Boc20 (810 mg, 3,7 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente sob balão de H2 durante 24 horas. Depois de filtração por celite, e lavada com etanol e água, concentrada para remover todos os solventes para produzir o intermediário ácido tercbutoxicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético (640 mg, 81%).
O Composto 58 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 53. O tratamento do sal de trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etilciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquínolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido terc-butoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético para fornecer o Composto 58 como um sólido branco (41 mg, 66%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,30 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,54 (m, 2H),
4,33 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,68 - 1,30 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 0,98 (m, 6H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada 761 [M+H]+.
Exemplo 59
223
Em uma solução resfriada de cloroformiato de 4-nitrofenila (94,4 g, 0,468 mol) em CH2CI2 (800 mL) foi adicionado 1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol (50 g, 0,39 mol) em uma porção. Piridina (75,7 mL, 0,936 mol) foi adicionado gota a gota, enquanto a solução foi mantida a 0 °C depois que a adição foi concluída, a solução foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 12 horas de agitação, a solução foi acidificada com HCI aquoso a 1N, lavada com água e NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SO4. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura EtOAc/hexanos (1:1). O sólido foi misturado com 2x sílica-gel e eluído por cromatografia de coluna (CH2CI2/hexanos, 1:3) para fornecer o carbonato desejado como um sólido branco (25 g, 22%).
ch3cn / h2o
o
Ácido benziloxicarbonilamino-(tetra-hídro-píran-4-íl)-acético (500 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL), 10% de Pd-C (90 mg) foi adicionado. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente sob balão de H2 durante 2 horas. Depois de filtração por celite, e lavada com etanol e água, concentrada para remover todos os solventes para produzir o aminoácido (244 mg, 90%).
Ácido amino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético (80 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em CH3CN (5 mL) e H2O (1 mL), éster de 2,2,2-triflúor-1,1 -dimetiletílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (175 mg, 0,6 mmol) e DIEA (88 pL, 0,5 mmol) foram adicionados lentamente. A reação foi permitida agí224 tar em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de concentrado, diluído com EtOAc, lavado com salmoura e H2O, seco em Na2SO4, o produto bruto foi purificado em silica (12 g, 25-75% de EtOAc/hexanos) para produzir intermediário ácido (tetra-hidro-piran-4-il)-(2,2,2-tríflúor-1,1-dimetil· etoxicarbonilaminol-acético como sólido amarelo-claro (110 mg, 70%).
O Composto 59 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 53. O tratamento do sal de trifluoroacetato de éster terc-butilico de ácido 2-(1-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil-2-etilciclopropílcarbamoíl)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,16 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido (tetra-hidro-piran-4-il)-(2,2,2triflúor-1,1-dimetil-etoxicarbonilamino)-acético para fornecer o Composto 59 como um sólido branco (85 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,2 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 1H),
6,86 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,77 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 4,38 (m,
1H), 4,14 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,55 (m, 1H),
2,13 (m, 1H), 1,77 - 1,28 (m, 13H), 0,98 (m, 6H), 0,76 (m, 2H). LCMS encon- trada 815 [M+H]+.
............................gC»·
NaOH
L-Ciclopropilglicina (500 mg, 4,34 mmols) foi dissolvida em solução de NaOH aquosa (2N, 4,4 mL), e a reação foi resfriada a 0 °C. Dicarbo225 nato de di-terc-butila (1,14 g, 5,2 mmols) foi adicionado porção a porção, e a reação foi permitida agitar durante 0,5 hora a 0 °C, e em seguida durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi acidificada usando HCI concentrado e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram 5 secas em Na2SO4 e concentradas. O sólido branco bruto foi recristalizado em EtOAc e Hexano, e o sólido branco resultante, ácido tercbutoxicarbonilamino-ciclopropil-acético foi seco sob vácuo. LCMS encontrada 213,8 [M-H]'.
Éster terc-butílico de ácido 2-(2-etil-1-metoxicarbonil0 ciclopropiicarbamoil)-4-(6-metóxHSoquinolin-1 -ilóxi)-pi rrolidi na-1 -carboxílico (3,1 g, 6,1 mmols) foi dissolvido em THF (36 mL) e MeOH (12 mL). LiOH (730 mg, 30,5 mmols) foi dissolvido em H2O (12 mL), e a solução resultante foi adicionada ao frasco reacional. A reação foi permitida agitar em tempera tura ambiente durante 16 horas. A solução reacional foi acidificada com HCI (1N) e extraída com EtOAc (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100 mL), e salmoura (100 mL) e secas em Na2SO4, antes de ser concentrada e seca em alto vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em DMF (61 mL) e HATU (3,5 g, 9,2 mmols) foi adicionado seguido por di-isopropiletilamina (1,6 mL, 9,2 mmols), e a mistura reacional foi permitida agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente. Éster 1 -metílciclopropílico de ácido sulfâmico foi adicionado seguido por DBU (3,65 mL,
24,4 mmols), e a reação foi permitida agitar durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi acidificada com HCI (1N) e em seguida extraída com EtOAc (3 x 250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em silica (330 g, 50-80% de EtOAc/Hexanos) e em seguida triturado com DCM (5 mL) e hexano (20 mL) para produzir o acilsulfamato como um sólido branco (2,3 g, 60%). LCMS encontrada 633,1 [M+H]+.
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1 -(1 -metil· ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (109 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (0,53 mL) e HCI em dioxano (4N, 0,53 mL) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2,5 horas antes que fosse concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em DCM (1,7 mL) e ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético (41 mg, 0,19 mmol) foi adicionado seguido por HATU (98,7 mg, 0,26 mmol) e n-metilmorfolina (0,057 mL, 0,52 mmol). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi neutralizada com HCI (1N) e dividida entre H2O (3 mL) e DCM (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em silica (12 g, 50100% de EtOAc/hexanos), e em seguida por HPLC de fase reversa (25100% de CH3CN / H2O + 0,1% de TFA) para produzir o Composto 60 como um sólido branco (115,7 mg, 81%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,17 (m,
227
Η), 8,12 (d, 1 Η), 7,84 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,54-1,63 (m, 7H), 1,16-1,63 (m, 13H), 0,93-0,95 (m, 3H), 0,63 (s, 2H), 0,40-0,51 (m, 4H). LCMS encontrada 730,8 [M+H]+.
Exemplo 61
DIPEA, CH3CN, H2O, MeOH ' Ο y\
L-Cilclopropil glicina comercialmente disponível (500,8 mg, 4,35 mmols) foi dissolvida em CH3CN (30 mL), H2O (4 mL) e MeOH (4 mL). Éster de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico ácido carbônico (1,91 g, 6,52 mmols) foi adicionado seguido por DIPEA (1,89 mL, 10,9 mmols). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante três dias. A reação foi acidíficada e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi misturada com solução de NaHCO3 saturada (100 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL), e o orgânico foi descartado. A camada aquosa foi acidíficada com HCI (1N) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4 e concentrada para produzir ácido ciclopropil-(2,2,2-triflúor-1,1-dimetii-etoxicarboniiamino)-acético (797,6 mg, 68%). LCMS encontrada 267,7 [M-H]-.
Composto 61
O Composto 61 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 60. O tratamento de éster terc-butílico de ácido
2-[2-etil-1 -(I -metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropiicarbamoii]-
4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxíiico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido ciclopropil-(2,2,2-triflúor-1 J-dimetil-etoxicarbonilaminoJ-acétíco, para 5 fornecer o Composto 61 como um sólido branco (98,0 mg, 69%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,19 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,23 (d, 1H),
7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,99 (m,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,42-1,62 (m, 10H), 1,16-1,29 (m, 7H), 0,93 (m, 3H), 0,38-0,62 (m, 6H). 19F RMN (300 0 MHz, CD3OD): δ -78,14, -88,53. %). LCMS encontrada 784,1 [M+H]+.
Exemplo 62
o Composto 62
O Composto 62 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 60. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etíl-1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-cíclopropilcarbamoil]5 4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxíiico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido (tetra-hidro-piran-4-il)-(2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)acético, para fornecer 0 Composto 62 como um sólido branco (79 mg, 70%).
229 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 10H), 1,42 (m, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,16 (s, 6H), 0,98 (m, 3H), 0,71 (m, 2H). LCMS encontrada 829 [M+H]+.
Exemplo 63
HgNx/COOH
DIEA
CH3CN / H2O
(S)-(4-)-3-Hidróxi-tetra-hidrofurano (0,88 mL, 13 mmols) foi dissolvido em DCM (5 mL) e H2O (40 mL), éster de bis-(4-nitro-fenil) de ácido carbônico (5,8 g 19 mmols) e TEA (2,8 mL, 20 mmols) foi adicionado lentamente. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de concentrado, diluído com EtOAc, lavado com salmoura e H2O, seco em Na2SO4, o produto bruto foi purificado em silica (12 g, 25-75% de EtOAc/hexanos) para produzir éster de tetra-hidro-furan-3-ílico de éster 4nitro-fenílico de ácido carbônico como sólido amarelo-claro (2,3 g, 71%).
Ácido ciclopropil-[(tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)]-acético foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do intermediário ácido 3,3-dimetil-2-(tetra-hidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butirico no Exemplo 62. O tratamento de ácido amino-ciclopropil-acético com éster tetra-hidro-furan-3-ílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para fornecer o ácido ciclopropil-[(tetra-hidro-furan-3-iloxicarbonilamino)]-acético desejado.
230
Composto 63
O Composto 63 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 60. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-
4-(6-metóxi-isoquinolín-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílíco aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido ciclopropil-[(tetra-hidro-furan-3-iloxicarbonilamino)J -acético, para fornecer o Composto 63 como um sólido branco (79 mg, 75%). 'H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,38 (m,
1H), 1,92 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 10H), 1,31-1,21 (m, 4H), 1,01-0,96 (m, 3H), 0,67 (s, 2H), 0,57-0,45 (m, 4H). LCMS encontrada 745 [M+H]+.
Exemplo 64
231
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-(1-metoxicarbonil2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 27; 0,50 g, 0,98 mmol) em THF (3 mL) foi tratada com HCI a 4M em dioxanos (1,2 mL, 4,9 mmols) em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, éster terc-butílico de ácido 2-(1metoxicarbonii^-vinihciclopropiicarbamoilHHe-metoxHSoquinolin-l-iloxi)pirrolidina-1 -carboxílico adicional (0,30 g, 0,58 mmol) e solução de HCI a 4M /dioxano (5 mL) foram adicionados. Depois de um adicional de 4 horas, o solvente foi removido em vácuo, e o sólido branco espumoso resultante foi apreendido em DMF (3 mL) e tratado com ácido terc-Butoxicarbonilaminociclo-hexil-acético (0,55 g, 2,1 mmols), HATU (1,0 g, 2,7 mmols) e DIPEA (0,78 mL, 4,5 mmols) em temperatura ambiente e permitido envelhecer durante a noite. A mistura reacional foi diluída em EtOAc e lavada consecutivamente com NaHCO3 saturado, salmoura e em seguida seca em Na2SO4 anidro. Depois de concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0-75% de EtOAc/hex) para produzir 1,0 g (89% durante duas etapas) de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-2-ciclo-hexil-acetil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)
232 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico como um sólido esbranquiçado. LCMS encontrada 651,1 [M+H]+.
O Composto 64 foi produzido analogamente à conversão de éster terc-butílico de ácido 2-(1-πθίοχίθ3ΓόοηίΙ-2-νίηίΙ-οίοΙορωρΐΙθ3Γ03ΐτιοΐΙ)-4(6-metóxi-isoquinoiin-1-ilóxi)-pirroiidina-1-carboxíiico para éster terc-butílico de ácido 4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-2-[1-(1-metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1carboxílico detalhado no Exemplo 29 com ajuste apropriado de quantidades de reagente quanto à escala. Utilizando esta sequência, éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclo-hexil-acetil)-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -iióxi)-pirroiidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil· ciciopropanocarboxílico (0,80 g, 1,8 mmol) foi convertido para o Composto 64. O produto bruto foi apreendido em MeOH (-320 mg/ mL) e 1 mL desta solução foi submetido à purificação por HPLC preparatória para proporcionar 0,11 g do Composto 64. O resto do material foi purificado por cromatografia em SiO2 (0-5% de MeOH/DCM) para proporcionar um 0,596 g adicional (57% total durante duas etapas). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,38 (s, 1H);
8,14 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 5,84 (s, 1H); 5,75 (dd, 1H); 5,31 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,53 (m, 2H); 4,05 (m,2H);
3,94 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,92-1,60 (m,6H);
1,67 (s, 3H); 1,41 (m, 1H); 1,38-0,91 (m, 8H); 1,21 (s, 9H); 0,67 (m,2H).
LCMS encontrada 770,0 [M+H]+.
Exemplo 65
233
Sal de diciclo-hexilamônio de terc-butoxicarbonilaminociciopentil-acetato (2,85 g, 6,6 mmols; comercialmente disponibilizado por Bachem) foi dissolvido em HCI a 1M. Extrações de EtOAc imediatas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopentil-acético foi isolado como um sólido espumoso branco (1,6 g, quant) e foi usado sem outra purificação. LCMS encontrada 241,9 [M-H]'.
O Composto 65 foi preparado analogamente ao método descrito para o Composto 51. Depois da desproteção de HCI/dioxano de éster tercbutílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-propil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico, éster 1-propil-ciclopropílico de ácido (2-etil-1-{[4-(6-metóxi-isoquinolin-1iióxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-sulfâmico (sal de HCI, 0,50 g, 0,84 mmol) foi imediatamente apreendido em DMF (5 mL) e tratado com ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopentil-acético (0,243 g, 1,0 mmol), HATU (0,48 g, 1,3 mmol) e DIPEA (0,73 mL, 4,2 mmols). Depois de preparação e purificação por HPLC preparatória, 0,10 g (16%) do Composto 65 foi isolado como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,22 (br s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,25 - 7,00 (m, 2H); 6,16, br s, 1H); 5,11 (m, 1H); 4,66 (br d, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,17 (br d,
234
1H); 4,05-3,90 (br s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,94-1,43 (m, 11H); 1,43-1,10 (m, 6H); 1,12 (s, 9H); 0,90 (m, 7H); 0,61 (m, 3H). LCMS encontrada 786,1 [M+H]+.
Exemplo 66
MeO
O Composto 66 foi preparado analogamente ao método descrito para o Composto 65, substituindo ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexilacético e com ajustes apropriados quanto à escala. O Composto 66 (3,5 mg, 0,2%) foi recuperado depois de purificação de HPLC preparatória como um sólido branco. Ή-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,39 (br s, 1H); 8,14 (d, 1H);
7,92 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,08 (m, 2H); 6,11 (s, 1H); 5,20 (m,
1H); 4,51 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 1,96-1,44 (m, 11H); 1,42-0,96 (m, 9H); 1,19 (s, 9H); 0,90 (m, 6H); 0,62 (m, 2H). LCMS encontrada 800,5 [M]+.
Exemplo 67
235
O Composto 67 foi preparado analogamente ao método descrito para o Composto 51. O tratamento de éster terc-butílico de ácido (1ciciopentil-2-{4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ílóxi)-2-[1 -(1 -propilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}5 2-oxo-etil)-carbâmico com ácido terc-butoxicarbonílamino-cíclopentil-acético sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, depois de purificação por HPLC preparatória forneceu 0,150 g (32% durante três etapas) do Composto 67. Ή-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,16 (m, 1H); 5,38 (br s, 1H); 5,74 (m, 1H); 5,31 (d, 1H);
5,13 (d, 1H); 4,68 - 4,51 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 2,62 (m, 1H);
2,36 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 1,87 (m, 2H); 1,76 (m, 2H);1,57 (m, 6H); 1,461,08 (m, 6H); 1,18 (s, 9H); 0,96 (t, 3H); 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 782,15 [M-H]'.
Exemplo 68
O Composto 68 foi preparado analogamente ao método descrito para o Composto 51. O tratamento de éster terc-butílico de ácido (1ciclopentil-2-{4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-2-[1 -(1 -propilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-cíclopropílcarbamoíl]-pirrolidin-1 -il}
236
2-oxo-etil)-carbâmico com ácido terc-butoxicarbonilaminociclo-hexilacético sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, depois de purificação por HPLC preparatória forneceu 0,200 g (58% durante três etapas) do Composto 68. Ή-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 5,83 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,58 - 4,44 (m, 2H); 4,12 - 4,00 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,00-1,50 (m, 11H); 1,46-1,00 (m, 8H); 1,24 (s, 9H); 0,96 (t, 3H); 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 798,5 [M+Hf. Exemplo 69
Composto 69
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-metílciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (0,4 mL) e HCI em dioxano (4N, 0,4 mL) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas antes que fosse concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em DCM (1 mL) e ácido tercbutoxicarbonilamino-ciclo-hexil-acético (52 mg, 0,2 mmol) foi adicionado seguido por reagente de HATU (92 mg, 0,24 mmol) e n-metilmorfolina (0,053 mL, 0,48 mmol). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi neutralizada com HCI (1N) e dividida entre H2O (3 mL) e DCM (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em silica (12 g, 50100% de EtOAc/hexanos), e em seguida por HPLC de fase reversa (25100% de CH3CN / H2O + 0,1% de TFA) para produzir o Composto 69 como um sólido branco (55 mg, 45%). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,25 (s, 1H),
237 δ 8,15 (d, 1 Η), δ 7,89 (d, 1Η), δ 7,32 (d, 1 Η), δ 7,22 (s, 1 Η), δ 7,15 (d, 1 Η), δ
5,83 (m, 1 Η), δ 4,89 (m, 1 Η), δ 4,54 (m, 2Η), δ 4,06 (m, 2Η), δ 3,93 (m, 3Η), δ 2,60 (m, 1 Η), δ 2,37 (m, 3Η), δ 1,87-1,53 (m, 13Η), δ 1,32-1,10 (m„ 15Η), δ 0,97 - 0,69 (m, 7Η). LCMS encontrada 772 [Μ+Η]+.
Exemplo 70 e 71
Éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1 -(1 -metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (0,2 mL) e HCI em dioxano (4N, 0,2 mL) foi adicionado. A reação 10 foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2,5 horas antes que fosse concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em DCM (0,8 mL) e ácido terc-butoxicarbonilamino-(1,1-dioxo-hexaidro-1 l6-tiopiran-4-il)-acético (31 mg, 0,1 mmol) foi adicionado seguido por reagente de HATU (46 mg, 0,2 mmol) e n-metilmorfolina (0,027 mL, 0,24 mmol). A reação foi permitida 15 agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi neutralizada com HCI (1N) e dividida entre H2O (3 mL) e DCM (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC quiral (Chiralpak AS-H, Heptano:Etanol 80:20) para produzir dois compostos 70 e 71, ambos como sólidos brancos: 1H MNR (300 MHz, CD3OD) para 0 Composto 70: δ 9,37(s, 1 Η), δ 8,14 (d, 1 Η), δ 7,89 (d, 1 Η), δ 7,31 (d, 1 Η), δ 7,23 (s, 1 Η), δ 7,15 (m, 1 Η), δ 5,87 (m, 1 Η), δ 4,55 (m, 2H), δ 4,20 (m, 1 Η), δ 4,09 (m, 1 Η), δ 3,94 (s, 3H), δ 3,16-2,99 (m, 4H), δ
2,61 (m, 1H), δ 2,36 (m, 1H), δ 2,13 (m, 3H), δ 1,86-1,55 (m, 10H), δ 1,36-
1,10 (m, 13H), δ 1,02 - 0,96 (m, 3H), δ 0,72 (m, 2H).
Ή MNR (300 MHz, CD3OD3) para 0 Composto 71: δ 9,15(s, 1H), δ 8,06 (d, 1 Η), δ 7,94 (d, 1 Η), δ 7,32 (d, 1 Η), δ 7,25 (s, 1 Η), δ 7,21 (m, 1 Η), δ 5,86 (m, 1H), δ 4,65 (m, 1H), δ 4,35 - 4,03 (m, 3H), δ 3,95 (s, 3H), δ 2,68 - 2,25 (m, 5H), δ 2,06 (m, 3H), δ 1,86-1,26 (m, 26H), δ 1,01 - 0,96 (m, 3H), δ 0,72 (m, 2H). LCMS encontrada 823 [M+H]+.
Exemplo 72
O Composto 72
O Composto 72 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 69. O tratamento do éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoilj-
4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ílóxi)-pirrolídina-1-carboxíiico (150 mg, 0,24 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido terc-butoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)acético para fornecer 0 Composto 72 como um sólido branco (128 mg), 'H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,30 (s, 1H), δ 8,13 (d, 1H), δ 7,89 (d, 1H), δ
7,30 (d, 1H), δ 7,22 (s, 1H), δ 7,14 (d, 1H), δ 5,85 (m, 1H), δ 4,56 (m, 2H), δ
4,11 (m, 2H), δ 3,94 (s, 3H), δ 3,88 (m, 2H), δ 3,40 (m, 2H), δ 2,61 (m, 1 Η), δ
2,37 (m, 1H), δ 2,15 (m, 3H), δ 1,71-1,17 (m, 25H), δ 0,98 (m, 3H), δ 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 775 [M+H]+.
Exemplo 73
Composto 73
O Composto 73 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 69. O tratamento do éster terc-butílico de ácido
4-(6-metóxi-isoquínolin-1 -ilóxi)-2-[1 -(1 -metílciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1carboxílico (158 mg, 0,25 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido tercbutoxicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acétíco para fornecer o Composto 0 73 como um sólido branco (50 mg), Ή MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,45 (s,
1H), δ 8,14 (d, 1H), δ 7,90 (d, 1H), δ 7,31 (d, 1H), δ 7,23 (s, 1H), δ 7,14 (d,
1H), δ 5,86 (m, 1H), δ 5,74 (m, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), δ 4,58 (m, 2H), δ 4,10 (m, 2H), δ 3,94 (s, 3H), δ 3,87 (m, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,62 (m,
1H), δ 2,30 (m, 2H), δ 2,22 (m, 1H), δ 1,90 (m, 3H), δ 1,68-1,13 (m, 21 Η), δ 5 0,69 (m, 2H). LCMS encontrada 772 [M+Hf.
Exemplo 74
o Composto 74
O Composto 74 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 69. O tratamento do éster terc-butílico de ácido 2-[1 -(I -isopropil-ciclopropoxissulfonílaminocarbonil)-2-vinil240 ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-iióxi)-pirroiidina-1-carboxílico (160 mg, 0,25 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido terc-butoxicarbonilamino-(tetrahídro-píran-4-íl)-acético para fornecer o Composto 74 como um sólido branco (60 mg), Ή MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,42 (s, 1H), δ 8,13 (d, 1H), δ 7,89 (d, 1H), δ 7,30 (d, 1H), δ 7,23 (s, 1H), δ 7,15 (d, 1H), δ 5,86 (m, 1H), δ 5,74 (m, 1H), LCMS encontrada 801 [M+Hp.
1) HCI
2) HATU, Dl PE A
O Composto 75 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 42. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-(1carbóxi-2-etil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ílóxi)-pirrolidina1-carboxílico (744 mg, 1,49 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com as exceções de utilizar éster de 1-isopropilciclopropila de ácido sulfâmico (547 mg, 3,05 mmols) e ácido tercbutoxicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acétíco (86 mg, 0,33 mmol) forneceu o Composto 75 (146 mg, 47%); 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,49 - 4,53 (m, 2H), 4,05 - 4,17 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (m, 2H),
3,43 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 5H), 1,28-1,37 (m, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,98 (m, 3H),
241
0,79 (m, 2H); LCMS encontrada 801,98 [M+H]+.
O Composto 76 foi preparado pelo mesmo método do Composto 60. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 2-[2-etil-1-(1-metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido tercbutoxicarbonilamino-ciclopentil-acético e purificação subsequente produziu o Composto 76 como um sólido branco (63,7 mg, 76%) como uma base livre: ίΗ MNR (300 MHz, CD3OD): δ 8,06 (d, 1 Η), δ 7,84 (d, 1H), δ 7,20 (d, 1H), δ
7,14 (s, 1H), 5 7,05 (d, 1H), δ 6,63 (m, 1H), 5 5,79 (m, 1H), 5 4,50 (m, 1H), 5 3,98 - 4,10 (m, 2H), δ 3,88 (s, 3H), 5 2,51 (m, 1H), δ 2,28 (m, 2H), δ 1,401,73 (m, 13H), δ 1,08-1,27 (m, 14H). 0,94 (m, 3H), δ 0,62 (m, 2H). LCMS encontrada 758,1 [M+H]+.
Exemplo 77
242
Cl
Composto 77
O Composto 26 (102 mg, 0,116 mmol) foi agitado em HCI a 4N em dioxanos (2 mL) durante 40 minutos. Os solventes foram removidos, e o resíduo bruto seco. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 mL), em 5 que éster 2,2,2-triflúor-1,1 -dimetíl-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (51 mg, 0,174 mmol) e TEA (97 pL, 0,348 mmol) foram consecutivamente adicionados. Depois de 1,5 hora em temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A reação foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o Composto 77 (42 mg, 39%): 1H RMN (CDCh, 0 300 MHz) δ 10,33 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (d,
1H), 6,91 (bs, 1H), 5,94 (bs, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,33 (m, 1H),
4,23 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,60 (m, 3 H), 1,50 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,04 (m, 15H), 0,74 (m, 2H); LCMS encontrada 820,1 [M+H]+.
Exemplo 78
243
Composto 78
O Composto 27 (175 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e tratado com HCI a 4N em dioxanos (1 mL). Depois de agitar durante 45 minutos em temperatura ambiente, os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em THF/H2O (6:1, 1,2 mL), em que 5 éster 2,2,2-triflúoM ,1 -dimetil-etílico de éster de 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (77 mg, 0,26 mmol) e TEA (74 pL, 0,52 mmol) foram consecutivamente adicionados. Depois de 24 horas em temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 40 °C durante 12 horas. A reação foi diluída com H2O e acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com 0 NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em C18 (30-95% de ACN/H2O-1% de TFA) para fornecer o produto desejado Composto 78 (135 mg, 72%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5 5,83 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (m,
1H), 4,22 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,29 (m, 2H),
1,91 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 784,1 [M+H]+.
Exemplo 79
244
O Composto 79 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 28. O tratamento do Composto 78 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o produto desejado (40 mg, 85%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 5 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,59 (m, 1H),
4,47 (m, 1H), 4,22,4,30 (m, 2H), 4,04 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 1H),
2,30 (m, 1H), 1,50 - 1,66 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s,3H), 1,15-1,25 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); LCMS encontrada 786,0 [M+H]+.
Exemplo 80
Composto 80
O Composto 80 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 77. O tratamento do Composto 30 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o produto desejado (165 mg, 35%): ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 5 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,58 (m, 1H),
4,48 (d, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,43 - 1,62 (m, 7H), 1,20 - 1,34 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 800,0 [M+H]+.
Exemplo 81
245 ο ο
Em uma solução de 1-metil-ciciopropanol (1,25 g, 17,4 mmols) em acetonitrila (44 mL) foi adicionado éster bis-(2,5-dioxo-pinOlidin-1 -Hico) de ácido carbônico (6,68 g, 26,1 mmols) e trietilamina (7,3 mL, 52,3 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura 5 reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (15-->50%-->100% de Hex/EtOAc) para fornecer éster 1 -metil-ciclopropílico éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ílico de ácido carbônico (722,8 mg, 19%): 1H 0 RMN (CDCh, 300 MHz) δ 2,83 (s, 4H), 1,63 (s, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
1) Li OH
2) HATU, /-Pr2EtN —————————————————————————3®**
3)
DBU,
H2N O
Composto 81
246
Em uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-(2-etil-1metoxícarbonil-ciclopropilcarbamoil)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-1 -carboxílico (647 mg, 1,26 mmol) foi adicionado HCI (12,5 mL, 4M em dioxanos). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada em vácuo. A amina resultante foi dissolvida em DMF (6,3 mL), em que foi adicionado Boc-ferc-Leu-OH (367 mg, 1,58 mmol), HATU (958 mg, 2,52 mmols) e NMM (0,7 mL, 6,29 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e em seguida diluída com EtOAc. A suspensão subsequente foi lavada com HCI aquoso (1N) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (15 -->50 -->100% de Hex/EtOAc) para fornecer o intermediário desejado (0,332 g, 42%): LCMS encontrada 626,96 ([M+H]7
Em uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dímetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolín-1 -ilóxi)pinOlídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (153 mg, 0,24 mmol) foi adicionado HCI (2,5 mL, 4M em dioxanos). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada em vácuo. A amina resultante foi dissolvida em THF (2,5 mL) e H2O (0,4 mL), em que foram adicionados trietilamína (0,08 mL, 0,57 mmol) e éster 1 -metíl-cíclopropílíco de éster 2,5-dioxo-pirrolidín-1 -ílico de ácido carbônico (66 mg, 0,31 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos, e em seguida diluída com EtOAc. A suspensão subsequente foi lavada com H2O e salmoura, e as camadas aquosas foram outra vez extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer o éster metílico que foi empregado diretamente na próxima reação.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[1 -[3,3-dimetil-2(1-metil-ciclopropoxicarbonilamino)-butiril]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pinOlídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico em uma mistura de THF:MeOH:H2O (3:1:1,2,5 mL) foi adicionado LiOH (57 mg, 1,36 mmol).
247
A mistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas, e em seguida diluída com EtOAc. A solução foi lavada com HCI aquoso (1N) e salmoura, e as camadas aquosas foram outra vez extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas. O ácido bruto foi dissolvido em DMF (1,2 mL), em que foram adicionados HATU (140 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,38 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos antes de éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (81 mg, 0,54 mmol) e DBU (0,15 mL, 1,00 mmol) terem sido adicionados. A solução foi agitada durante um adicional de 24 horas, e em seguida diluída com EtOAc. A suspensão resultante foi lavada com HCI aquoso (1N) e salmoura. A camada orgânica foi em seguida seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 90% de
MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 81 (146 mg, 80%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,68 (s, 3H),
1,58 (m, 5H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (m, 5H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 0,68 (m, 4H), 0,50 (m, 2H); LCMS encontrada 744,03 [M+H]+.
Exemplo 82
248
Composto 82
O Composto 82 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 81. O tratamento de éster metílico de ácido 1{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dímetil-butiril)-4-(6-metóxHSoquinolín-15 il0x!)-p!rrolidina-2-carbonil]-amino}-2-et!i-ciciopropanocarboxil!CO (178 mg,
0,25 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar cloreto de 3,3,5,5-tetrametil-2-oxo-oxazolidin-3-io (JOC1968, 33, 1367, 28 mg, 0,15 mmol) em uma solução de THF (1,25 mL) e DMF (0,5 mL). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de 0 fase reversa (30 -» 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 82 (31 mg, 32%): 1H RMN (d3-MeOD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 8,13 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,85 (s, 6H),
2,63 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,58 (m, 5H), 1,33 (s, 6H), 1,25 (m, 5 7H), 1,07 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); LCMS encontrada 789,37 [M+H]+.
Exemplo 83
249
O Composto 83 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 81. O tratamento de éster metílico de ácido 1{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1i!óxi)-pirrolidina-2carbonil]-amino}2-etil-ciclopropanocarboxílico (178 mg, 5 0,25 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar cloreto de 3,3-dimetil-1-oxo-2,8-dioxa-5-azoniaespiro[4,5]decano (32 mg, 0,15 mmol) em uma solução de THF (1,25 mL) e DMF (0,5 mL). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto
83 (31 mg, 30%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 8,17 (d, 1H),
7,92 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,58 (m, 5H), 1,33 (s, 6H),
1,25 (m, 5H), 1,08 (s, 9H), 1,01 (m, 2H), 0,70 (m, 2H); LCMS encontrada 5 832,18 [M+H]+.
Exemplo 84
250
Composto 84
Em uma solução do Composto 30 (214 mg, 0,28 mmol) foi adicionado HCI (3,0 mL, 4M em dioxanos). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e concentrada em vácuo. Uma porção da amina resultante (52 mg) foi dissolvida em CH2CI2 (0,75 mL em que foram adicionados trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) e isocianato de terc-butila (0,025 mL, 0,21 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o
Composto 84 (31 mg, 54%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,05 (s, 1H),
8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,09 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,58 (m, 5H), 1,28 (m, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 4H), 0,67 (m, 2H); LCMS encontrada 744,93 [M+H]+.
Exemplo 85 h2n^cooh
ch3cn / h2o
Ácido 2-amino-3,3-dimetil-butírico (551 mg, 4,2 mmols) foi dissolvido em CH3CN (15 mL), H2O (3 mL) e MeOH (3 mL). Éster tetra-hidrofuran-3-ílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (1,6 g, 6,3 mmols) e DIEA (1,46 mL, 8,4 mmols) foram adicionados. Esta mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de concentrado, diluído com EtOAc, lavado com salmoura e H2O, seco em Na2SO4, o produto bruto foi purificado em silica (12 g, 25-75% de EtOAc/hexanos)
251 para produzir o intermediário ácido 3,3-dimetil-2-(tetra-hidro-furan-3i!oxicarboni!amino)butírico como um sólido branco (670 mg, 65%).
Composto 85
O Composto 85 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 63. O tratamento de éster terc-butílico de ácido 5 2-[2-etil-1 -(1 -metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonilj-ciclopropilcarbamoilj4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido 3,3-dimetii-2-(tetra-hidro-furan-3-iioxicarbonilamino)-butírico, para fornecer o Composto 85 como um sólido branco (84 mg, 78%). 1H RMN (300 0 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,44 - 4,05 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,74-3,62 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,04(s, 9H), 0,99 (m, 3H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 761 [M+H]+.
Exemplo 86
252
Composto 86
O Composto 86 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 29 (200 mg, 0,27 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etíiico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbô5 nico (157 mg, 0,54 mmol, 2 equiv.) e trietilamina (0,19 mL, 1,34 mmol, 5 equiv.) forneceu o Composto 86 (102 mg, 51%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,09 - 7,28 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,18 (d, 1H) 4,43 - 4,65 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,57-2,70 (m, 1H), 2,21-2,38 (m, 2H) 1,91 (d, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,44 (s, 4H), 0 1,22 (s, 9H), 1,07 (s, 6H), 0,68 (s, 2H); LCMS encontrada 798,00 [M+H]+.
Exemplo 87
Composto 87
O Composto 87 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 29 (150 mg, 0,20 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar 5 ísocianato de terc-butila (0,07 mL, 0,60 mmol, 3 equiv.) e trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol, 5 equiv.) forneceu o Composto 87 (80 mg, 54%): 1H RMN (d3MeOD, 300 MHz) δ 8,17 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,05 - 7,29 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,41 - 4,57 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,10 (d, 1H),
253
3,92 (s, 3H), 2,51-2,67 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H), 1,69 (s, 4H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,19 (s, 11H), 1,03 (s, 9H), 0,67 (s, 2H); LCMS encontrada 742,95 [M+H]+.
Exemplo 88
o
Em um frasco de base redonda com três gargalos purgado com argônio, seco (1000 mL) foi adicionado diclorometano anidro (100 mL) e Et2Zn (28 mL, 273 mmols) a 0°C. (CUIDADO: Fonte de argônio não pode ser de agulha. Só use adaptador de vidro apropriado. Um segundo borbulhador também pode ser ligado ao frasco para prevenir formação de pressão excessiva). Cíclopenten-3-ol (10,0 mL, 119 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota (grande quantidade de gás etano foi produzida) ao frasco, e a mistura reacional foi permitida agitar até que a evolução de gás cessasse. Di-iodometano (22 mL, 242 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e continuou agitar durante a noite sob um fluxo positivo de argônio, no ponto em que a análise por TLC tinha indicado desaparecimento completo do álcool de partida. A reação foi em seguida diluída com CH2CI2 e extinguida com HCI a 2M (precipitado branco deve ser completamente dissolvido). A mistura bifásica foi vertida em um funil separador, e a camada orgânica foi coletada. O solvente foi removido sob pressão reduzida até permanecer 100 mL de material.
Diclorometano anidro (525 mL) foi adicionado ao frasco, seguido pela adição gota a gota de trietilamina (34 mL, 245 mmols). A reação continuou agitar em temperatura ambiente sob um fluxo positivo de nitrogênio, no ponto em que, dissuccinimidilcarbonato (40,7 g, 159 mmols) foi adicionado ao frasco porção a porção. A reação foi permitida agitar até que análise por TLC indicasse desaparecimento completo do material de partida (2-3 dias).
254
Taxa reacional pode ser acelerada aumentando-se a temperatura reacional para 45°C. Na conclusão, a mistura reacional foi extinguida com HCI a 1M (200 mL) e lavada com H2O (200 mL). O material desejado foi extraído usando CH2CI2, e as camadas orgânicas combinadas foram secas usando 5 MgSO4 anidro e passadas através de um tampão de silica. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia rápida (1:1 Hex/EtOAc) para fornecer éster 2,5-dioxopirrolidin-1 -ílico de éster bicíclo[3,1,0]hex-3-ila de ácido carbônico (22 g, 75%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,24 (t, 1H), 3,82 (s, 4H), 2,24 (m, 2H), 0 2,03 (d, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,40 (m, 1H).
Composto 88
O Composto 88 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (53 mg, 0,072 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar 5 éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ílico de éster biciclo[3,1,0]hex-3-ílico de ácido carbônico (35 mg, 0,15 mmol, 2 equiv.) forneceu o Composto 88 (48 mg,
255
87%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (d, 1H),
7,36 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 - 1,59 (m, 6H), 1,20 - 1,35 (m, 6H),
1,03 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 0,68 (m, 2H), 0,38 (m, 2H); LCMS encontrada
770,03 [M+H]+.
Exemplo 89
Composto 89
O Composto 89 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (75 mg, 0,10 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar isopropilcloroformiato (1M em tolueno, 0,2 mL, 0,20 mmol, 2 equiv.) forneceu o Composto 89 (51 mg, 69%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H),
8,12 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,54 - 1,68 (m, 5H), 1,13-1,35 (m, 8H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,66 (m, 2H); LCMS encontrada 732,01 [M+H]+. Exemplo 90
Em uma solução de 1-metóxi-2-metil-2-propanol (2,8 mL, 24,0 mmol) em CH2CI2 (80 mL) a 0 °C foram adicionados piridina (2,0 mL, 24,8 mmol, 1,05 equiv.) e cloroformiato de 4-nitrofenila (4,84 g, 24,0 mmol). A
256 suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, durante o tempo em que a reação tornou-se homogênea. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com HCI aquoso a 1M, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com CH2CI2, secas em 5 Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10-->30% de EtOAc/hexanos) para fornecer 0 carbonato desejado (5,72 g, 89%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,71 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Composto 30
Composto 90
O Composto 90 foi preparado de acordo com os métodos descri0 tos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (117 mg, 0,16 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar éster 4-nitro-fenílico de éster 2-metóxi-1,1-dimetil-etílico de ácido carbônico (0,17 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (0,22 mL, 1,58 mmol) e agitação em temperatura ambiente durante 18 horas forneceu 0 Composto 90 (91 mg, 5 75%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,31 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,61
257 (m, 1 Η), 2,27 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,52 - 1,68 (m, 5H), 1,28 - 1,39 (m, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 5H), 0,68 (m, 2H); LCMS encontrada 775,99 [M+H]+.
Exemplo 91
Composto 91
O Composto 91 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 29 (200 mg, 0,27 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar éster 4-nitro-fenilico de éster 2-metóxi-1,1-dimetil-etílico de ácido carbônico (290 mg, 1,08 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 1,69 mmol) e agitação em tem0 peratura ambiente durante 18 horas forneceu o Composto 91 (88 mg, 42%):
Ή RMN (cfe-MeOD, 400 MHz) δ ,8,16 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,69-5,87 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,52 4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (d,
2H), 3,26 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 3H), 1,415 1,47 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 7H), 0,91-1,16 (m, 11H), 0,66 (t, 2H); LCMS encontrada 772,4 [M+H]+.
Exemplo 92
Composto 92
O Composto 92 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (150 mg, 0,20 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar cloroformiato de neopentila (0,12 mL, 0,80 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,01 mmols) forneceu o Composto 92 (33 mg, 22%): 1H RMN (cfe-MeOD, 400 MHz) δ 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) - 7,12 (d, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H),
1,30 (m, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,60-0,75 (m, 3H); LCMS encontrada 760,08 [M+H]+.
Exemplo 93
Composto 93
O Composto 93 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (150 mg, 0,20 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar cloreto de 3,3-dimetilbutirila (0,11 mL, 0,8 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,01 mmols) forneceu o Composto 93 (86 mg, 58%): 1H RMN (cfe-MeOD, 400 MHz) δ ,8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H),
5,84 (s, 1H) 4,64 (s, 1H), 4,53 (q 1H), 4,42 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,50-1,64 (m, 4H), 1,31 (q, 2H), 1,18-1,24 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,97 (t, 3H), 0,84 (q, 9H), 0,68-0,72 (m, 2H); LCMS encontrada 744,06 [M+Hf.
Exemplo 94
259
Composto 94
O Composto 94 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (60 mg, 0,080 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar cloreto de 1 -pirrolidinacarbonila (0,022 mL, 0,20 mmol) forneceu o Composto 5 94 (53 mg, 89%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,13 (d, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,51-1,66 (m, 4H), 1,26 -
1,29 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 0 743,00 [M+H]+.
Exemplo 95
Composto 95
O Composto 95 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 30 (60 mg, 0,080 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar 5 cloreto de 4-morfolinilcarbonila (0,024 mL, 0,20 mmol) forneceu o Composto 95 (58 mg, 95%); 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,13 (d, 1H),
260
7,89 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,54 - 1,65 (m, 4H), 1,25 -
1,34 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 5 758,95 [M+H]+.
Exemplo 96
Composto 30
Q,
Composto 96
Em uma solução de fosgênio (20% em tolueno, 0,089 mL, 0,16 mmol,) e trietilamina (0,12 mL, 0,85 mmol, 5 equiv) em CH2CI2 (0,8 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de 2,2,2-tríflúor-1,1-dimetil-etilamína lentamente 0 (31 mg, 0,19 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos para fornecer cloreto de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetiletilaminacarbonila e usado na reação subsequente.
Em uma solução do Composto 30 (62 mg, 0,083 mmol) em
CH2CI2 (0,1 mL) foi adicionado HCI (0,8 mL, 4M em dioxanos). A reação foi
261 agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e concentrada em vácuo. A amina resultante foi dissolvida em CH2CI2 (0,8 mL), em que foi adicionada a solução de cloreto de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etilaminacarbonila (assumido 0,16 mmol, 2 equiv). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e concentrada em vácuo. Análise do material bruto por LCMS não mostrou conversão completa, desse modo o material bruto foi redissolvido em CH2CI2 (0,8 mL) e ressubmetido a uma solução de cloreto de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etilaminacarbonila (assumido 0,084 mmol). O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 —> 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 96 (30 mg, 45%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,05 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 -
1,63 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,18 - 1,31 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (m, 3H), 0,67 (m, 2H); LCMS encontrada 799,00 [M+H]+.
Exemplo 97
Composto 97
O Composto 97 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 51 (161 mg, 0,21 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar éster 2,2,2-triflúor~1,1 -dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (124 mg, 0,63 mmol, 2 equiv.) forneceu 0 Composto 97 (89 mg, 52%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (s,
262
3H), 1,27 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,97 (t, 3H), 0,69 (m, 2H);
LCMS encontrada 826,1 [M+H]+.
Exemplo 98
O Composto 98 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 84. O tratamento do Composto 42 (205 mg, 0,26 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de usar éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbô nico (124 mg, 0,63 mmol, 2 equiv.) forneceu o Composto 98 (93 mg, 42%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H),
4,22 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,82 (m,
2H), 1,52 - 1,64 (m, 6H), 1,48 (s, 3H), 1,29-1,41 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,97 (m, 6H), 0,69 (m, 2H); LCMS encontrada 828,1 [M+H]+.
Exemplo 99
O Composto 99 foi preparado analogamente ao método descrito no Exemplo 77. O tratamento do Composto 69 sob condições apropriadas ajustadas quanto à escala forneceu 0 Composto 99 (0,165 g, 42% durante duas etapas). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,42 (br s, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,12 (br d, 1H); 6,19 (m, 1H); 5,47 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,50 - 4,20 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 1,71 (s,
263
3H); 1,85-0,98 (m, 20H); 1,44 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 0,95 (t, 3H); 0,66 (m, 2H).
LCMS encontrada 826,5 [M+H]+.
Exemplo 100
NCO
O Composto 100 foi preparado analogamente ao método descri5 to no Exemplo 84. O tratamento do Composto 69 sob condições similares e com a exceção de usar ísocianato de terc-butila ajustado quanto à escala, forneceu o produto desejado (0,070 g, 29% durante duas etapas). 1H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 10,69 (br s, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,33 (d, 1H);
7,24 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,17 (br s, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,34 (m, 2H); 4,22 0 (1H); 3,98 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 1,71 (s, 3H); 1,88-1,54 (m, 10H); 1,54-1,00 (m, 10H); 1,25 (s, 9H); 0,95 (t, 3H); 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 771,5 [M+H]+.
Exemplo 101
ή
Composto 101
264
O Composto 69 (60 mg, 0,078 mmol) foi dissolvido em DCM (0,3 mL) em seguida HCI em dioxano (4N, 0,3 mL) foi adicionado. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas antes que fosse concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em DCM (1 mL) e éster 1-metilciclopropílico de éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico de ácido carbônico (28 mg, 0,13 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (0,055 mL, 0,39 mmol). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi neutralizada com HCI (1N) e dividida entre H2O (3 mL) e DCM (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em silica (12 g, 50-100% de EtOAc/hexanos), e em seguida por HPLC de fase reversa (25-->100% de CH3CN / H2O + 0,1% de TFA) para proporcionar composto 101 como um sólido branco (51 mg, 85%). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,26 (s, 1H), δ
8,15 (d, 1H), δ 7,89 (d, 1 Η), δ 7,33 (d, 1H), δ 7,24 (s, 1H), δ 7,17 (d, 1H), δ
5,86 (m, 1 Η), δ 4,53 (m, 2H), δ 4,13 (m, 2H), δ 3,94 (s, 3H), δ 2,59 (m, 1 Η), δ
2,34 (m, 1 Η), δ 1,82 -1,09 (m, 22H). 0,97 (m, 6H). 0,69 (m, 4H), δ 0,45 (m, 3H). LCMS encontrada 771 [M+H]+.
Exemplo 102
cf3 o
Composto 102
O Composto 102 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 60. O tratamento do éster terc-butílico de ácido 2-[2~eti I-1 -(1 -metil-ciclopropoxissulfonilamínocarbonil)ciclopropilcarbamoil]-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar ácido ciclopentil-(2,2,2-triflúor-1,1 dimetil-etoxicarbonilamino)-acético para fornecer o composto 102 como um sólido branco (13 mg). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,28 (s, 1 Η), δ 8,13 (d, 1H), δ 7,90 (d, 1H), δ 7,28 (d, 1H), δ 7,21 (s, 1H), δ 7,13 (d, 1H), δ 5,84 (m,
Η), δ 4,60 (m, 2H), δ 4,03 (m, 2H), δ 3,94 (s, 3H), δ 2,58 (m, 1 Η), δ 2,34 (m,
2H), δ 1,90 -1,17 (m, 26H),). 0,98 (m, 3H), δ 0,69 (m, 2H). LCMS encontrada
813 [M+H]+.
Exemplo 103
O Composto 103 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 29. O tratamento de ácido 1-{[1-[3,3dimetil-2-(2,2,2-triflúor-1 ,1-dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]-4-(6-metóxiisoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarboxílico (0,18 mmol) e éster 1 -etil-ciclopropílico de ácido sulfâmico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o composto 103 (28,7 mg, 20%): ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,13 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,91 (q, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,43 - 1,62 (m, 4H), 1,20 - 1,34 (m, 6H), 1,09 (t, 3H) 1,05 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,70 (m, 2H); LCMS encontrada [M+H]+: 814,3.
Exemplo 104
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (9,585 g, 39,73 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado BH3/THF a 1 M (19,86 mL) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante três horas. Ao resfriar a reação a 0°C, água (40 mL) foi adicionada, seguida por NaBO3 (9,17 g, 59,6 mmols), e a reação foi aquecida em temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi diluída com EtOAc, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5,67 g (55%) do produto desejado como um sólido branco. Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,64 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 1,86-1,58 (m, 2H); 1,56-1,28 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); 1,17 (m, 1 Η), δ
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-hidróxi-etil)-ciclopropanocarboxílico (1,6 g, 6,18 mmols) em acetonitrila (60 mL), di-isopropiletilamina (6,45 mL, 37,1 mmols) e fluoreto de nonaflúor-1-butanossulfonila (2,175 mL, 12,36 mmols) foi adicionado iPr2NEt(HF)3 (3,15 mL) gota a gota. Depois de uma hora, a reação foi resfriada a 0°C e extinguida com bicarbonate de sódio saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com HCI a 0,5 M e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 590 mg (37%) do intermediário como um óleo claro. (520 mg, 1,99 mmol). Este intermediário foi dissolvido em uma solução de HCI a 1M em dioxanos (6 mL) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 379 mg (96%) do sal de HCI do éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-flúor-etil)ciclopropanocarboxílico como um sólido branco. LCMS encontrada 161,9 [M---H]+.
267
F
THF/MeOH/H2O
Composto 104
Em uma solução de ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0,4 mmol), éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-flúor-etil)ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,44 mmol) e 4-metilmorfolina (176 pL, 1,6 mmol) em DMF foi adicionado HATU (228 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com bicarbonate de sódio saturado e salmoura, seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0 100% de EtOAc/hexano) para proporcionar
228 mg (88%) do produto como uma espuma branca. LCMS encontrada
645,1 [M+H]+.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-met0xi-isoquinolin-1-il0xi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-(2-flúor-etil)-ciclopropanocarboxílico (228 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano e metanol (1:1, 8 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (42 mg, 1,77 mmol) em água (2 ml). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e aquecida a 40 °C durante várias horas. O solvente foi removido sob vácuo, e a solução foi diluída com EtOAc e acidificada com HCI a 1M. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada para produzir
183 mg (83%) do intermediário ácido como um sólido branco. LC/MS: m/z
631,1 [M+H]4). O ácido foi em seguida dissolvido em DMF (3 mL) e DIPEA (75 L, 0,44 mmol), em que foi adicionado HATU (165 mg, 0,44 mmol). A esta mistura reacional foram em seguida adicionados DBU (170 L, 1,16 mmol) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (88 mg, 0,58 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com HCI a 1M, seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (20—>100%, 0,05% de modificador de TFA) e liofilizado para produzir 96 mg (43%) do Composto 104 como um sólido amorfo branco: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,16 (b s, 1H); 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,79 (b S, 1H); 4,49 (m, 2H);4,41 (bd, J=11 Hz, 1H);4,33 (t, J=5Hz, 1H);4,20 (s, 1H);4,03 (b d, J = 10 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,02-1,82 (m, 2H); 1,72-1,54 (m, 2H); 1,64 (s, 3H); 1,34-1,16 (m, 1H), 1,23 (s, 9H); 1,08-0,92 (m, 1H); 0,99 (s, 9H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 764,1 [M+H]4.
Exemplo 105
Legenda da Figura:
- dioxano
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-hidróxi-etil)-ciclopropanocarboxílico (2,9 g, 11,18 mmols) em diclorometano foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (7,1 g,
16,8 mmols), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc (350 mL) e extinguida com bicarbonate de sódio saturado e tiossulfato de sódio (1:1). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica (0-80% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2,2 g (76%) do intermediário de aldeído como um óleo amarelo-claro que foi imediatamente usado. Em uma solução do intermediário de aldeído (2,2 g, 8,55 mmols) em diclorometano (80 mL) a 0°C foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,8 mL, 21,4 mmols) gota a gota. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. A reação foi extinguida a 0°C pela adição de bicarbonate de sódio saturado e diluída com EtOAc (300 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 690 mg (29%) do intermediário como um óleo amareloclaro. O intermediário (660 mg, 2,37 mmols) foi dissolvido em uma solução de HCI a 1M em dioxanos (6 mL) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 519 mg (>99%) do sal de HCI do éster metílico de ácido 1-amino-2-(2,2-diflúor-etil)ciclopropanocarboxílico desejado como um sólido amarelo. LCMS encontrada 180,0 [M+H]4'.
Composto 105
O Composto 105 foi preparado de acordo com o método descrito para o composto 104, substituindo pelo intermediário éster metílico de ácido 1-amino-2-(2,2-diflúor-etil)-ciclopropanocarboxílico e ajustando apropriadamente quanto à escala. 155 mg (57%) do composto 105 desejado foram obtidos como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,11 -
5,61 (m, 1H); 5,79 (s, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,88 (s, 3H); 2,61 - 2,52 (m, 1H); 2,30 - 2,00 (m, 2H); 1,70-1,54 (m, 2H);
1,64 (s, 3H); 1,38-1,14 (m, 2H); 1,23 (s, 9H); 1,80 - 0,88 (m, 2H); 0,99 (s, 9H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 782,1 [M+H]4.
270
Exemplo 106 θ 0
BocHN/^AOMe Dess..Maríin BocHNZ/JL NH2OH ___wwvwvwvwvwvwwwwww^^*' / k «í*w*w*w*w*w*wnní«
HO 0=,
HO
Ao éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-2-(2hidróxi-etil)-ciclopropanocarboxílico (500 mg, 1,93 mmol) em CH2CI2 (19 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,23 g, 2,89 mmols). Depois de 1 hora, a reação foi extinguida pela adição de uma mistura pré-formada de NaHCOs aquoso saturado e bissulfito de sódio a 10% (15 mL, 1:1). A mistura foi agitada durante 30 minutos (até que a evolução de gás cessasse) em seguida diluída com CH2CI2· A fase orgânica foi coletada, em seguida lavada com NaHCO3 aquoso saturado e NaCI aquoso saturado. Depois de secar em sulfato de sódio e concentração, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (20-->50% de EtOAc/hexano) para fornecer o aldeído (496 mg, 100%). LCMS encontrada 257,7 [M+H]+.
Ao éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-oxoetil)-ciclopropanocarboxílico (496 mg, 1,93 mmol) em CH2CI2 (10 mL) e metanol (2 mL) foram adicionados piridina (311 pL, 3,86 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (134 mg, 1,93 mmol). Depois de agitar durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada, em seguida colocada no alto vácuo durante 2 horas para proporcionar a oxima bruta que foi usada na próxima etapa sem outra purificação. LCMS encontrada 272,7 [M+H]+.
Em uma suspensão do éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-hidroxiimino-etil)-ciclopropanocarboxílico de oxima bruta em CH2CI2 (13 mL) e piridina (311 pL, 3,86 mmols) a 0 °C foi adicionado dicloreto fenilfosfônico (540 pL, 3,86 mmols) gota a gota. Depois de 1,5 hora, a reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado, em seguida
271 extraída com CH2CI2. Depois de ser lavada com sulfato de sódio a 10% e
NH4CI aquoso saturado, a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (20->50% de EtOAc/hexano) para fornecer 0 éster metílico de ácido 15 terc-butoxicarbonilamino-2-cianometil-ciclopropanocarboxílico de nitrila (270 mg, 55%). LCMS encontrada 254,7 [M+H]\
1) LiOH
2) HATU. DIPEA, DBU
Composto 106
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiriQ^-Ce-metóxi-isoquinolin-l -ilóxi)-pi rrolidina-2-carbonil]-amino}-2cianometil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com 0 método 0 apresentado na síntese do Composto 31. O tratamento de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carboxíiico (387 mg, 0,69 mmol) e éster metílico de ácido 1amino^-cianometil-ciclopropanocarboxílico aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar 0 éster metílico dese5 jado (349 mg, 74%). LCMS encontrada 638,0 [M+H]+.
O Composto 106 foi preparado de acordo com 0 método apre272 sentado na síntese do Composto 31. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1 il0xi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-cianometil-ciclopropanocarboxilico (560 mg, 0,88 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o composto 106 (201 mg, 30%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,14 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,45 - 4,53 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,58 - 2,62 (m, 1H), 2,26 - 2,31 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,44-1,48 (m, 1H), 1,20-1,32 (m, 11H), 1,03 (s, 9H), 0,86 - 0,89 (m, 1H), 0,67 (s, 2H); LCMS encontrada 757,0 [M+H]+. Exemplo 107
O o
BocHNAJkOMe MePPh3Br BocHNV^OMe H2 / \ oooooooooooooooocgSO'. / \ «oooooooooooooojg»'» $ NaHMDS $ 5% ds Rh/ALOa
Brometo de metiltrifenilfosfônio (4,6 mmols) foi suspenso em THF (10 mL) em temperatura ambiente. NaHMDS (1,0 M em THF, 4,1 mmols) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente para produzir uma solução turva amarelo escura que foi permitida agitar durante 30 minutos. Uma solução de THF (6 mL) de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-oxo-etil)-ciclopropanocarboxílico foi adicionada gota a gota à solução de ilida e permitida envelhecer em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi dividida entre EtOAc e NH4CI saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X10 mL), e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna em SiO2 (0-10% de EtOAc/hex) proporcionou éster metílico de ácido 2-alil-1 -tercbutoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico como uma película incolor
273 (0,070 g, 15%). (Ή-RMN (300 MHz, CDCh): δ 5,90-5,72 (m, 1H); 5,14 (br s, 1H); 5,08 - 4,94 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,34 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (s, 9H), 1,37 (m, 1H)).
Uma solução de éster metílico de ácido 2-alil-1 -tercbutoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxilico (0,27 mmol) em EtOAc (3 mL) foi tratada com 5% de Rh/AI2O3 (0,014 mmol de Rh). A atmosfera sobre a reação foi substituída com um balão de H2, e a reação permitida agitar vigorosamente durante 45 minutos. O H2 foi removido e o catalisador removido por filtração por uma almofada de celite. Os voláteis foram removidos em vácuo para proporcionar éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino2-propil-ciclopropanocarboxílico como uma película incolor que foi usada sem outra purificação (0,069 g, quant). LCMS encontrada 257,8 [M+H]+
Uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-propil-ciclopropanocarboxílico (0,27 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratada com HCI a 4M em dioxano (2,4 mmols de HCI). Depois de 2 horas, os voláteis foram removidos em vácuo para proporcionar sal de cloridrato de éster metílico de ácido 1-amino-2-propil~ciclopropanocarboxílico como um sólido branco amorfo que foi usado sem outra purificação (0,053 g, quant). LCMS encontrada 157,9 ([M+H]+.
o || qf η _ 'hÇOMe H rtT 1
N £ xçfez N
MeO
Composto 107
Ácido 1 -(2terc-butoxicarbonilaminO3,3-dimetil“butiril)4-(6
274 metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (0,33 mmol) e éster metílico de ácido 1-amino-2-propil-ciclopropanocarboxi'iico (0,27 mmol) são apreendidos em DCM (3 mL) e tratados subsequentemente com DIPEA (0,68 mmol) e HATU (0,36 mmol). A solução amarelo-clara resultante foi permitida envelhecer durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis são removidos em vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em silica (5—->50% de EtOAc/Hex) para produzir 0,163 g (78%) do éster metílico como uma película incolor. LCMS encontrada 641,1 [M+Hj4.
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiriQ^/e-metóxi-isoquinolin-l -ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2propil-ciclopropanocarboxílico (0,25 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (3 mL) e MeOH (1 mL) e tratado com uma solução recentemente preparada de LiOH (1,6 mmol/1,5 mL de H2O). A solução resultante foi aquecida a 40 °C durante 3 horas. Depois que a solução foi resfriada em temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo diluído com H2O (5 mL). A solução turva resultante foi extraída uma vez com EtOAc (5 mL), em seguida acidificada por adição gota a gota de HCI conc. até o pH ~
3. A suspensão aquosa resultante foi extraída com EtOAc até que nenhuma turvação permaneça (3X5 mL). Os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo para produzir 0,127 g (80%) do ácido desejado como uma espuma branca que foi usada sem outra purificação. LCMS encontrada 627,1 [M+H]4.
O ácido resultante (0,20 mmol) foi apreendido em DMF (1 mL) e tratado em temperatura ambiente com DIPEA (0,30 mmol) e HATU (0,30 mmol). Depois de 30 minutos, éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (0,41 mmol) e DBU (1,0 mmol) são adicionados, e a reação permitida envelhecer em temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI a 1M (5 mL de cada). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X5 mL), e os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória para proporcionar 0,037 g (24%) do Composto 107 como um sólido branco espumo
275 so; Ή-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,09 (s, 1H); 8,10 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,88 (d, J= 6 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 6Hz, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,10 (d, J= 9Hz, 1H); 5,82 (br s, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,44 (br d, J = 11 Hz, 1H); 4,23 (s, 1H); 4,06 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,64 - 2,52 (m, 1H); 2,32 - 2,18 (m, 1H); 1,67 (s, 3H); 1,64-1,32 (m, 5H); 1,32-1,16 (m, 4H); 1,27 (s, 9H); 1,03 (s, 9H); 0,93 (t, J == 7 Hz,); 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 760,1 [Μ·ί·Η]+
Exemplo 108
OH OMe
Éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilarnino-2-(2hidroxietil)-ciclopropanocarboxílico (0,456 g, 1,76 mmol, do Exemplo 104) foi tratado com condições descritas em Aoyama e Shioiri; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5507 para produzir éster metílíco de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-metoxietil)-ciclopropanocarboxílico (0,150 g, 31%): LCMS encontrada 273,9 [M+Hf.
I ox
Composto 108
O Composto 108 foi preparado de acordo com o método descrito para o composto 104, substituindo o intermediário éster metílico de ácido 1amino-2”(2-metóxi”eti!)Ciclopropanocarboxílico por éster metílico de ácido 1amino-2-(2-flúor-etil)-ciclopropanocarboxílico e ajustando apropriadamente quanto à escala. 29,9 mg (28%) do composto desejado 108 foram obtidos como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,07 (d, 1H);
7,84 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,63 (m, 2H); 3,28
276 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,64 (s, 3H); 1,57 (m, 1H);
1,22 (m, 11H); 0,99 (s, 11H); 0,63 (m, 1H). LCMS encontrada 776,2 [M+H]+. Exemplo 109 o o
BocHN/ 1. MsCi TEA. DCM 0 Ό BocHN/ JkQMe
ΖΔ. 2. NaSMe; MeOH ΖΔ
Λ. 3. Oxona; MeOH/H2O
OH ^-C°
O
Éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-2-(2hidroxietil)-ciclopropanocarboxilico (0,500 g, 1,93 mmol, do Exemplo 104) foi diluído em 8 mL de DCM e resfriado a 0 °C sob uma atmosfera de Ar. TEA (0,54 mL, 3,9 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,30 mL, 3,9 mmols) foram adicionados sequencialmente. Depois de 2,5 horas, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo apreendido em EtOAc e H2O (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 3 X 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0 a 50% de Hex/EA) para produzir éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-metanossu!foniloxietil)ciclopropanocarboxílico (0,55 g, 84%). LCMS encontrada 360,1 [M+Na]+.
Uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-metanossulfoniloxietil) ciclopropanocarboxílico (0,52 g, 1,53 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionada gota a gota a uma solução em temperatura ambiente de tiometóxido de sódio em 3 mL de MeOH. Depois de 4,75 horas, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi apreendido em EtOAc e H2O (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 3 X 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-2-(2metilsulfaniletil)ciclopropanocarboxílico (0,350 g, 79%) foi obtido como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação. LCMS encontrada 312,0 [M+Na]+.
Uma solução de éster metílico de ácido 1-terc
277 butoxicarbonilamino-2-(2-metilsulfaniletil)-ciclopropanocarboxílico (0,63 g, 2,2 mmols) em 10 mL de MeOH foi adicionada lentamente a uma suspensão de Oxona (2,0 g, 3,3 mmols) em 10 mL de H2O em temperatura ambiente. Depois de 2 horas em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi apreendido em EtOAc e H2O (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 3 X 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0 —> 65% de EtOAc/hexanos) para produzir éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-metanossulfoniletil)-Cíclopropanocarboxílico (0,50 g, 71%) como uma película incolor. LCMS encontrada 222,0 [(M-Boc)+H]+.
Composto 109
O Composto 109 foi preparado de acordo com o método descrito para o composto 104, substituindo o intermediário éster metílico de ácido 1amino-2-(2-metanossulfonil-etil)-ciclopropanocarboxilico por éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-flúor-etil)-cíclopropanocarboxílíco e ajustando apropriadamente quanto à escala. 150 mg (17%) do composto desejado 109 foram obtidos como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,08 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 5,79 (s, 1H);
4,44 (m, 2H); 4,19 (s, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 2,89 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,64 (s, 2H); 1,25 (m, 11H); 1,00 (s, 11H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 824,1 [M+H]+. Exemplo 110
278
Composto 110
O Composto 110 foi preparado analogamente ao método descrito para o composto 104, utilizando o intermediário éster metílico de ácido 2aminobiciclopropil-2-carboxílico (preparado como detalhado em Ripka, A.; et al. WO 2004/032827, página 142) e ajustando apropriadamente quanto à escala. 428 mg (44%) do Composto 110 foram obtidos como um sólido branco cristalino depois de cromatografia de coluna em silica (0--»10% de MeOH/DCM) seguido por cristalização de MeOH quente. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,39 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,86 (s, 1H); 5,21 (br d, 1H); 4,51 (br t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,68 - 2,42 (m, 2H); 1,87-1,65 (m, 2H);
1,72 (s, 3H); 1,45 - 0,80 (m, 5H); 1,33 (s, 9H); 1,02 (s, 9H); 0,65 (br t, 2H);
0,58 (m, 2H); 0,27 (m, 2H). LCMS encontrada 758,1 [M+Hf.
Exemplo 111
1. HATU
DIPEA
DBU
DMF rwwwvwvwvwvwvwvwvwwwww^^.
2. HCI
Ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico foi dissolvido em DMF (3 mL) e DIPEA (130 pL, 0,75 mmol), em que foi adicionado hexafluorofosfato de /V,/V,/V',/V-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1 -il)urônio (285 mg, 0,75 mmol). A esta mistura reacional foi em seguida adicionado 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (300 pL, 2 mmols) e éster 1 -metilciclopropílico de ácido sulfâmico (150 mg, 0,99 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido; 0 resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com HCI a 1M, seco em MgSO4 e con279 centrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (10—->100% de EtOAc/hexanos) para produzir 144 mg (86%). O intermediário foi em seguida dissolvido em HCI a 4M em dioxanos (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido para produzir 143 mg do sal 5 de HCI do intermediário éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido (1-aminociclopropanocarbonilj-sulfâmico como um óleo rosa.
O Composto 111 foi preparado de acordo com o método descrito para o composto 104, substituindo o intermediário éster 1 -metil-ciclopropílico 0 de ácido (l-amino-ciclopropanocarbonil)-sulfâmico por éster 1-metilciclopropila de ácido sulfâmico e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 111 como um sólido amorfo branco foi purificado (42,3 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,09 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,17 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 5,78 (m, 1H); 4,59 (m, 1 H); 4,45 (m, 1H); 4,18 (d,
1H); 4,00 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,29 (m, 1H);
1,64 (m, 3H); 1,59 (m, 1H); 1,44 (m, 1H); 1,18 (m, 11H); 1,00 (s, 11H); 0,64 (m, 1H). LCMS encontrada 718,0 [M+Hf.
Exemplo 112
Composto 112
280
Éster metílico de ácido 1-amino-2-metíl-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com métodos descritos em LLinas-Brunet et al., WO 00/09543 páginas 56-61.
O Composto 112 foi preparado de acordo com o método descrito para o composto 104, substituindo éster metílico de ácido 1-amino-2-metilciclopropanocarboxílíco por éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-flúor-etil)cíclopropanocarboxílico e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 112 como um sólido amorfo branco (268,4 mg, 53%). Ή RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,84 (s, 1H); 4,49 (m, 2H); 4,24 (s, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 2,28 (m, 1H);
1,68 (s, 3H); 1,56 (m, 2H); 1,25 (m, 15H); 1,04 (s, 10H); 0,69 (m, 2H). LCMS encontrada 731,93 [M-rH]+.
Exemplo 113
Em éster metílico de ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-2-(2metanossulfonilóxi-etil)-ciclopropanocarboxílico (400 mg, 1,19 mmol) do exemplo 109 em DMF (6 mL) foram adicionados NaCN (350 mg, 7,14 mmols) e Nal (178 mg, 1,19 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 2 horas, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (20 -> 50% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-(2-ciano-etil)-ciclopropanocarboxílico (297 mg, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,13 (br s, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,53-1,37 (m, 4H) 1,45 (s, 9H). LCMS encontrada 290,9 [M+Na]+. Neste intermediário (297 mg, 1,10 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foram adicionados HCI a 4N em dioxanos (2 mL). Depois de agitar em temperatura
281 ambiente durante 2 horas, a reação foi concentrada para proporcionar 225 mg (100%) do sal de HCI de éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-ciano-etil)ciclopropanocarboxílico, que foi usado no próxima etapa sem outra purificação.
Composto 113
O Composto 113 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 104. O tratamento de ácido 1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)pirrolidina-2-carboxílico (552 mg, 1,10 mmol) com o sal de HCI de éster metílico de ácido 1-amino-2-(2-cíano-etil)-ciclopropanocarboxílico (225 mg, 1,10 mmol) sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, proporcionou o éster metílico desejado (553 mg, 77%). O éster metílico foi em seguida convertido no composto 113 sob as mesmas condições descritas no exemplo 104 (88 mg, 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,65 (s, 1H), 8,01 (d, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (m,
1H), 4,17 (s, 1H), 4,04 - 4,00 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,63-1,17 (m, 5H), 1,25 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,58 (m, 2H). LCMS encontrada 789,8 [M+H]+.
Exemplo 114
Composto 114
Em uma solução de ácido ciclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecina-14a(5H)-carboxílico, 6-[[(1,1 dimetiletóx!)carbonil]amino]-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahidro-2-hidróxi-5,16-dioxo-, éster metílico que foi sintetizado por métodos apresentados em W02004/094452 para a preparação do éster etílico correspondente, (500 mg, 1,0 mmol) em THF (4,7 mL) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso a 4N (1,6 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5 minutos. 4,6-dicloro-2-fenilpirimidina (700 mg, 3,1 mmols) foi adicionada à mistura e agitada em temperatura ambiente durante 40 horas. A 0 mistura foi diluída com acetato de etila (40 mL), lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de etila! hexano como eluentes que proporcionou ácido (900 mg, 55%). LCMS encontrada 652,0 (MM).
Em uma solução do ácido (50 mg, 0,076 mmol) foram adiciona5 dos HATU (44 mg, 0,114 mmol) e DIPEA (0,020 mL, 0,114 mmol) e agitados durante 0,5 hora em temperatura ambiente. Éster de 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (23 mg, 0,153 mmol) e DBU (0,046 mL, 0,30 mmol) foram em seguida adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Depois de diluir a mistura com acetato de etila (30
283 mL), HCI a 1N (~0,5 mL) foi adicionado para neutralizá-la em pH ~4. A mistura foi em seguida lavada com salmoura (2x30 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, proporcionando o composto 114 (30 mg, 50%) como um sólido branco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,92 (brs, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,53 (brs, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,95 (m, 1H),
5,67 (q, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,62 (m,
3H), 2,40 (q, 1H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,3-1,6 (m, 7H), 1,27 (s, 9H),
1,18 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). LCMS encontrada 785,4 (M+-1).
Exemplo 115
Composto 114
Uma solução do Composto 114 (100 mg, 0,13 mmol), tosilidrazida (177 mg, 0,95 mmol) e acetato de sódio (157 mg, 1,91 mmol) em DME (1,8 mL) e água (0,2 mL) foi agitada a 95 °C durante 75 minutos. Acetato de sódio adicional (80 mg) e tosilidrazida (90 mg) foram adicionados e agitados à mesma temperatura durante 45 minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etila (80 mL) e bicarbonate de sódio aquoso saturado (80 mL). A camada orgânica foi lavada com HCI diluído e em seguida com salmoura, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, proporcionando o composto 115 (75 mg, 75%) como um sólido branco: Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,02 (brs, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,96 (brs, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,46 (m, 1H),
1,77 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,3-1,7 (m, 16H), 1,29 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). LCMS encontrada 787,4 (M+-1).
284
Q,
Em éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino~18~ hidróxi-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4~ carboxilico (1,2 g, 2,5 mmols) em THF/MeOH (3:1, 20 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (300 mg, 12,5 mmols) em H2O (5 mL). Depois de agi5 tar em temperatura ambiente durante 12 horas, a reação foi diluída com H2O e acidificada com HCI aquoso a 1N. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o ácido bruto foi diretamente usado na próxima reação.
O ácido resultante foi acoplado a 1-cloro-6~metóxi-isoquinolina 0 sob condições previamente descritas na síntese do exemplo 36, ajustado quanto à escala, para fornecer o ácido de éter arílico (3,04 g, >95%). LCMS encontrada 623,0 [M+Hf.
O Composto 116 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento do ácido de éter aríli5 co sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, forneceu o composto 116 (100 mg, 32%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,87 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 7,32 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,86 (brs, 1H),
5,68 (dd, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,02 (dd,
1H), 3,94 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,66-1,82 (m, 5H), 1,65 (s, 3H), 1,31-1,55 (m, 8H), 1,17 (s, 9H), 0,67 (m, 2H). LCMS en5 contrada 756,0
Exemplo 117
O Composto 117 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento de ácido de éter arílíco de macrociclo insaturado do exemplo 116 e éster 1 -propil-ciclopropílico 0 de ácido sulfâmico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa proporcionou o composto 117 (29 mg, 10%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,87 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,90 (d, 1H)
7,29 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,86 (brs, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,70 5 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,25-1,75 (m, 13H), 1,18 (s, 9H), 0,99 (t, 3H), 0,97-1,05 (m, 2H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 784,0 [M+H]+.
Exemplo 118
A redução do macrociclo insaturado foi realizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 115, ajustado quanto à escala, para fornecer o ácido macrocíclico completamente saturado depois de purificação por cromatografia de coluna em silica (2,8% de MeOH/CH2CI2) produzir o 5 ácido macrocíclico completamente saturado (1,97 g, 95%). LCMS encontrada 625,0 [M+H]+.
O Composto 118 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento do ácido de éter arílico macrocíclico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e pu0 rificado por HPLC de fase reversa proporcionou o composto 118 (136 mg, 51%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (d, 1H)
7,35 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,87 (brs, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,28-1,82 (m, 18H), 1,68 (s, 3H), 1,96 (s, 9H), 0,72 (m, 2H). LCMS encontrada 758,1 5 [M+H]1’.
287
Composto 119
O Composto 119 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento do ácido de éter arílico de macrociclo saturado do Exemplo 118 e éster de 1-propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa proporcionou o composto 119 (167 mg, 53%): Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (d, 1H)
7,35 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,87 (brs, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,28-1,82 (m, 23H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 3H), 0,72 (m, 2H). LCMS encontrada 786,0 [M+H]+.
Exemplo 120
O Composto 120 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento do ácido de éter arílico de macrociclo saturado do Exemplo 118 e éster 2,2-diflúor-etílico de ácido sulfâmico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa proporcionou o composto 120 (142 mg, 52%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 7,33 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,12 (dt, 1H), 5,86 (brs, 1H), 4,66 (m, 2H),
4,53 (dt, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,3-1,8 (m, 19H), 1,20 (s, 9H). LCMS encontrada 768,1 [M+Hf.
Exemplo 121
O Composto 121 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 27. O tratamento do ácido de éter arílico de macrociclo saturado do Exemplo 118 sob as mesmas condições, ajus5 tadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa proporcionou o composto 121 (54 mg, 21%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 7,34 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,86 (brs, 1H), 4,69 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H),
2,48 (m, 1H), 1,3-1,8 (m, 17H), 1,20 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). 0 LCMS encontrada 744,1 [M+Hf.
Exemplo 122
289
A formação de éter arílico foi realizada de acordo com o método apresentado no exemplo 36, ajustado quanto à escala, para fornecer o macrociclo de éter arílico desejado (537 mg, 77%). LCMS encontrada 593,0 [M+H]+.
A redução do macrociclo insaturado foi realizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 115, ajustado quanto à escala para fornecer o ácido macrocíclico completamente saturado (196 mg, 42%). LCMS encontrada 595,0 [M+H]+.
O Composto 122 foi preparado de acordo com o método apre0 sentado para a síntese do Composto 27. O tratamento do ácido de éter arílico de macrociclo saturado do Exemplo 118 sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa, proporcionou o composto 122 (77 mg, 33%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H),
8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 5 5,91 (brs, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,07 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,3-1,8 (m, 17H), 1,20 (s, 9H), 0,95 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). LCMS encontrada 714,0 [M+H]+.
Exemplo 123
1) LiOH
Composto 123
290
O Composto 123 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[4-(4bromo-benzenossulfonilóxi)-1~(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxíiico (345 mg, 0,50 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com as exceções de utilizar 6-metóxi-naftalen-1-ol (97 mg, 0,56 mmol), éster 1-metilciclopropílico de ácido sulfâmico (96 mg, 0,63 mmol), e realizar a hidrólise do éster metílico a 40 °C durante 3 horas forneceu o Composto 123 (152 mg, 40%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,31-8,39 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,32 (s, 1H),
5,29 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 741,1 [M+H]+.
Exemplo 124
1) LiOH
Composto 124
O Composto 124 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[4-(4bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)291 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (344 mg, 0,50 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com as exceções de utilizar 6-metóxí-naftalen-1-ol (97 mg, 0,56 mmol), éster 1-metilciclopropílico de ácido sulfâmico (114 mg, 0,75 mmol), e realizar a hidrólise 5 do éster metílico a 40 °C durante 3 horas forneceu o Composto 124 (178 mg,
48%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,50 (m, 1H),
4,40 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,19 (m,
1H), 1,68 (s, 3H), 1,46-1,64 (m, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,19 (m,
2H), 1,043 (s, 9H), 0,95 (m, 3H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 743,2
Composto 125
O Composto 125 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(45 bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-ciclopentiloxicarbonílamino-3,3-dimetilbutiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (355 mg,
0,51 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 6-metóxi-naftalen-1-ol (100 mg, 0,57 mmol) e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (91 mg, 0,66 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por cromatografia de coluna em silica (0,20% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar o composto 125 (188 mg, 49%): Ή RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,22 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 5 7,03 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,14 (d,
1H), 4,82 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 1H),
3,89 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,23-1,79 (m, 12H), 1,03 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). LCMS encontrada 741,07 [M+H]+.
Exemplo 126
Composto 125 Composto 126
O Composto 126 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do exemplo 18. O tratamento do Composto 125 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o composto desejado 126 (48 mg, 60%): 1H RMN (ofeMeOD, 300 MHz) δ 9,08 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,31 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,19 (m, 1H),
1,21-1,79 (m, 17H), 1,03 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada 742,95 [M+H]4.
Exemplo 127
Composto 127
Em ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4hidróxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (210 mmg, 0,46 mmol) a 0 °C (temperatura externa, banho de gelo) foram adicionados KOt-Bu (1m em THF, 2,3 mL, 2,3 mmols, 5 equiv.) e 4-cloro-7-metóxicinolina (95 mg, 0,49 mmol, 1,06 equiv.) em THF (3 mL). A reação foi agitada a 0 °C durante 2,5 horas e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com HCI aquoso (1M), resultando uma precipitação do produto bruto. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e combinada com o precipitado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0,15% de MeOH/CH2CI2) para fornecer ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonílamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(7metóxi-cinnolin-4-ilóxi)-pirrolidína-2-carboníl]-amíno}-2-etilciclopropanocarboxílico (161 mg, 57%).
Em uma solução de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-(7-met0xi-cinnolin-4-il0xi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarboxílico (161 mg, 0,26 mmol) em CH2CI2 (2 mL), foram adicionados HATU (139 mg, 0,36 mmol, 1,5 equiv.) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol, 2 equiv.). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de éster de 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (90 mg, 0,60 mmol, 2,4 equiv.) e DBU (0,22 mL, 1,47 mmol, 5,5 equiv) terem sido adicionados. A reação foi agitada durante 60 horas, em seguida diluída com
294
EtOAc. A solução foi lavada com HCI aquoso (1M, 3x) e salmoura (3x). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 90% de
MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 127 (13 mg, 7%): 1H 5 RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (s,
1H), 4,49 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,50- 1,62 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,69 (m, 2H).
Exemplo 128
Composto 128
O Composto 128 foi preparado de acordo com 0 método apresentado na síntese do Composto 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (178 mg, 0,25 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quan5 to à escala e com a exceção de utilizar 7-metóxi-quinolin-4-ol (50 mg, 0,28 mmol) e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (48 mg, 0,35 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 128 (41 mg, 22%): 1H RMN (ob-MeOD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,24 (d, 1H),
5,17 (d, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,74 (m, 5 1H), 2,58 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,29-1,59 (m, 12H), 1,02 (s,
9H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). LCMS encontrada 742,2 [Μ·ί·Η]+.
Exemplo 129
Composto 129
O Composto 129 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 14. O tratamento de éster metílico de ácido 0 1 -{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetil·butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil·ciclopropanocarboxílico (356 mg, 0,51 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 7-met0xi-8-metil-quinolin-4-ol (107 mg, 0,57 mmol) e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (115 mg, 0,84 5 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (30 -» 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 129 (225 mg, 57%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (d,
Η), 7,67 (d, 1Η), 7,46 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,11 (s, 3H),
2,78 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,29-
1,59 (m, 12H), 1,02 (s, 9H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). LCMS encontrada 5 756,14 [M+H]+.
Exemplo 130
Composto 130
O Composto 130 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino~3,30 dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (355 mg, 0,51 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 7-metóxi-8-cloro-quinolin-4-ol (118 mg, 0,57 mmol) e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (151 mg, 1,10 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa 5 (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 130 (204 mg, 48%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,24 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,46 (d,
297
Η), 7,79 (d, 1Η), 7,55 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,66 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,46 (m, 1H),
2,32 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,29-1,57 (m, 12H), 1,01 (s, 9H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). LCMS encontrada 776,13 [M+Hf.
Exemplo 131
Legenda da Figura:
- Composto
O Composto 131 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 18. O tratamento do Composto 128 sob 0 as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o Composto 131 (12 mg, 58%): 1H RMN (ofeMeOD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,93 (d, 1H),
8,37 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,23-1,62 (m, 17H), 1,03 (s, 9H), 0,97 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada 744,19 5 [M-rH]+.
Exemplo 132
Composto 129 Composto 132
O Composto 132 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 18. O tratamento do Composto 129 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o Composto 132 (34 mg, 43%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1H), 8,88 (d, 1H),
8,38 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,23-1,62 (m, 17H), 1,02 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). LCMS encon5 trada 758,25 [M+H]+.
Exemplo 133
Composto 130 Composto 133
O Composto 133 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 18. O tratamento do Composto 130 sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o Composto 133 0 (35 mg, 43%): 1H RMN (d3-MeOD, 300 MHz) δ 9,13 (s, 1H), 8,96 (d, 1H),
8,47 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,23-1,63 (m, 17H), 1,01 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada 778,19 [M-i-H]+.
Exemplo 134
NH2 \ / Cl>xks C) Trietilortoformiato 1 Xs/U 80O,45mm
O
OH
Em 2-cloroanilína (8,85 g, 69,4 mmols, 2 equiv) em um frasco de base redonda, foram adicionados trietilortoformiato (30,85 g, 208,2 mmols,
6,0 equiv) e ácido de Meldrum (5 g, 34,7 mmols, 1 equiv). A mistura foi agitada a 80°C durante 45 minutos, resfriada em temperatura ambiente, em seguida vertida sobre água gelada. O precipitado de cor branca foi filtrado, seco em um forno a vácuo, em seguida também seco durante a noite em um forno a vácuo a 40°C. Rendimento = 6,87 g (70%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 11,70 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,51 - 7,22 (m, 4H), 1,77 (s, 6H). LCMS encontrada 281,60 [M+Hf.
No Dowtherm-A (100 mL) em um frasco de base redonda com três gargalos a 250 °C foi adicionada uma solução quente de 5-[(2-clorofenilamino)-metileno]-2,2-dímetil-[1,3]dioxano-4,6-diona lentamente (6,87 g,
24,4 mmols, 1 equiv) em Dowtherm-A. (50 mL) que foi a 80-100 °C. A temperatura interna da reação foi mantida entre 240 e 250 °C durante a adição. O conteúdo da reação foi agitado continuamente a esta temperatura durante 4 horas e resfriado até a temperatura ambiente. A mistura bruta foi em seguida vertida sobre a mistura de gelo/isopropanol em um béquer (2L) para precipitar 0 composto desejado. O precipitado foi filtrado por um funil de vidro sinterizado e lavado com isopropanol frio (100 mL) e hexanos (100 mL x 2). A massa filtrante foi em seguida dissolvida em MeOH e 2 equiv de HCI a 1N foram adicionados. O solvente foi removido e 0 resíduo foi suspenso em mistura (1:1) de éter/hexanos, e 0 sólido foi filtrado. O massa filtrante foi em seguida lavada com éter e seca, primeiro em um forno a vácuo e em seguida em forno a vácuo a 40c'C durante a noite. (4,49 g, 99%) ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,77 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,23 (d, 1H). LCMS encontrada 180,44 [M+Hf.
300
Composto 134
O Composto 134 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-pirrolídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (300 mg, 0,436 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com exceção de utilizar 8-cloro-quinolin-4-ol (86,2 mg, 0,48 mmol) e éster de 1-metil-ciclopropila de ácido sulfâmico (113 mg, 0,63 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (20% 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 134 (176 mg, 78%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,09 (brs, 1H), 9,56 (brs, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,12 (brs, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,52 (brs, 1H), 5,67 (brs, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,07 (brs, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,64 (m, 3H), 1,54 (m, 4H),
1,24 (m, 2H), 1,10 (m, 12H), 1,00 (m, 13H), 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada
750,53 [M+H]+.
Exemplo 135
301
dimetil-butiril)-4-(5-et0xi-tieno[3,2-b]piridin-7-il0xi)-pirrolidina-2-carbonil]amínoJ-2-vinil-ciclopropanocarboxílico foi sintetizado de acordo com o método apresentado no Exemplo 14 com a exceção de usar 5-etóxí-tieno[3,25 b]piridin~7-ol (41 mg, 0,21 mmol) e ajustado quanto à escala para produzir o éter arílico desejado que foi usado bruto na próxima reação. LCMS encontrada 657,03 [M+Hp.
Ácido 1 -{[ 1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamíno-3,3-dimetil-butíril)-4-(5etóxi-tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil· ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 14. O tratamento do éster metílico (100 mg, 0,15 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o ácido desejado (20 mg, 21%). LCMS encontrada 643,04 [M+H]\
O Composto 135 foi preparado de acordo com o método apre5 sentado na síntese do Exemplo 27. O tratamento de ácido 1-{[1-(2ciclopentiioxicarboniiamino-3,3-dimetii-butiril)-4-(5-etóxi-tieno[3,2-bjpiridin-7iióxi)-pirrol!dina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (200 mg,
302
0,31 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o composto 135 (71 mg, 30%); Ή RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 9,29 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). LCMS encontrada 762,06 [M+H]+.
Exemplo 136
O Composto 136 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 20. O tratamento do Composto 135 (56 mg, 0,07 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o Composto 136 (14,9 mg, 28%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 9,20 0 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,51 (m, 1H). LCMS encontrada 764,08 [M+H]+.
Exemplo 137
303
OH
Em 2-metil-3-nitroanisol (5,02 g, 29,9 mmols) em EtOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (0,50 g). A reação foi agitada sob um balão de H2 durante a noite, em seguida filtrado através de celite para proporcionar 3-metóxl-2metilanilina (4,00 g, 98%). LCMS encontrada 138,0 [M+Hf.
Em 3-met0xi-2-metilanilina (2,15 g, 15,6 mmols) em EtOH anidro (30 mL) foi adicionado 3-etóxi-3-imino-propionato de etila (3,05 g, 15,6 mmols). A reação foi agitada durante a noite, em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, em seguida purificado por cromatografia de coluna em silica (2 10% de EtOAc/hexano) para proporcionar éster etílico de ácido 3-etóxí-3-(3-metóxi-2-metíl-fenil!mino)-propíôn!CO (3,84 g, 88%). LCMS encontrada 280,2 [M+H]4.
Éster etílico de ácido 3-et0xi-3-(3-met0xi-2-rnetil-fenilimino)propiônico (1,56 g, 5,57 mmols) foi dissolvido em éter difenílico, em seguida colocado em um banho de areia a 300°C. A temperatura interna foi mantida 5 entre 240-250 °C durante 15 minutos, em seguida a reação foi resfriada em temperatura ambiente. O material bruto foi diretamente carregado em uma coluna em sílica-gel (0 60% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-etóxi7-metóxi~8-metil~quinolin-4~ol (882 mg, 68%). LCMS encontrada 234,1
304
Composto 137
Em éster metílico de ácido 4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolídína-2-carboxílico (600 mg,
305
1,04 mmol) e 2-etóxi-7-etóxi-8-metil-4-hídroxiquinolina (274 mg, 1,18 mmol) em NMP (3,6 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,54 g, 7,80 mmols). A mistura reacional foi aquecida durante a noite a 60 °C, em seguida resfriada em temperatura ambiente. Depois de diluição com EtOAc, a fase orgânica foi lavada sequencialmente com LiCI a 5% aquoso, NH4CI aquoso saturado e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica foi em seguida seca em sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em silica (20-->50% de EtOAc/hexano) para fornecer o éter arílico (419 mg, 70%). LCMS encontrada 574,2 [M+H]+.
O éster metílico (419 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH:H2O (1:1:1, 7,5 mL) e tratado com LiOH (153 mg, 3,65 mmols). Depois de 4 horas, a reação foi neutralizada com HCI a 1N, em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, em seguida concentrada para proporcionar o ácido bruto (387 mg) que foi diretamente usado na próxima reação. LCMS encontrada 560,2 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiriQ-T-^-etoxiT-metoxi-e-metil-quinolinM-iloxil-pinOlidina·^carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 26. O tratamento de ácido 1(2-ΙβΓθ-όυΙοχΐθ3Γόοη!ΐΗηΊίηο-3,3-άίΐΊΠβΙϊΙ^υίίπΙ)-4-(2-βίόχϊ-7-ΠΊβΙόχί-8-ΠΊβΙίΙquinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carboxíiico (387 mg, 0,69 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o éster metílico desejado (349 mg, 74%). LCMS encontrada 685,3 [M+Hf.
Éster metílico de ácido 1-{[1-[3,3-dimetil-2-(2,2,2-triflúor-1,1dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]-4-(2-etóxi-7-metóxi-8-metil-quínolin-4ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 77. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butirii)-4-(2-et0xi-7-met0xi-8-metil-qu!noiin-4-il0xi)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (349 mg, 0,51 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e depois de purificação por cromatografia de coluna em silica (10 —> 50% de EtO
306
Ac/hexanos) para proporcionar o terc-butilcarbamato fluorado (310 mg, 82%). LCMS encontrada 739,2 [M+H]4.
O Composto 137 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Composto 29. O tratamento de éster metílico de ácido 5 1 -{[ 1 -[3,3-di meti l-2-(2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]-4-(2etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarboxílico (0,42 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 137 (85 mg, 24%): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,2 0 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,55 - 4,73 (m,
4H), 4,16 (s, 1H), 3,99 - 4,11 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,34 - 2,43 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,55-1,63 (m, 7H), 1,41 (s, 3H), 1,21-
1,32 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,96-1,07 (m, 3H), 0,66 - 0,71 (m, 2 H). LCMS encontrada 858,1 [M+H]4.
Exemplo 138
Cl
Composto 138
8-Cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol foi sintetizado de acordo com o mé- todo apresentado na síntese de 2-etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ol no E307 xemplo 137 com a exceção de utilizar 2-cloro-anilina.
Em uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (800 mg, 1,16 mmol) em NMP (3,9 mL) foram adicionados 8-Cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol (285 mg, 0,128 mmol) e carbonato de césio (756 mg, 2,32 mmols). A suspensão resultante foi aquecida a 65 °C (temperatura externa, banho de óleo), e agitada vigorosamente durante a noite. Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com cloreto de amônio saturado (2x) e em seguida salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/hexanos) para fornecer o éter arílico (627 mg, 80%). LCMS encontrada 675,1 [M+Hf.
Em uma solução do éter arílico (627 mg, 0,93 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF:MeOH:H2O (9 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (195 mg, 4,64 mmols). A suspensão resultante foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido bruto (615 mg, 100%).
Em uma solução de ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (139 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (122 mg, 0,32 mmol) e di-isopropiletilamina (0,056 mL, 0,32 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida éster de 1-metil-ciclopropila de ácido sulfâmico (64 mg, 0,21 mmol) e DBU (0,126 mL, 0,84 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com EtOAc, em seguida lavada com HCI a 1N aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 —► 90% de MeCN/H2O-1% de TFA) para fornecer o composto 138 (102 mg, 61%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,24 (t,
308
Η), 6,52 (s, 1 Η), 5,4 (s, 1 Η), 4,58 (q, 2Η), 4,60 - 4,50 (m, 2H), 4,23 (s, 1H),
4,08 - 4,04 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,62-
1,50 (m, 4H), 1,46 (t, 3H), 1,31-1,20 (m, 3H), 1,26(s, 9H), 1,04 (s, 9H), 0,99 -
0,94 (m, 3H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 794,09 [M+H]+.
Exemplo 139
Composto 139
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)“1-(2terc-butoxicarbonilamino“3,3”dimetil“butiril) pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (400 mg, 0,58 mmol) e 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol (143 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de césio (416 mg, 1,28 mmol), e a reação foi aquecida a 60 °C durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com cloreto de amônio saturado e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (0-70% de acetato de etila/hexanos) para produzir 174 mg (45%) do produto desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 673,1 [M+H]+. O intermediário foi em seguida dissolvido em THF e metanol (1:1) e uma solução de hidróxido de lítio (31 mg, 1,29 mmol) em água (1 ml) foi adicionada. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido, o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica foi em
309 seguida seca em sulfato de magnésio e concentrada para produzir 133,4 mg (81%) de intermediário ácido 1-{[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino)-2-vinil· ciclopropanocarboxílico como um sólido branco. LCMS encontrada 659,1 [M+H]+.
Ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8cloro-2-etóxi-quinoNn-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil·· ciclopropanocarboxílico (130 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e di-isopropiletilamina (52 pL, 0,296 mmol), em que foi adicionado HATU (113 mg, 0,30 mmol). A esta mistura reacional foi em seguida adicionado DBU (118 pL, 0,79 mmol) e éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico (60 mg, 0,39 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com HCI a 1M, seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir 63,9 mg (417o) do Composto 139 como um sólido branco amorfo. Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,93 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,17 (m, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,69 (m, 1H); 5,35 (s, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,09 (d, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,19 (s, 1H); 4,01 (m, 1H); 2,58 (m, 1H);
2,21 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,62 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,22 (s, 11H); 0,99 (s, 11H); 0,63 (m, 2H). LCMS encontrada 792,1 [M+H]+.
Exemplo 140
Composto 140
8-BrcmO2-etóxi7-metóxiquinolin-4Ol foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de 2-etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin-4ol no exemplo 132 com a exceção de utilizar 2-bromo-3-metóxi-anilina.
310
O Composto 140 foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 139, substituindo o intermediário 8-bromo-2-etóxi-7-metóxiquinolin-4-ol por 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol e ajustando apropriadamente quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 92,9 mg (47%) do composto desejado 140 como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,99 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 6,33 (s, 1H); 5,69 (m, 1H) 5,36 (s, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,17 (s, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 2,58 (m, 1 H); 2,21 (m, 1H); 1,83 (m, 1H);
1,62 (s, 3H); 1,42 (m, 3H); 1,21 (s, 11H); 0,99 (s, 11H); 0,63 (m, 2H). LCMS encontrada 866,2 [M+H]+.
Exemplo 141
Br
Composto 141
O Composto 141 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138, substituindo 8-bromo-2-etóxi-7-metóxi-quínolin-4-ol por 8-clorO“2-etóxi-quinelin-4Ol e ajustando quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 141 (250 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,53 (q, 2 H), 4,50 - 4,42 (m, 2H),
4,17 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H),
1,63 (s, 3H), 1,61-1,46 (m, 4H), 1,41 (t, 3H), 1,26-1,15 (m, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,96 - 0,92 (m, 3H), 0,63 (m, 2H). LCMS encontrada 768,1 [M+H]+.
Exemplo 142
311
Composto 142
8-Cloro-2-etóxi-7-metóxi-quinolin-4-ol foi sintetizado de acordo com o método apresentado na síntese de 2-Etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin4-ol no Exemplo 132 com a exceção de utilizar 2-Cloro-3-metóxi-anilina.
O Composto 142 foi preparado de acordo com o método apre5 sentado no exemplo 138, substituindo o intermediário 8-cloro-2-etóxi-7metóxi-quinoiin-4-ol por 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol e ajustando apropriadamente quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir o composto 142 (205 mg, 57%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,48 (s, 1H),
4,62 (q, 2H), 4,59 - 4,50 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,02 (s, 3H),
2,63 (dd, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,50 (t, 3H), 1,32-1,29 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,04 (s, 9H), 1,00 - 0,95 (m, 3H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 824,1 [M+Hf.
Exemplo 143
para exemplo 139, substituindo 0 intermediário 2-etóxi-7-metóxi-8-metil·
312 quinolin-4-ol por 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol e ajustando apropriadamente quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 40,1 mg (25%) do Composto 143 como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,94 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,71 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,11 (d, 1H);4,51 (m, 4H); 4,16 (s, 1H);
4,02 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,23 (m, 1H) 1,84 (m,
1H); 1,62 (s, 3H); 1,44 (m, 3H); 1,21 (m, 11H); 0,99 (s, 9H); 0,63 (m, 2H).
LCMS encontrada 802,2 [M+H]4.
Exemplo 144
Cl
Composto 144
O Composto 144 foi preparado de acordo com 0 método apresentado no exemplo 139, substituindo 0 intermediário 8-cloro-2-etóxi-7metóxi-quinolin-4-ol por 8-cloro~2-etóxi-quinolin-4~ol e ajustando apropriadamente quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 62,3 mg (38%) do composto desejado 144 como um sólido amorfo branco. ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,96 (d, 1H); 7,14 (d, 1H);
6,37 (s, 1H); 5,69 (m, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,17 (s, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,62 (s, 3H); 1,42 (m, 3H); 1,21 (m, 11H); 0,99 (s, 11H); 0,63 (m, 2H). LCMS encontrada 822,2 [M+H]+.
Exemplo 145
313
0/__ n Γ\ H J OsX Z/O V7
o* «P V7 ,s% H?N O X N/. .%„7χΖ\ N T A N 0 H L ξ Δ H X^Cto^ N .A O f γτ o 0 >j\ Composto 145
O Composto 145 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 139, substituindo o intermediário 8-cloro-2-etóxi-7metóxi-quinolin-4-ol por 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol, substituindo éster 1propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico por éster l-metil-ciclopropílico de áci5 do sulfâmico, e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 34,9 mg (68%) do composto desejado 145 como um sólido amorfo branco. ΊΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,94 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,37 (s, 1H); 5,67 (m, 1H); 5,37 (m, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,09 (d, 1H); 4,50 (m, 4H); 4,18 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,95 0 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,54 (m, 1H); 1,41 (m, 5H);
1,23 (m, 11H); 0,99 (m, 11H); 0,93 (m, 3H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada
850,2 [M+H]+.
Exemplo 146 Cl °7\ h j? 05/ρπ
yV-V Í 0 /px Composto 146
O Composto 146 foi preparado de acordo com o método apre5 sentado no exemplo 138, substituindo éster de 1 -propil-ciclopropila de ácido sulfâmico por éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico, e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC
314 de fase reversa para proporcionar o composto 146 (141 mg, 71%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,23 (t, 1H),
6,51 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,57 (q, 2H), 4,55 - 4,48 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,08
-4,04 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 5 6H), 1,46 (t, 3H), 1,31 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,04 (s, 9H), 1,00 - 0,95 (m, 6H),
0,69 (m, 2H). LCMS encontrada 823,2 [M+Hf.
Exemplo 147
Cl
Composto 147
O Composto 147 foi preparado de acordo com 0 método apresentado no exemplo 138, substituindo 0 intermediário 8-cloro-2-etóxi-70 metóxi-quinolin-4-ol por 8-cloro-2-etóxÍ-quinolin-4-ol, substituindo éster 1propil-ciclopropila de ácido sulfâmico por éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico, e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar 0 composto 146 (174 mg, 82%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 5 7,21 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,57 (q, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,15 (s,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 9H), 1,26 (m, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,95 0,90 (m, 6H), 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 852,4 [M+Hf.
Exemplo 148
315
Cl
Legenda da Figura:
- Composto
O Composto 148 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 138, substituindo éster ciclopropílico de ácido sulfâmico por éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico, e ajustando apropriadamente quanto à escala. O material foi purificado usando HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 148 (174 mg, 82%). (105 mg, 56%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H),
7,74 (d, 1H) 7,24 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,42 (brs, 1H), 4,52 - 4,62 (m, 4H),
4,28 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,60 (m, 6H), 1,46 (t,
3H), 1,26 (s, 9H), 1,03 (s, 9H), 0,97 (m, 4H), 0,76 (m, 2H). LCMS encontrada
780,0 [M+H]+.
Exemplo 149
cf3
O Composto 149 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do exemplo 77. O tratamento do Composto 138 (150 mg, 0,19 mmol) sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, proporcionou o composto 149 (145 mg, 90%). Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,12
316 (S, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,38 (s, 1H),
4,59 - 4,49 (m, 4H), 4,21 (s, 1H), 4,03 - 4,01 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,30 -
2,23 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,63-,43 (m, 10H), 1,33-1,25 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,96 (m, 3H), 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 848,1 [M+Hf.
O intermediário éster metílico de ácido 1-{[1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-metóxi-quinolin-4-ilóxi)pinOlidina-2-carboni!]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxí!ico foi preparado como mostrado no Exemplo 138 substituindo 8-cloro-2-metóxi-quinolin-4-ol 0 por 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol e ajustando apropriadamente quanto à escala.
317
Em uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dírnetil-butiril)-4-(8-cloro-2-metóxi-quinolin-4-ilóxi)pirrol!dina-2-carbon!l]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxilico (325 mg, 0,49 mmol) em THF e metanol (1:1,5mi) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (59 mg, 2,46 mmols) em água, e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi acidificada com HCI a 1N e extraída com acetato de etila, seca em sulfato de magnésio e concentrada para proporcionar 324 mg (99%) de um sólido branco. Este material bruto foi em seguida dissolvido em DCM (10 ml), HCI a 4N em dioxanos foram adicionados (2,5 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido e em seguida apreendido novamente em diclorometano (12 ml). A esta solução foi adicionado éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetiietílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (733 mg, 2,5 mmols) e trietilamina (1,05 mL, 7,5 mmols), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. A solução foi em seguida lavada com HCI a 1N e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para produzir 1,008 g do ácido bruto como um óleo amarelo. LCMS encontrada 700,92 [M+H]+.
Ácido 1 -({4-(8-cloro-2-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1 -[3,3-di metil-2(2,2,2-triflúoM,1-dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]-pirrolidina-2-carbonil}aminoJ-Z-etil-ciclopropanocarboxílico (284 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL) e di-isopropiletilamina (177 pL, 1,01 mmol), em que foi adicionado hexafluorofosfato de /V,NJ/V',/V-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)urônio (234 mg, 0,62 mmol). A esta mistura reacional foi em seguida adicionado 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (245 pL, 1,64 mmol) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (124 mg, 0,82 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com água e acetonitrila, e purificada por cromatografia de fase reversa para produzir 199,9 mg (58%) do composto 150 como um sólido branco amorfo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H; 7,71 (d, J === 8,8 Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 4,50 (m, 2H);
4,19 (m, 1H); 4,06 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 2,59 (m, 1 H); 2,25 (m, 1H); 1,66 (s, 2H); 1,56 (m, 6H); 1,45 (s, 3H); 1,28 (m, 2H); 1,20 (m, 4H); 1,02 (s, 9H); 0,94
318 (m, 2H); 0,66 (m, 2H). LCMS encontrada 833,98 [M+H]+.
Exemplo 151
Ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamíno-3,3-dimetil-butíril)-4-(8cloro-2-etóxi-quinoNn-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· cíclopropanocarboxílico (0,80 g, 1,2 mmol) foi apreendido em DCM (3 mL) e tratado com solução de HCI/dioxano a 4M (3 mL, 12 mmols) em temperatura ambiente. Depois de 2 horas, os voláteis foram removidos em vácuo para produzir 0,71 g (98%) do sal de HCI. LCMS encontrada 561,0 [M+H]+. O sal de HCI (0,71 g, 1,2 mmol) foi apreendido em DCM (5 mL) e tratado com TEA (0,84 mL, 6 mmols) e éster 2,2,2~triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitrofenila de ácido carbônico (0,70 g, 2,4 mmols) em temperatura ambiente. Depois de 24 horas, a solução foi diluída com DCM e água (5 mL). A solução agitada foi em seguida acidificada com HCI a 12M até o pH = 3 ter sido obtido. A camada aquosa foi extraída com DCM e EtOAc, e os orgânicos combinados são lavados com salmoura, seguidos por secagem em Na2SO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em SiO2 (0-17% de MeOH/DCM) para fornecer 0,69 g (86% de rendimento) de ácido 1 -({4-(8-cloro~2-etóxi~quinolin-4-ilóxi)~1 -[3,3dimetil-2-(2,2,2-triflúor-1,1 ~dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]~pirrolidina-2carboníl}-amino)-2-etil-ciclopropanocarboxílíco como um sólido amarelopálido que foi usado sem outra purificação. LCMS encontrada 716,0 [M+Hf.
319
Cl
Composto 151
O Composto 151 foi preparado de acordo com os métodos apresentados no Exemplo 138 usando ácido 1-({4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4ilóxi)-1 -[3,3-dimetil-2-(2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)-butiril]pinOl!dina-2-carbonil}-amino)-2-etil-ciclopropanocarboxilico, substituindo és5 ter ciclopropílico de ácido sulfâmico com éster 1-(2,2,2trifluoroetilfciclopropílico de ácido sulfâmico (0,12 g, 0,56 mmol e 0,19 g, 0,87 mmol) com ajustes apropriados quanto à escala para produzir 0,207 g (30% de rendimento total a partir do tripeptídeo P2 alquilado) do Composto 151 como um pó branco depois da purificação por HPLC de fase reversa. 1H
RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,97 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,39 (m, 1H); 4,62 - 4,48 (m, 4H); 4,20 (d, 1H); 4,01 (m, 1H); 2,87 (qd, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 1,68-1,50 (m, 4H); 1,50-1,38 (m, 8H); 1,24-1,16 (m, 4H); 1,12 (s, 9H); 1,00 - 0,90 (5H). LCMS encontrada 917,9 [M+H]1’.
Exemplo 152
320
(1 -Difíuorometil-ciclopropóxi)~tri-ísopropil-silano sintetizado por métodos relatados em Journal of Fluorine Chemistry 2002, 207.
Um frasco de base redonda (equipado com entrada e saída de vidro) foi carregado com 60 ml de DCM seguido por Et2Zn (60 mmols, 60 ml, 1 M em hexano) e resfriado durante 0°C. TFA (60 mmols, 4,62 ml dissolvidos em 30 ml de DCM) foi adicionado lentamente à solução em agitação. A reação foi agitada durante 20 minutos, seguida por adição de CH2CI2 (60 mmols, 4,83 ml dissolvidos em 20 ml de DCM) e 20 minutos também agitando. Neste momento, (l-Difluorometil-vinilóxi)-trí-isopropil-sílano DCM (11,98 mmols, 3g dissolvidos em 30 mL) foi adicionado, e a mistura aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi em seguida extinguida com HCI a 1N e água, e extraída duas vezes com hexano. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado e secos em sulfato de sódio e concentrados, fornecendo (l-difluorometil-ciclopropóxi)-triisopropil-silano que foi usado bruto na próxima reação.
Um frasco de base redonda com três gargalos equipado com um condensador de refluxo foi carregado com isocianato de clorossulfonila (2,6 ml, 29,9 mois) e resfriado a 0 °C. Ácido fórmico (1,13 mL, 29,9 rnols) foi adicionado gota a gota com rápida agitação e com rápida evolução de gás observada. Na completa adição de ácido fórmico, a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 horas, o vaso reacional foi resfriado a 0 °C e (1-difluorometíl-ciclopropóx!)-tri-isopropil-silano (500 mg, 1,89 mol) dissolvido em NMP (5 mL) foi adicionado gota a gota por um funil de adição. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e TBAF (7 ml, 7 mmols) foi adicionado. Agitar a mistura quatro dias. A mistura reacional foi
321 vertida em NaCI aquoso saturado resfriado e extraída com EtOAc duas vezes. Depois da remoção do solvente orgânico separado, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica para fornecer éster de 1difluorometil-ciclopropila de ácido sulfâmico (10 mg, 2,8% de rendimento): 1H RMN (CDCb, 300 MHz) δ 6,24 (t, 1H), 5,18 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,19 (m, 2H),
O Composto 152 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138. O tratamento de ácido 1-({4-(8-cloro-2-etóxiquinolin-4-ilóxi)-1 -[3,3-dimetil-2-(2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)butiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-etil-ciclopropanocarboxílico (0,28 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, substituindo éster 1difluorometil-ciclopropílico de ácido sulfâmico por 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico e ajustando quanto à escala, para proporcionar o Composto 152 (87,1 mg, 35% de rendimento): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) picos diagnósticos δ (t, 1H); 1,44 (m, 2H), 1,17 (m, 2H); 19F RMN (CD3OD, 282,2 MHz) -128,16 (d, 2F). LCMS encontrada 884,0 [M+H]+.
Exemplo 153
Composto 153
Éster terc-butílico de ácido [1 -(4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)2-{2-etil-1 -(1-(2,2,2-triflúor-etil)-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil]ciclopropilcarbamoil}-pírrolidina-1 -carbonil) - 2,2-dimetil-propilj-carbâmico foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 138, substituindo éster 1-(2,2,2-triflúor-etil)-ciclopropílico sulfâmico por 1-metil-ciclopropila de ácido sulfâmico e usando éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)322 pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico, ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 157,5 mg (15% de rendimento) do Composto desejado 153 como um sólido amorfo esbranquiçado. 1H RMN (CD3OD, 400 5 MHz) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 4,54 (m, 4H); 4,21 (s, 1H); 4,03 (d, J = 12 Hz, 1H); 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,54 (m, 4H); 1,42 (m, 5H); 1,24 (s, 8H);
1,186 (m, 1H); 1,01 (s, 9H); 0,94 (m, 6H). LCMS encontrada 861,94 [M+Hf.
Exemplo 154
OH O OH O
OH OPMB OPMB
Em um frasco de base redonda com três gargalos pré-seco (1L) equipado com um funil adicional, sonda de temperatura J-Kem e entrada e saída de nitrogênio foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (200 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 4,53 g, 113,2 mmols) foi em seguida adicionado em porções a 0 °C. Malonato de dietila
323 (15,1 g, 94,3 mmols) foi adicionado gota a gota à mistura mantendo a temperatura interna abaixo de 10 °C em um banho de gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O conteúdo da reação foi resfriado até 0 °C e novamente 2-cioro-fenilisotiocianato (16 g, 94,3 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi em seguida permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo para proporcionar o aduto de sal de sódio (33 g, 100% de rendimento).
Em uma solução do aduto de sódio (33,2 g, 94,3 mmols) em dimetilformamida anidrosa (277 mL) a -45°C foi adicionado iodoetano lentamente (17,65 g, 113,16 mmols) durante 20 minutos, e a mistura foi agitada a -45°C durante 2 horas e aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinguida com água e extraída duas vezes em uma mistura de éter/hexanos (1:1). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos em MgSO4. A mistura foi concentrada em vácuo para obter uma mistura de aproximadamente 1:1 de dois produtos alquilados diferentes como um óleo amarelo. Esta mistura foi levada adiante sem outra purificação. LCMS encontrada 358,14 [M+H]+.
Em um banho de areia preaquecido a 350 Ό, uma solução dos produtos alquilados (33,7 g, 94,3 mmols) em éter difenílico (330 mL) foi aquecida até que a temperatura interna alcançar 220 °C e em seguida agitada durante 15 minutos a esta temperatura. A solução foi resfriada em temperatura ambiente, e a mistura carregada diretamente em um cartucho de silicagel e purificada por cromatografia rápida para proporcionar éster etílico de ácido 8-cloro-2-etilsulfanil-4-hidróxi-quinolina-3-carboxílico (19,81 g, 67,4% de rendimento). Ή RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,14 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,60 - 4,53 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 6H). LCMS encontrada 312,12 [M+H]+.
Em uma solução de éster etílico de ácido 8-cloro-2-etilsulfanil-4hidróxi-quinolina-3-carboxílico (19,81 g, 63,5 mmols) em THF:MeOH (1:1, 150 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaOH a 1N. A reação foi permitida agitar em refluxo durante 24 horas, monitorando por HPLC. Na
324 conclusão da reação, a mistura foi acidificada com HCI a 4N e extraída 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas em Mg2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar ácido 8-cloro-2etilsulfanÍI-4-hidróxi-quínolina-3-carboxílico (17,17 g, 95% de rendimento). LCMS encontrada 383,88 [M+H]4.
Ácido 8-cloro-2-etilsulfanil-4-hidróxi-quinolina-3-carboxílico (17,17 g, 60,52 mmols) foi suspenso em éter difenílico (250 mL) e aquecido a 250°C durante 30 minutos, e a mistura foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi transferida diretamente em um cartucho de carga e purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 8-cloro-2etilsulfanil-quinolin-4-ol (12,36 g, 85% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,25 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 3H). LCMS encontrada 240,17 [M+H]4.
8-Cloro-2-etilsulfanil-quinolin-4-ol (10,26 g, 42,8 mmols) foi dissolvido em dimetilformamida anidrosa (100 mL). Carbonato de césio (27,9 g,
85,6 mmols) foi adicionado, seguido por cloreto de p-metoxibenzila (8,0 g, 51,36 mmols). A mistura foi em seguida aquecida a 65°C durante 2 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura reacional diluída foi lavada com salmoura 2 vezes, seca em Mg2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc/Hexanos para proporcionar 8-cloro-2-etilsulfanil-4-(4-metóxi-benzilóxi)quinolina (11,14 g, 67% de rendimento). LCMS encontrada 360,21 [M+H]4.
Em uma solução de 8-cloro-2-etilsulfanil-4-(4-metóxi-benzílóxi)quinolina (11,14 g, 30,96 mmols) em clorofórmio (300 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzoico (13,9 g, 61,9 mmols) em três porções a 0 °C (exotermia). A mistura reacional foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Ao confirmar a conclusão da reação por LCMS e HPLC, a mistura foi extinguida com uma solução saturada de bicarbonate de sódio e agitada aproximadamente 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com NaOH a 1N e salmoura, seca em MgSO4 θ concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e
325 hexanos para proporcionar 8-cloro-2-etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)quinolina (11,28 g, 93% de rendimento) de cristais luminosos brancos. 'Η RMN (CDCh, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1 Η), 7,89 (d, 1Η), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H). LCMS encontrada 391,88 [M+H]+.
Em uma solução de hidreto de sódio (60% em p, 177 mg, 7,7 mmols) em THF (3 mL) foi adicionado trifluoroetanol e 8-cloro-2etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolina (300 mg, 0,77 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, extinguida com H2O, em seguida diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada para fornecer 8-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-quinolina bruto. LCMS encontrada 397,9 [M+H]+. A quinolina bruta foi em seguida dissolvida em CH2CI2 (4 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL). Depois de agitar durante 15 minutos, a reação foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10-430% de EtOAc/hexanos) para fornecer 8-cloro-2(2,2,2-triflúor-etóxi)-quinolin-4-ol (220 mg, 100% de rendimento). LCMS encontrada 278,3 [M+H]+.
Composto 154
Ácido 1 -({1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[8cloro-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2etil-ciclopropanocarboxílico foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)pirrolidina^-carbonilj-aminoj^-etil-ciclopropanocarboxílico (566 mg, 0,82 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 8-cloro-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-quinolin-4-ol (228 mg, 0,82 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por cromatografia de coluna em silica (30 --> 50% de EtOAc/hexanos) para fornecer éster metílico de ácido 1-({1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[8cloro-2-(2,2,2-thflúor-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2etil-ciclopropanocarboxílíco (376 mg, 63% de rendimento). LCMS encontrada 729,3 [M+Hf. Em uma solução do éster metílico (376 mg, 0,52 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF:MeOH:H2O (6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (109 mg, 2,60 mmols). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido bruto (369 mg, 100% de rendimento). LCMS encontrada 714,8 [M+H]+.
Em uma solução do ácido (369 mg, 0,52 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (294 mg, 0,77 mmol) e di-isopropiletilamina (0,134 mL, 0,77 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (126 mg, 1,04 mmol) e DBU (0,311 mL, 2,08 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com EtOAc, em seguida lavada com HCI a 1N aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 90% de
ACN/H2O-1% de TFA) para fornecer o Composto 154 (326 mg, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 2H), 4,55 - 4,50 (m, 2H), 4,28 - 4,25 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,06 - 4,03 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,29 - 2,24 (m, 1H), 1,68-1,50 (m, 4H), 1,23 (m, 10H), 1,02 (s, 9H), 1,00 - 0,94 (m, 5H), 0,74 (s, 2H). LCMS encontrada 888,3 [M+Hf.
Exemplo 155
327
Composto 155
O Composto 155 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do exemplo 77. O tratamento do Composto 154 (163 mg,
0,19 mmol) e éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (112 mg, 0,20 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala proporcionou o produto desejado (124 mg, 70% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (d,
1H), 7,29 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,07 (q, 2H), 4,56 - 4,53 (m, 2H),
4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,30 - 2,25 (m,
1H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0 0,99 - 0,94 (m, 5H), 0,76 - 0,74 (m, 2H). LCMS encontrada 888,9 [M+H]+.
Exemplo 156
Composto 156
O intermediário 8-cloro-2-(2-morfolin-4-il·etóxi)-quinolin-4-ol foi preparado de acordo com 0 método apresentado no Exemplo 154. O tratamento de 8-cloro-2-etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolina (500 mg, 5 1,28 mmol) e com a exceção de usar 2-morfolin-4-il-etanol (0,468 mL, 3,83 mmols) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala seguida por
328 desproteção com TFA (5 mL) proporcionou a quinolina desejada (328 mg, 83% de rendimento). LCMS encontrada 308,8 [M+H] \
O Composto 156 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[1-(2terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-et0xi-quinolin-4-il0xi)pirrolidina-Z-carbonilj-aminoJ-^-etíl-cíclopropanocarboxílico (731 mg, 1,06 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 8-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-quinolin-4-ol (328 mg, 1,06 mmol) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (65 mg, 0,54 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 156 (104 mg, 22% de rendimento mais de 4 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,61 (s, 1 H), 5,40 (s, 1H), 4,98 - 4,90 (m, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 4,06 - 4,03 (m, 1H), 3,93 (m, 4H),
3,68 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,61 (dd, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,61-
1,40 (m, 4H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (s, 9H), 0,97 (t, 3H), 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 878,9 [M+H]+.
Exemplo 157
Composto 157
O Composto 157 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do exemplo 77. O tratamento do Composto 156 (100 mg, 0,11 mmol) e éster de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nítro-fenílico de ácido carbônico (67 mg, 0,22 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala proporcionou o produto desejado (72 mg, 68% de rendimento). Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,21 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H),
7,33 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,59 (dd, 1H), 4,53 (d,
329
Η), 4,21 (s, 1 Η), 4,15 - 4,06 (m, 3Η), 3,92-3,77 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 2,68 (dd, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,67-1,52 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,32 (q, 2H), 1,25-1,21 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 1,00 (t, 3H), 0,72071 (m, 2H). LCMS encontrada 932,91 [M+H]+.
Exemplo 158
Composto 158
O intermediário 8-cloro-2-(2-metóxi-etóxi)-quinolin-4-ol foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 154. O tratamento de 8-Cloro-2-etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolina (400 mg, 1,02 mmol) e com a exceção de usar 2-metoxietanol (0,403 mL, 5,10 mmols) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala seguida por desproteção com TFA (4 mL) proporcionou a quinolina desejada (260 mg, 99% de rendimento). LCMS encontrada 254,0 [M+H]+.
O Composto 158 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[1-(2terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (673 mg, 0,98 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 8-cloro-2-(2-metóxi-etóxi)-quinolin-4-ol (248 mg, 0,98 mmol) e éster 1-metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (70 mg, 0,58 mmol) para proporcionar o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (30 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto
158 (158 mg, 55% de rendimento total). Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,04 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,33 (m, 1H),
4,64 - 4,62 (m, 2H), 4,48 - 4,46 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,02 - 4,00 (m, 1H),
330
3,80 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,19-1,15 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 823,99 [M+Hf.
Exemplo 159
Composto 159
O Composto 158 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 77. O tratamento do Composto 158 (153 mg, 0,19 mmol) e éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nítro-fenílico de ácido carbônico (109 mg, 0,38 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala proporcionou o produto desejado (133 mg, 81% de rendi0 mento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,53 - 4,48 (m, 2H),
4,18 (s, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,28 -
2,21 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,61-1,48 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (q, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,96 (t, 3H), 0,66 (m, 2H). LCMS encon- trada 877,98 [M+Hf.
Exemplo 160
Em uma solução de glicoaldeidodimetilacetal (704 mg, 6,63
331 mmols) e NaH (60 % em peso, 265 mg, 6,63 mmols) em THF (51 mL) foi adicionada 8-cloro-2-etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolina (2,00 g,
5,10 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos. A mistura reacional foi dividida com H2O e EtOAc. As camadas foram 5 separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e purificada por cromatografia de coluna em silica (13 35% de EtOAc/Hexano) para fornecer o acetal como sólido branco (1,93 g, 94% de rendimento). LCMS encontrada 403,8 [M+H]+.
O acetal (2,05 g, 5,09 mmols) foi dissolvido em DCM (23,9 mL) e 0 MeOH (1,93 mL, 47,8 mmols) e em que TFA (23,9 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação foi diluída com MeOH (47 mL) e concentrada. A mistura bruta foi dividida com NaHCO3 sat. e DCM. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna em silica (20 60% de EtO5 Ac/Hexano) para fornecer o fenol como um sólido branco (1,41 g, 98% de rendimento). LCMS encontrada 283,8 [M+Hf.
332
Cs2CO3, NMP
2) LiOH
3) HATU, /-Pr2EtN
O intermediário éster terc-butílico de ácido (1-{4-[8-cloro-2-(2,2di metóxi-etóxi)-qui noli n~4-ilóxi]-2-[2~et!l· 1 -(1 -metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbâmico foi preparado de acordo com o méto5 do apresentado na síntese do Composto 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino -
3,3-dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxilico (2,01 g, 2,92 mmols) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 2-(2,2-dimetóxi)-etil8-cloro-quinolin0 4-ol (720 mg, 2,54 mmols) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (735 mg, 4,86 mmols) para fornecer o sulfamato de acila (1,64 g, 76% de rendimento). LCMS encontrada 854,0 [M+H]+.
333
Éster terc-butílico de ácido (1-{4-[8-cioro-2-(2,2-dimetóxi-etóxi)quinolin-4-ilóxi]-2-[2-etil-1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2,2-dimetíl-propil)-carbâmíco (444 mg, 0,520 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (2,6 mL) e MeOH (0,21 mL, 5,20 mmols), e tratado com TFA (2,6 mL). Depois de agitar durante 25 minutos em temperatura ambiente, MeOH (7 mL) foi adicionado, e os solventes foram removidos em vácuo. A mistura bruta foi dividida com NaHCO3 e DCM saturado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (5,2 mL), em que éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (183 mg, 0,624 mmol) e di-isopropíletílamina (362 pL, 2,08 mmols) foram sequencialmente adicionados. Depois de agitar durante 24 horas a 35°C, a reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica (3-7% de MeOH/DCM) para fornecer éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de ácido (15 {4-[8-cloro-2-(2,2-dimetóxi-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-2-[2-etil-1 -(1 -metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropiicarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-2,2-dimetil-propii)-carbâmico (222 mg, 47% de rendimento). LCMS encontrada 908,0 [M+H]+.
334
1) AcOH, HCI/H2O
Cl
Em uma solução de éster 2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etílico de ácido (1 -{4-[8-cloro-2-(2,2-di metóxi-etóxi )-qui noli n-4-ilóxi]-2-[2-etii-1 -(1 -metilciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-2,2-dimetíl-propii)-carbâmico (285 mg, 0,314 mmol) em AcOH (2,9 mL) foi adicionado HCI a 1,4N (1,1 mL). A reação foi agitada a 60°C durante minutos. Os solventes foram removidos em vácuo. A mistura bruta foi dividida com NaHCO3 sat. e EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4 e em seguida concentrada e seca sob alto vácuo por 10 minutos. O resíduo resultante foi dis0 solvido em dimetilamina/THF a 2M (4,0 mL), em que NaBH(OAc)3 (113 mg,
0,628 mmol) e AcOH (2,0 mL) foram adicionados sequencialmente. Depois de agitar durante 24 horas em temperatura ambiente, a reação foi purificada diretamente por cromatografia de coluna em silica (5-12% de MeOH/DCM) e subsequentemente por HPLC de fase reversa (30-95% de ACN/H2O - 0,1% 5 de ácido térmico) para fornecer 51,6 mg (18% de rendimento) do Composto
160. 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) δ 8,18 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 1H),
7,07 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 2H), 4,24-3,98 (m,
335
2H), 3,30 (s, 1 Η), 3,05 (m, 1 Η), 2,86 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,63-1,38 (m, 10H), 1,23 - 0,83 (m, 18H), 0,43 (m, 2H). LCMS encontrada 891,0 [M+H]+.
Exemplo 161
Ci
OH
O Composto 161 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 160. O tratamento de éster 2,2,2-tríflúor-1,1-dimetiletílico de ácido (1-{4-[8-cloro-2-(2,2-dimetóxi-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-2-[2-etil1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (285 mg, 0,314 mmol) e com a exceção de usar 3-azetidinol aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o composto 161 (78,1 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,29 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,19-5,14 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 4H), 3,63-3,50 (m, 2H),
2,61 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,63-1,38 (m, 10H), 1,23 - 0,83 (m, 18H), 0,43 (m, 2H). LCMS encontrada 919,0 [M+Hf.
336
Cl
O Composto 162 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 160. O tratamento de éster de 2,2,2-triflúor-1,1-dimetiletílico de ácido (1-{4-[8-cloro-2-(2,2-dimetóxi-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-2-[2-etil5 1 -(1 -metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (352 mg, 0,388 mmol) e com a exceção de usar azetidina aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, para proporcionar o Composto 162 (113 mg, 32% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,74 - 4,55 (m, 2H), 4,40 -
4,21 (m, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,63-1,38 (m, 10H), 1,23 - 0,83 (m, 18H), 0,43 (m, 2H); LCMS encontrada 903,0 [M+H]4.
Exemplo 163
337
N^CI
Pirazol (3,32 g, 48,7 mmols, 3 equiv) foi pesado antes em um frasco de base redonda pequeno (50 mL) e fundido em um banho de óleo a 80°C. 2,4-Dicloro-7-metóxi-quinolina (3,7 g, 16,2 mmols, 1 equiv) foi adicionado, e a fusão foi aquecida a 135°C durante 2 horas com agitação conti5 nua. LCMS mostrou o consumo completo de reagente de dicloreto, mas a maior parte do produto foi 7-metóxi-2,4-di-pirazol-1-il-quinolina. O produto de monopirazol desejado, 4-cloro-7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolina, foi separado por cromatografia de coluna normal (20% de EtOAc/Hexanos) (343 mg, 8% de rendimento). LCMS encontrada 260,29 [M+H]+.
Cl
HQ,
Composto 163
O Composto 163 foi preparado de acordo com o método apre sentado no exemplo 16. O tratamento de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboniijamino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (250 mg, 0,55 mmol) sob as mesmas
338 condições ajustadas quanto à escala e com a exceção de utilizar 4-cloro-7metóxi-2-pirazol-1-il-quinolina (143 mg, 0,55 mmol) e éster de 1-metilciclopropílico de ácido sulfâmico (94 mg, 0,525 mmol) forneceu o Composto 163 (146 mg, 72% de rendimento): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (s, 3H),
2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 1,28 (m, 11H), 1,05 -
0,97 (m, 13H), 0,69 (s, 2H). LCMS encontrada 812,03 [M+Hf.
H2N .^.^zC-Fs n-BuLi, THF
Cl
OPMB
OH
Em um frasco de base redonda com três gargalos pré-secos, foi dissolvida 2,2,2-triflúor-etilamina (91 mg, 0,92 mmol, 1,2 equiv) em tetrahidrofurano seco (0,5 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio. O frasco foi resfriado até -78°C e n-BuLi em hexanos a 2,5M (428 pL, 1,07 mmol, 1,4 equiv) foram adicionados por meio de seringa. A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida gradualmente aquecida a 0°C. Neste momento, 8cloro-2-etanossulfonil-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolina (300 mg, 0,766 mmol, 1 equiv) em uma solução de THF foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente, em seguida extinguida com salmoura e extraída em diclorometano. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo para proporcionar [8-cloro-4-(4-metóxibenzilóxi)-quinolin-2-il]-(2,2,2-triflúor-etil)-amina (203 mg, 67% de rendimento). LCMS encontrada 397,11 [M+Hf.
[8-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-quinolin-2-il]-(2,2,2-triflúor-etil)~ amina (200 mg, 0,504 mmol, 1 equiv) foi agitado em mistura de (1:1) de TFA:Diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente durante cerca de 1
339 hora. Os voláteis foram subsequentemente removidos em rotovap e usados sem outra purificação como um sal de TFA. LCMS encontrada 277,42 [M+H]+.
Composto 164
O Composto 164 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(4bromO”benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil”butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}”2-etil-ciclopropanocarboxílico (344 mg, 0,5 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com exceção da utilização de 8-cloro-2-(2,2,2-triflúor-etilamino)-quinolin-4-ol (138 mg, 0,5 mmol) e éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (158 mg, 1,15 mmol). A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (20% 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o composto 164 (388 mg, 85% de rendimento): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,77 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 4H), 4,28 -
4,25 (m, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,4 2,32 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 4H), 1,45 (s, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,04 (s, 9H), 1,02 - 0,94 (m, 6H), 0,77 (d, 2H). LCMS encontrada 833,05 [M+H]+.
Exemplo 165
340
no2
Composto 165
O Composto 165 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 77 ajustado quanto à escala e com a exceção do Composto 164. A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (20% 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para proporcionar o Composto 165 (30,6 mg, 57% de rendimento): 1H RMN (CHCI3, 400 MHz) δ 7,75 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,07 (br s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 5H), 1,51-1,42 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 10H), 0,92 (m, 3H), 0,72 (br s, 2H). LCMS encontrada 887,02 [M+H]+.
Exemplo 166
OPMB OPMB OH
Em um frasco de base redonda de 3 gargalos pré-seco foi adicionada solução de etilamina em THF a 2M (960 pL, 1,92 mmol), sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi resfriado a -78°C e n-BuLi em hexano a 2,5M (768 pL, 1,92 mmol) foi adicionado por seringa. A mistura foi em seguida agitada durante 5 minutos e permitida aquecer até temperatura ambiente. Quando a temperatura foi esquentando, a cerca de 0°C, 8-cloro-2etanossulfonil-4-(4-met0xi-benzil0xi)-quinolina (500 mg, 1,28 mmol) em uma solução em THF foi adicionada lentamente de uma seringa. A mistura foi agitada durante 17h em temperatura ambiente. A mistura foi extinguida com salmoura e extraída em diclorometano. A camada orgânica foi seca em Mg
341
S04 e concentrada em vácuo para fornecer o composto desejado (373 mg, 85% de rendimento). LCMS encontrada 343,10 [M+H]+.
[8-Cloro-4-(4-metóxi-benzílóx!)-quinolin-2-il]-etil-amina (373 mg, 1,09 mmol) foi agitado em TFA:Díclorometano (1:1, 10 mL) em temperatura ambiente 5 durante cerca de 1 hora. Os voláteis foram subsequentemente removidos em rotovap, e o resíduo bruto foi diretamente usado como um sal de TFA.
Composto 166
O Composto 166 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 138. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4-(40 Bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilam!no-3,3-dirnetíl-butiríl)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etíl-Cíclopropanocarboxílico (764 mg, 1,11 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com a exceção da utilização de 8-cloro-2-etilamino-quinolin-4-ol (373 mg,
1,11 mmol) como sal de TFA e éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmi5 co (365 mg, 2,04 mmols). A purificação do produto bruto foi realizada por
HPLC de fase reversa (20% 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer
342 o Composto 166 (680 mg, 88% de rendimento): 1H RMN (CHCI3, 400 MHz) δ
9,55 (br s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,02 (br s, 1H), 5,31-5,12 (m, 3H), 4,53 - 4,34 (m, 3H), 4,12-3,97 (m, 3H), 3,62 (d,
1H), 3,41 (br s, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,57-1,42 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,25 (s, 5 9H), 0,96 (s, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,89 - 0,83 (m, 4H), 0,56 (s, 2H). LCMS encontrada 793,01 [M+Hf.
Exemplo 167
F' ' O
Composto 167
O Composto 167 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 77 ajustado quanto à escala e com a exceção da partir 0 do Composto 166. A purificação do produto bruto foi realizada por HPLC de fase reversa (20% —> 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 167 (200 mg, 29% de rendimento): Ή RMN (CHCI3, 400 MHz) δ 9,01 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,52-5,47 (m, 2H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 4,44 - 4,42 (m, 1H), 4,21 - 4,19 (m, 5 2H), 3,49 (br s, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,64 (m,
5H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,38 (s, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 1,01 (s, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (m, 3H), 0,60 (s, 2H). LCMS encontrada 846,95 [M+Hf.
Exemplo 168
343
ci
ο
ο
A uma solução de sal de HCI de éster metílico de ácido 4-(4bromo-benzenossulfonilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (4 g, 10 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado ácido terc-butoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-il)-acético (2,86 g, 11 mmols), HATU (5,7 g, 15 mmols) e DIPEA (7 5 mL, 40 mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16h.
A solução foi diluída com DCM e lavada duas vezes com NH4CI aq e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto desejado foi purificado por cromotografia de coluna de sílica-gel de hexano / EtOAc para fornecer éster metílico de ácido 4-(4-bromo344 benzenossulfonilóxi)-1 -[2-terc-butoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)~ acetil]-pirrolidina-2-carboxilico (4,25 g 70% de rendimento). LCMS encontrada 606 ([M+H]+.
O tratamento de éster metílico de ácido 4-(4-bromo5 benzenossulfonilóxi)-1-[2-terc-butoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidina-2-carboxílico sob as mesmas condições como apresentado no exemplo 137 ajustado quanto à escala e com a exceção do uso de 8cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol forneceu ácido 1-{[1-[2-terc-butoxicarbonilamino-2(tetra-hidro-piran-4”il)”acetil]-4”(8-clorO2-etóxiquinolin-4ilóxi)”pirrolidina20 carbonil]-arnino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico. LCMS encontrada 690 ci
O éster metílico de ácido 1-{[1-[2-terc-butoxicarbonilamino-2(tetra-hidro-piran-4”il)”acetil]-4”(8-clorO2-etóxiquinolin-4ilóxi)”pirrolidina2carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxilico (0,76 g, 1,1 mmol) foi dissol5 vido em THF / MeOH / H2O (3:3:1) (7 mL) e hidróxido de lítio (143 mg, 5,5 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente duran
345 te aproximadamente 1 hora, e o solvente foi em seguida removido. O resíduo foi diluído em seguida com HCI a 1M e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir 0,7 g (95% de rendimento) do ácido carboxílico desejado como um composto sólido branco. LCMS encontrada 690 [M+H]+.
Em uma solução de ácido 1-{[1-[2-terc-butoxicarbonilamino-2(tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,29 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HATU (167 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,077 mL, 0,44 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes do éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (80 mg, 0,58 mmol) e DBU (0,17 mL, 1,16 mmol) serem adicionados. A reação foi em seguida agitada durante um adicional de 16 horas. A solução foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com HCI a 1M e salmoura aquosa. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O sulfamato desejado foi precipitado a partir de EtOH/H2O para proporcionar o composto 168 (118 mg, 50% de rendimento). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,32 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1 H), 2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,61 -1,21 (m, 11H), 1,19 (m, 11H), 0,98 (m, 6H), 0,77 (m, 2H). LCMS encontrada 809 [M+Hf.
Exemplo 169
o
Composto 169
O Composto 169 foi preparado de acordo com o método apre
346 sentado no exemplo 138. O tratamento de ácido 1-{[1-[2-tercbutoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-4-(8-cloro-2-etóxiquinolin-4-ilóxí)-pÍrrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etíl-cíclopropanocarboxílÍco (200 mg, 0,29 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala para fornecer o composto 169 como um sólido branco (107 mg). Ή MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,57 (m, 4H), 4,11-3,85 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,71-1,32 (m, 16H), 1,20 (m, 11H), 0,98 (m, 4H), 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 823 [M+H]+.
Exemplo 170
Cl
o
Composto 170
O Composto 170 foi preparado de acordo com 0 método apresentado no Exemplo 138, substituindo éster 1 -(2,2,2-triflúor-etil)ciclopropílico de ácido sulfâmico em 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico e 0 uso de ácido 1-{[1-[2-terc-butoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)acetil]-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,29 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala para proporcionar 0 Composto 170 como um sólido branco (103 mg). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,57 (m, 4H), 4,10-3,87 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74-1,31 (m, 15H), 1,19 (m, 11H), 0,97 (m, 4H). LCMS encontrada 891 [M+H]+.
Exemplo 171
347
Cl
Composto 171
O Composto 171 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 77. O tratamento do Composto 168 (100 mg, 0,12 mmol) sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, forneceu o Composto 171 (82 mg, 77% de rendimento). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 5 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,71 4,54 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 2,60 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,78-1,43 (m, 9H), 1,40 (S, 3H), 1,34-1,20 (m, 4H), 1,01 (S, 3H), 0,95 (m, 6H), 0,77 (m, 2H). LCMS encontrada 863 [M+H]+.
Exemplo 172
Cl
Composto 172
O Composto 172 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 77. O tratamento do Composto 167 (200 mg, 0,24 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção do uso de éster 2,2,2-triflúor-1,1 -dimetil-etílico de éster de 4-nitro-fenila de ácido carbônico (141 mg, 0,48 mmol) forneceu o Composto 172 (120 mg, 56% de
348 rendimento). Ή MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,06-3,85 (m,
4H), 3,41 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,71-1,09 (m,
24H), 0,98 (m, 4H), 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 877 [M+H]+.
Exemplos 173 e 174
NH(OMe)Me
HATU, Et2iPrN
2. NH3, MeOH
HO CN
1. Me 'Me uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu^J».
* = (R), Composto 173 * = (R/S), Composto 174
Em um balão de fundo redondo de 500mL em temperatura am
349 biente foi adicionado (em ordem) ácido 1 -trifluorometilciclopropanocarboxílico (5 g, 32 mmols), CH2CI2 (150 mL), Et2iPrN (12,3 mL), e NH(OMe)Me (4,7 g) com agitação. A solução foi resfriada a 0 °C e HATU (13,4 g) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A reação foi vertida em seguida sobre HCI a 1N/gelo e extraída com Et2O (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com HCI a 1N, NaOH a 1M, água, e salmoura e em seguida seco em sulfato de sódio. Depois da filtração, a concentração em vácuo (80 Torr) produziu material suficientemente puro para usar adiante sem outra purificação (17,2 mmols, 54% de rendimento). LCMS encontrada 198,02 [M+Hp.
LiAIH4 em pó foi adicionado ao Et2O anidro e resfriado a 0 °C em um frasco de base redonda de 3 gargalos seco por chama sob atmosfera inerte. A solução nublada foi adicionada metóxi-metil-amida de ácido 1trifluorometil-ciclopropanocarboxílico (3,4 g, 17,2 mmols) gota a gota mais de 5 minutos com agitação vigorosa. A reação foi continuada agitando a 0°C até o consumo completo do material de partida ser observado por TLC. Todos os 3 gargalos foram em seguida abertos para arejar, e água (0,65 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. NaOH (15 % em peso de água, 0,65 mL) foi em seguida adicionado cuidadosamente a 0°C. Água (0,65 mL) foi adicionada gota a gota novamente a 0 °C. A suspensão de reação foi filtrada por celite, e lavada 2 x 50mL com Et2O. O aldeído foi fornecido como uma solução amarelo-pálida clara em Et2O, e foi usado adiante sem concentração ou purificação devido a sua volatilidade (100% de rendimento assumido; produto não caracterizado).
A l-trifluorometil-ciclopropanocarbaldeído (17,2 mmols) em Et2O (150 mL) foram adicionados acetona cianoidrina (3,15 mL) e Et3N (4,8 mL). A reação foi agitada durante 17h em temperatura ambiente, e em seguida concentrada em vácuo. NH3 em MeOH (30 mL, 4M) foi em seguida adicionado e agitado durante um adicional de 17h em temperatura ambiente. Todos os voláteis foram subsequentemente removidos em vácuo. O resíduo bruto foi usado adiante sem purificação. O resíduo foi em seguida dissolvido
350 em Et2O, resfriado a 0 °C, e HCI a 2M em dioxanos foi adicionado e o sólido lentamente coletado por filtração para produzir o produto desejado (100% de rendimento assumido, produto não caracterizado).
A ácido terc-butoxicarbonilamino-(1 -trifluorometi l-ciclopropi I)acético (17,2 mmols) em temperatura ambiente foi adicionado HCI a 6N (aq) (50 mL). A mistura reacional foi refluxada durante 17h, em seguida resfriada a 0 °C e cuidadosamente basificada com 30% de NaOH aq (47 mL). Boc20 (15,8 g) foi adicionado e agitado durante 18h. A reação foi trazida em seguida em pH 4 com HCI a 1M e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com HCI a 1M e salmoura e em seguida secos em sulfato de sódio. Concentração em vácuo produziu o resíduo bruto. A purificação por cromatografia de coluna rápida, usando MeOH e CH2CI2, produziu o produto desejado como um líquido claro (1,7 g, 35% de rendimento de metóxi-metil-amida de ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico). ΊΗ RMN (CDCb, 400 MHz)) δ 8,9 (br s, 1H), 4,0 (d, 1H), 1,5 (s, 9H), 1,38-1,0 (m, 4H)
A éster metílico de ácido 1 -{[4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)pinOlídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (56 mg, 0,12 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionado IPr2EtN (90 pL) e HATU (143 mg). Depois de agitar durante 15 minutos em temperatura ambiente, foi adicionado ácido terc-butoxicarbonilamino-(1-trifluorometil-ciclopropil)-acético (117 mg) e agitado durante 16 horas. A mistura reacional foi adicionada em seguida ao bicarbonate de sódio saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI a 1N, água, e salmoura e em seguida secos em sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia de coluna rápida separou dois produtos diastereoméricos (configuração nomeada por atividade de produto final). (R)-díastereômero (29 mg, 33% de rendimento) e (S)-diastereômero (44 mg, 50% de rendimento). LCMS encontrada 726,99 [M+H]+.
Uma solução de éster metílico de ácido 1 -{[1 -[2-tercbutoxicarbonilamino-2-(1-trifluorometil-ciclopropíl)-acetil]-4-(8-cloro-2-etóxiquinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2Carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico
351 (45 mg, 0,06 mmol) em THF/MeOH/H2O (1:1:1,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente. À solução foi adicionado LiOH (10 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A conversão completa foi observada por LCMS, como também epimerização completa. Em um exemplo do funcionamento desta reação, a purificação por HPLC foi tentada, e fornecida uma quantidade pequena de diastereômero puro (5% de rendimento, 9 mg) (R)-configuração nomeada com base na atividade do produto final). Em um exemplo separado do funcionamento desta reação, a mistura diastereomérica (1:1 a P3) foi continuada no bruto. LCMS encontrada 712,96 [M+H]4.
Em uma solução em temperatura ambiente de ácido 1-{[1-[2terc-butoxicarbonilamino-2-(1-trifluorometil-ciclopropil)-acetil]-4-(8-cloro-2et0xi-quinoiin-4-il0xi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,06 mmol, procedimento foi para mistura diastereomérica de (R/S ) em P3) em DMF (5 mL) foram adicionados iPr2EtN (31 pL) e HATU (34 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e em seguida DBU (36 pL) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (18 mg). A reação foi agitada durante 18h em temperatura ambiente, em seguida adicionada a 5% de ácido cítrico aq.. A mistura foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de magnésio. Concentração em vácuo seguida por purificação por HPLC de fase reversa produziu o produto desejado Composto 174 (13 mg, 26% de rendimento, 1:1 de mistura diastereomérica em P3). O mesmo procedimento como acima para (R)-diastereômero em P3 forneceu o produto desejado Composto 173 em 44% de rendimento (4,5 mg). 1H RMN (CD3OD, 500 MHz, picos diagnósticos) δ 8,9 (s, 0,5H), 7,9 (d, 0,5H), 7,8 (d, 0,5H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,27 (s, 0,5H), 6,24 (s, 0,5H), 5,29 (br s, 1H), 5,11 (s, 0,5H), 4,98 (s, 0,5H), 4,58 (q, 2H), 4,48 - 4,3 (m, 2H), 4,28 - 4,1 (m, 2H),
2,6 (m, 0,5H), 2,5 (m, 0,5H), 2,32 (m, 1H), 1,65 (s, 1,5H), 1,60 (s, 1,5H), 1,48-1,62 (m, 7H). LCMS encontrada 845,94 [M+H]4.
Exemplo 175
352
Em uma solução de éster metílico de ácido 1-tercbutoxicarbonilamino-2-etil-ciclopropanocarboxílico (4,95 g, 20,3 mmols) em uma mistura de THF (40 mL) e MeOH (40 mL) foi adicionado LiOH aquoso (2,5M, 40 mL, 100 mmols, 5 equiv.). A solução foi aquecida a 45 °C (temperatura externa) durante 5 horas antes de resfriar em temperatura ambiente. À reação foi adicionado HCI aquoso (6M, 20 mL), e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para produzir o ácido bruto.
Em uma porção do ácido bruto (2,02 g, 8,8 mmols) em CH2CI2 (45 mL) foi adicionado éster de 1-metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (2,0 g, 13,26 mmols), HATU (3,68 g, 9,7 mmols) e di-isopropiletilamina (8,0 mL,
45,9 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias antes da diluição com CH2CI2. A solução foi lavada duas vezes com HCI aquoso (1M) e uma vez com salmoura. As camadas aquosas foram outra vez extraídas com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, e concentradas em vácuo. O sulfamato bruto foi purificado por cromatografia de coluna (20,100% de EtOAc/hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido [2-etil-1-(1-metil-ciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropil]-carbâmico (2,8 g, 89%): 1H RMN (cfe-MeOD, 300 MHz) δ 10,05 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29-1,41 (m, 4H), 1,06 (m, 1H), 0,975 (t, 3H), 0,65 (m, 2H).
353
Éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5,68 g, 12,23 mmols) foi dissolvido em NMP (40 mL) e 8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ol (3,0 g, 13,4 mmols) foi adicionado seguido por carbonato de césio (12,01 g, 36,86 mmols). A reação foi aquecida em seguida a 65 °C durante três horas e resfriada em temperatura ambiente. A reação foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com água, cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi triturado em seguida com metanol para produzir 3,98 g (72% de rendimento) do intermediário como um sólido. O intermediário (2,94 g, 6,52 mmols) foi em seguida dissolvido em THF/MeOH (1:1, 52 mL) e hidróxido de lítío (781 mg,
32,6 mmols) foi adicionado como uma solução em água (13 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, e o solvente foi em seguida removido. O resíduo foi diluído em seguida com HCI a 1M e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados para produzir 2,74 g (96% de rendimento) do ácido carboxíiico desejado como um sólido branco. LCMS encontrada 436,92 [M+H]+.
Éster terc-butílico de ácido [2-etil-1 -(1 -metílciclopropoxissulfonilaminocarbonil)-ciclopropil]-carbâmico foi tratado com
354
HCI em dioxanos para proporcionar o sal de HCI de éster 1-metilciclopropílico de ácido (1-amino2-etil-ciclopropanocarbonil)-sulfâmico (1,81 g, 6,91 mmols). A esta amina foi adicionada uma solução de éster 1-tercbutílico de ácido 4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirralidina-1,2dicarboxílico (2,74 g, 6,27 mmols), di-isopropiletil amina (5,4 mL, 31,35 mmols) e HATU (3,71 g, 9,78 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi transferida para um funil seperador, e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1M e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo bruto foi triturado com DCM e filtrada para adquirir 1,83 g (43% de rendimento) do intermediário acoplado como um sólido. Este intermediário (1,83 g, 2,69 mmols) foi em seguida dissolvido em DCM (30 mL) e HCI em dioxanos (6,7 mL) foi adicionado. A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente duas horas, e o solvente foi removido para produzir 1,71 g do produto desejado éster 1 -metilciclopropílico de ácido (1-{[4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarbonil)-sulfâmico como o sal de HCI. LCMS encontrada 850,88 [M+H]+.
Composto 175
O Composto 175 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 27. O tratamento de éster 1-metil-ciclopropílico de ácido (1 -{[4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarbonil)-sulfâmico (250 mg, 0,43 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção do uso de valína Bocprotegida (117 mg, 0,54 mmol, 25 equiv.) e di-isopropiletilamína (0,37 mL de
2,15 mmols, 5 eq) forneceu o Composto 175 (65 mg, 19%): 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,24(t, 1H), 6,48 (s, 1H),
5,43 (s, 1H), 4,47 - 4,64 (m, 4H), 3,95 - 4,09 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,27 -
355
2,38 (m, 1H), 2,10 (q, 1H), 1,48-1,70 (m, 7H), 1,45 (t, 3H), 1,12-1,41 (m,
12H), 0,88-1,01 (m, 9H), 0,65 - 0,71 (m, 2H). LCMS encontrada 779,91
Exemplo 176
BocgO
NaOH dioxano
Alfa-metil-valina (500 mg, 3,8 mmols) foi dissolvida em dioxano (6 mL) e tratada com dicarbonato de di-terc-butila (998 mg, 4,6 mmols, 1,2 eq) e NaOH (3 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 dias depois dos quais a reação foi concentrada em vácuo, diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N, seca em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o produto bruto (811 mg) foi diretamente usado na próxima reação. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 1,36 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 0,83 (dd, 1H).
Composto 176
O Composto 176 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 60. O tratamento de éster 1-metil-ciclopropílico de ácido (1-{[4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarbonil)-sulfâmico (170 mg, 0,292 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção do uso de N-Boc-alfametil-valina (203 mg, 0,88 mmol, 3 equiv.), e di-isopropiletilamina (0,25 mL de 1,46 mmol, 5 eq) forneceu o Composto 176 (6,9 mg, 3%): 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,88 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,51 (s, 1H),
5,38 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,52 - 4,60 (m, 4H), 3,72-3,83 (m, 1H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,66 (s, 5H), 1,517 (s, 9H) 1,43-1,48 (m, 4H), 1,29-1,32 (m, 7H), 1,03 (t, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,61 (m, 5H). LCMS encontrada
356
794,37 [M+H]+.
Exemplo 177
Cl
O Composto 177 foi preparado analogamente ao procedimento apresentado no Exemplo 151, a partir de ácido 1-{[1-(2-terc5 butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ílóxi)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico, substituindo éster ciclopropílico de ácido sulfâmico com éster de 1-(2,2,2trifluoroetil)ciclopropílico de ácido sulfâmico, e ajustando quanto à escala para produzir 0,134 g (45%) do Composto 177 como um pó branco seguindo a purificação por HPLC de fase reversa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 9,13 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 6,51 (s, 1H); 5,41 (m, 1H);
4,64 - 4,50 (m, 4H); 4,27 (m, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,02 (m, 1H); 2,63 (m, 1H);
2,28 (m, 1H); 1,66-1,50 (m, 4H); 1,46 (s, 3H); 1,46 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,21 (m, 1H); 1,03 (s, 9H); 1,02 - 0,92 (m, 5H); 0,75 (m, 2H). LCMS encontrada
834,03 [M+H]+.
Exemplo 178
Ci
357 ci
Composto 178
Ao 1-trifluorometíl-cíclobutanol (2,2 g, 15 mmols) em diclorometano (7,5 mL, 2M) foram adicionados piridina (3 mL) e cloroformiato de 4nitrofenila (4 g, 18,3 mmols). O frasco foi selado e agitado em temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi diluída com did oro metano (50 mL) e lavada com KHSO4(aq) a 1M, bicarbonate de sódio saturado, água, e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida (eluição de gradiente com 10% a 40% de EtOAc em hexano) produziu 2,2 g (48% de rendimento) de éster de 1 -trifluorometil-ciclobutílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico como um óleo incolor. 'H RMN (CDCfi, 400 MHz) δ 8,35 (d, 2H),
7,50 (d, 1H), 2,78 - 2,85 (m, 2H), 2,58 - 2,70 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 2H).
Ao ácido 1 -{[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butiril)-4(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado HCI (4N em dioxano) em temperatura ambiente. Depois das 2 horas, análise da mistura reacional por LC-MS mostrou a conversão completa de material de partida. Neste momento, a reação foi resfriada a 0 °C e trietilamina (2 mL) foi adicionada gota a gota, seguido por éster de 1trifluorometil-ciclobutílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (300 mg, 1 mmol). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada 14h. A mistura reacional foi vertida em seguida em uma solução de KHSO4(aq) a 1N e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com KHSO4(aq) a 1N, água, e salmoura e secos subsequentemente em sulfato de magnésio. A concentração, seguida por purifi
358 cação por HPLC de fase reversa e liofilização produziu 110 mg (50% de rendimento) de ácido 1-({4-(8-cloro-2-etóxi-quinoiin-4-ilóxi)-1-[3,3-dimetil-2-(1trifluorometil-ciclobutoxicarbonilamino)-butiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)2-etil-ciclopropanocarboxílico como um pó branco. LCMS encontrada 727,03 [M+H]+.
Ao ácido 1 -({4-(8-cloro-2-etóxi-qui noli η-4-ilóxi)-1 -[3,3-dimetil-2(1-trifluorometil-ciclobutoxicarbonilamino)-butinl]-pirrolidina-2-carbonil}amino)-2-etil-ciclopropanocarboxílíco (110 mg, 0,15 mmol) em DMF (3 mL, 0,05 M) foram adicionados i-Pr2EtN (90 pL, 0,38 mmol) e HATU (86 mg, 0,23 mmol) e agitados 1 h em temperatura ambiente. À mistura reacional em temperatura ambiente foi adicionado éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (46 mg, 0,30 mmol) e DBU (90 pL, 0,60 mmol). A reação foi agitada 17h em temperatura ambiente, e em seguida adicionada a ácido cítrico aq a 5% e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, e salmoura e secos subsequentemente em sulfato de magnésio. Concentração, seguida por purificação por HPLC de fase reversa e liofilização produziu éster 1 -trifluorometil-ciclobutílico de ácido {1 -[4-(8-cloro2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-2-(1-ciclopropoxissulfonílaminocarbonil-2-etilciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbon!l]-2,2-dimetil-propil}-carbamico (20 mg, 16% de rendimento) como um pó branco. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) δ
9,18 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,4 (br s, 1H), 4,45 - 4,6 (m, 4H), 4,2 - 4,3 (m, 2H), 2,58 - 2,62 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 4H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,43 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 3H) 1,2 (dd, 2H), 1,1 - 0,9 (m, 13H), 0,85 (m, 2H). LCMS encontrada 846,00 [M+H]+.
Exemplo 179
359
Ο
Composto 179
Em uma solução do Composto 138 em DCM (50 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxanos (30,7 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi removido em vácuo. Uma porção do resíduo (350 mg, 0,48 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 mL), 5 em que foi adicionado trietilamina (335 μΙ, 2,4 mmols) e éster de 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de éster ciclopentílico de ácido carbônico (131 mg, 0,57 mmol). Depois de duas horas, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 100,9 mg (26% de rendimento) do Composto 179 desejado como um sólido amorfo branco. % 0 RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,94 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,26 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,66 (s, 3H); 1,55 (m, 7H);
1,43 (m, 4H); 1,27 (m, 5H); 1,01 (s, 9H); 0,95 (m, 3H); 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 805,97 [M+H]+.
Exemplo 180
Cl
Composto 180
O Composto 180 foi preparado de acordo com 0 método apresentado no Exemplo 179, substituindo éster de 1 -metíl-ciclopropílíco de éster
360
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ihco de acido carbonico por ester de 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de éster ciciopentílico de ácido carbônico e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 45,6 mg (27% de rendimento) do composto 180 desejado como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,82 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,21 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,38 (m, 1H);
4,55 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 4,27 (d, 1H); 4,06 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,25(m, 1H); 1,65 (s, 3H); 1,54 (m, 4H); 1,43 (m, 3H); 1,28 (m, 2H); 1,02 (s, 9H); 094 (m, 3H); 0,70 (m, 1H); 0,64 (m, 2H); 0,47 (m, 2H). LCMS encontrada 791,99 [M+H]+.
Exemplo 181
Composto 181
O Composto 181 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 179, substituindo éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ílicode éster 1 -trifluorometil-ciclobutílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico por éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ila de éster ciciopentílico de ácido carbônico e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 144,6 mg (31% de rendimento) do composto 181 desejado como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,93 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 6,46 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,23 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,29 (m, 4H); 1,65 (m, 5H); 1,56 (m 4H); 1,42 (m 3H); 1,30 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 1,03 (s, 9H); 095 (m, 2H); 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 859,96 [M+Hf.
Exemplo 182
361
NCO
Composto 182
O Composto 182 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 179. O tratamento do Composto 138 (250 mg, 0,36 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção do uso de isocianato de terc-butila (0,13 mL, 1,08 mmol, 3 equiv.) e trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol, 5 equiv.) forneceu o Composto 182 (21 mg, 7% de rendimento): 1H RMN (cfe-MeOD, 400 MHz) δ 7,98 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 4,42 - 4,59 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 4,02 4,09 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,44-1,62 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (s, 12H), 1,02 (s, 9H), 0,94 (t, 3H), 0,62 (m, 2H). LCMS encontrada 792,97
Exemplo 183
Composto 183
O Composto 183 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 179. O tratamento do Composto 139 (269 mg, 0,34 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exceção do uso de éster 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etílico de éster 4-nitro-fenílico de ácido carbônico (200 mg, 0,68 mmol, 2 equiv.) e trietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol, 5 equiv.) forneceu o Composto 183 (42 mg, 15%): 1H RMN (d3-MeOD, 400
MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,45 - 4,59 (m, 4H), 4,20 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 2,20 - 2,37 (m, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H),
1,63 (s, 3H), 1,40-1,50 (m, 6H), 1,24 (t, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,63 (m, 2H). LCMS encontrada 845,92 [M+H]+.
Exemplo 184
4-Nitrofenilcloroformiato (4,2 g, 21 mmols) e ciclobutanol (1 g,
13,9 mmols) foram diluídos em DCM (25 mL) a 0 °C. Piridina (2,3 mL, 27,8 mmols) foi adicionada, e a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 2 horas. O volume reacional foi dobrado com DCM, e lavado com HCI a 1M. A camada aquosa foi extraída com DCM, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 sat. várias vezes. Uma lavagem final com água e salmoura foi seguida secando em MgSO4 anidro e concentração em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (2-20% de EtOAc/hex) para proporcionar 3,0 g (91%) de éster 4-nitrofenílico de éster ciclobutílico de ácido carbônico como um sólido esbranquiçado. Ή RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,28 (m, 2H); 7,38 (m 2H); 5,065 (m, 1H); 2,44 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Cl
Composto 184
O Composto 184 foi produzido analogamente ao Exemplo 179 com substituição de DIPEA (0,74 mL, 2,1 mmols) por TEA e éster 4nitrofenílico de éster ciclobutílico de ácido carbônico (0,195 g, 0,82 mmol) por ester 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilico de ester ciclopentilico de acido carbonico
363 para produzir o composto 184 (0,058 g, 18% de rendimento). Ή RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,95 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 6,88 (d, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,39 (m, 1H); 4,66 - 4,42 (m, 5H); 4,24 (d, 1H); 4,03 (m, 1H);
2,60 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,68 (t, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,45 (t, 3H); 1,29 (q, 2H); 1,20 (m, 1H); 1,04 (s, 9H); 0,97 (t, 3H); 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 792,0 [M+H]4.
Exemplo 185
Éster 4-nitrofeníco de éster 1 -metilciclopentílico de ácido carbônico foi produzido analogamente ao éster 4-nitrofenílico de éster ciclobutílico de ácido carbônico como descrito no Exemplo 184 substituindo 1metilciclopentanol (1,5 g, 15 mmols) por ciclobutanol e ajustes apropriados quanto à escala e agitação durante 24 horas para proporcionar o produto desejado (0,72 g, 18%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,27 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 1,88-1,66 (m, 6H); 1,68 (s, 3H).
Oi
Q,
Composto 185
O Composto 185 foi produzido analogamente ao Exemplo 184 com substituição de éster 4-nitrofenílico de éster 1-metilciclopentílico de ácido carbônico (0,22 g, 0,82 mmol) ao éster 4-nitrofenílico de éster ciclobutílico de ácido carbônico e ajustes apropriados quanto à escala para proporcionar 0 Composto 185 (0,045 g, 13%) depois de purificação de HPLC de fase reversa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,96 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,38 (m, 1H); 4,62 - 4,46 (m, 4H); 4,24 (m, 1H);
364
4,04 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,68 (s,
3H); 1,68-1,48 (m, 10 H); 1,45 (t, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,04 (s,
9H); 0,96 (t, 3H); 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 821,9 [M+Hf.
Exemplo 186
3. pir, DCM
1. CFgTMS, TBAF cat.
2. HCI
Ciclopentanona (0,89 mL, 10 mmols) foi adicionada a uma solução de TMSCF3 (0,5M em THF, 25 mL, 12 mmols) a 0 °C. TBAF (1 M em THF, 0,076 mL, 0,076 mmol) foi adicionado, e a solução amarela resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 2 horas. HCI a 1M (30 mL) foi adicionado, e a solução resultante agitada 1 hora em temperatura ambiente. A extração com Et2O foi seguida por lavagem dos orgânicos combinados com salmoura e secagem em Na2SO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, 1-trifluorometilciclopentanol (1,4 g, 88%) foi isolado como um líquido incolor que foi convertido imediatamente ao éster de 1trifluorometiiciciopentílico de éster 4-nitrofenílico de ácido carbônico analogamente ao éster 4-nitrofenílico de éster ciclobutila de ácido carbônico como descrito no Exemplo 184 substituindo 1-trifluorometilciclopentanol (1,3 g, 8,4 mmols) por ciclobutanol com ajustes apropriados quanto à escala e realizando-se a reação em um tubo selado durante 40 horas. O volume reacional foi dobrado com DCM e lavado com HCI a 1M (2 X 20 mL) seguido lavando-se com 20 ml de cada de NaHCO3 sat., água, salmoura e seco finalmente em MgSO4 anidro. Depois da concentração em vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (12-25% de EtOAc/hex) para produzir 0,59 g (22% de rendimento) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,29 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,78 (m, 2H).
365 ci
O Composto 186 foi produzido de acordo com o método apresentado no Exemplo 184 com substituição de éster 1trifluorometilciclopentílico de éster 4-nitrofenílico de ácido carbônico (0,26 g, 0,82 mmol) por éster 4-nitrofenílico de éster ciclobutílico de ácido carbônico 5 e ajustes apropriados quanto à escala para proporcionar o Composto 186 (0,056 g, 16% de rendimento) depois de purificação de HPLC de fase reversa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,92 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,21 (m, 2H);
6,48 (s, 1H); 5,38 (m, 1H); 4,64 - 4,45 (m, 4H); 4,24 (d, 1H); 4,04 (m, 1H);
2,61 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,74-1,39 (m, 10H); 0 1,68 (s, 3H); 1,45 (t, 3H); 1,29 (q, 2H); 1,22 (m, 1H); 1,04 (s, 9H); 0,97 (t,
3H); 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 875,99 [M+Hf.
Exemplo 187
Composto 187
366
O ato de submeter éster metílico de ácido 1-{[4-(4-Bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pínOlidina^-carbonilJ-aminoJ^-etil-ciclopropanocarboxílíco (607 mg, 0,88 mmol) às condições de reação empregadas no exemplo 14, ajustada quanto à escala e com a exceção do uso de 2-(2-lsopropilamino-tiazol-4-il)-7metóxi-quinolin-4-ol e éster 1-metilciclopropílico de ácido sulfâmico (64 mg, 0,42 mmol), seguido por purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa forneceu o Composto 187 (118 mg, 43%). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H),
7,31 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,16 (m, 3H), 4,04 (s, 3H),
7,72 (dd, 1H), 2,44 - 4,37 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (d, 6H), 1,35-1,28 (m, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,99 - 0,95 (m, 3H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 886,1 [M+Hf.
Exemplo 188
Composto 188
O Composto 188 foi preparado de acordo com 0 método apresentado no exemplo 29, ajustado quanto à escala, a partir de ácido 1-({1-(2terc~butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4-il)7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-etilciclopropanocarboxílico (160 mg, 0,21 mmol), e com a exceção do uso de éster 1 -propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (75 mg, 0,42 mmol) forneceu 0 composto 188 (151 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,14 (s, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,46
367
- 2,38 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,31 (m, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 1,00 - 0,95 (m, 6H), 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 914,1 [M+Hf.
Exemplo 189
Composto 189
O Composto 189 foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[4-(4bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico (0,60 g, 0,88 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com a exce0 ção do uso de éster de 1 -metilciclopropila de ácido sulfâmico (0,083 g, 0,546 mmol), e realização da hidrólise do éster metílico a 40 °C durante 3 horas. HPLC de fase inversa forneceu o Composto 189 (0,163 g, 33% de rendimento durante três etapas). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 10,58 (br s, 1H); 8,24 (br s, 1H); 8,09 (br d, 1H); 7,86 (br s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 5,80 (br s, 1H); 5,80-5,20 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,64 (s, 3H); 1,62-1,12 (m, 8H);
1,38 (br d, 6H); 1,18 (s, 9H); 0,99 (s, 9H); 0,91 (t, 3H); 0,58 (m, 2H). LCMS encontrada 920,1 [M+Hf.
Exemplo 190
368 o%vp
H2N'S'O
Composto 190
Ο Composto 190 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 14, ajustado quanto à escala e com a exceção do uso de éster 1 -propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (0,098 g, 0,546 mmol), e realização da hidrólise do éster metílico a 40 °C durante 3 horas. HPLC de 5 fase reversa forneceu o Composto 190 (0,163 g, 25% de rendimento durante três passos). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 10,59 (br s, 1H); 8,26 (br s, 1H);
8,12 (br s, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,78 (m, 1H); 6,00-5,40 (m, 2H);
5,82 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,37 (s, 1 H); 4,15 (m, 1H); 3,72 (m,
1H); 2,63 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,68-1,19 (m, 11H); 1,43 (br d, 6H); 1,23 (s,
9H); 1,04 (s, 9H); 0,93 (m, 6H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 948,1 [M+H]+.
Em uma solução de éster metílico de ácido 4-hidróxi-7-metóxiquinolina-2-carboxílico (2,0 g, 8,58 mmol) em metanol (85 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,7 g, 34,3 mmols), e a mistura foi refluxada durante 6 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo, e o resí
369 duo foi apreendido em metanol e vertida sobre uma mistura de gelo/água (800 mL). Um precipitado branco formou-se, que foi coletado por filtração e lavado com água fria. A massa filtrante foi em seguida seca em vácuo doméstico passando-se ar através de um funil de vidro sinterizado e em seguida seca durante a noite em forno à vácuo a 45°C para proporcionar hidrazida de ácido 4-hidróxi-7-metóxi-quinolina-2-carboxílico (1,6 g, 80% de rendimento). ίΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,57 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H). LCMS encontrada 234,18 [M+H]+.
Em uma mistura de hidrazida de ácido 4-hidróxi-7-metóxiquinolina-2-carboxílico (300 mg, 1,29 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado isotiocianato de isopropila. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Análise de HPLC da mistura reacional mostrou reação incompleta depois da reação durante a noite em temperatura ambiente. O conteúdo de reação foi aquecido até 40 °C durante 2 horas, no ponto em que a análise de HPLC indicou uma reação completa. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavada com salmoura. A camada aquosa foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi seco durante a noite em bomba de alto vácuo. O resíduo foi suspenso em DMF e os sais inorgânicos foram removidos por filtração. A solução de DMF foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado em HPLC de fase reversa (10%. 65%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer 1-(N-lsopropiltioformamida) hidrazida de ácido 4-hidróxi-7-metóxi-quinolina-2-carboxílico (400 mg, 93% de rendimento). LCMS encontrada 334,91 [M+Hf.
l-(N-lsopropil-tioformamida) hidrazida de ácido 4-hidróxi-7metóxi-quinolina-2-carboxílico (400 mg, 1,19 mmol) foi dissolvida em oxicloreto de fósforo (5 mL), e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Oxicloreto de fósforo foi em seguida removido em vácuo, e o resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com 10% de carbonato de sódio e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, e concentradas. O resíduo foi purificado em seguida por cromatografia de coluna rápida para proporcionar 2-(5-isopropilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ol
370 (56 mg, 15% de rendimento). LCMS encontrada 317,16 [M+Hf.
Composto 191
O Composto 191 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -{[4-(4bromo-benzenossulfonil0xi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)5 pirrolidina-2-carbonil]-amíno}-2-v!nil-ciclopropanocarboxíiico (110,5 mg, 0,16 mmol) aconteceu sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala e com exceção da utilização de 2-(5-isopropilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-7metóxi-quinolin-4-ol (56 mg, 0,18 mmol) e éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (47 mg, 0,26 mmol). A purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa (20% —> 85%, MeCN/H2O/0,1% de TFA) forneceu o Composto 191 (64 mg, 59% de rendimento): % RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,14 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,60 (br s, 1H),
5,33 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,97 (s, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,26 (m, 1 H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 3H),
371
1,45 (m, 2H), 1,37 (d, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,68 (m, 2H). LCMS encontrada 885,04 [M+H]+.
Exemplo 192
Composto 191
O ato de submeter Composto 191 (58 mg, 0,07 mmol) às condi ções esboçadas no exemplo 20, com ajuste quanto à escala, forneceu o composto 192 (50 mg, 85%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1H),
8,16 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,54 (m,
2H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,69 (s, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,39 (d, 6H), 1,26 (m, 12H), 1,05 (s, 10H), 0,99 (s, 3H),
0,69 (s, 1H). LCMS encontrada 887,05 [M+Hf.
Uma mistura de éster etílico de ácido 2-amino-oxazol-4carboxílíco (500 mg, 3,2 mmols) e acetona (2,4 mL, 32 mmols) em THF (6
372 mL) foi agitada em temperatura ambiente. BH3. SMe2 (10M em THF, 0,64 mL, 6,4 mmols) foi adicionado lentamente por seringa (exotermia e evolução do gás foram observados). AcOH (0,36 mL, 6,4 mmols) foi da mesma maneira adicionado subsequentemente. Dois equivalentes adicionais de borano e AcOH foram adicionados depois de 18h. Depois de 3 dias em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com solução de NH4CI saturada, 0,1 M de NH4OH e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com EtOAc/hexano para produzir éster etílico de ácido 2isopropilamino-oxazolM-carboxílico (0,40 g, 64% de rendimento). LCMS encontrada 199 [M+H]+.
Ao éster etílico de ácido 2-isopropilamino-oxazol-4-carboxílico (2,5 g, 10,9 mmols) em EtOH (42 mL) e água (28 mL) foi adicionado NaOH (3,1 g, 77,4 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida resfriada em um banho com gelo e acidificada em pH 3 com HCI concentrado. A mistura foi concentrada em vácuo para remover 0 etanol. A fase aquosa restante foi extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 e concentradas para produzir ácido 2-isopropilamino-oxazol-4-carboxílico (1,86 g, 87% de rendimento). LCMS encontrada 171 [M+H]+.
Ao ácido 2-isopropilamino-oxazol-4-carboxílico (1,9 g, 10,9 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionado CDI (1,8 g, 10,9 mmols). A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por adição de 1-(2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)etanona (preparado de acordo com Raboisson, P. J.-M. B., e outro, W02007014926, p78.;1,4 g, 8,7 mmols) e CH3SO3H (2,1 mL, 32,8 mmols), e em seguida agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com HCI a 1N (2 x 100 mL). À camada de DCM coletada foi adicionado K2CO3 (3,02 g, 21,88 mmols) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo
373 com EtOAc/hexano, para produzir (6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)amida de ácido 2-isopropilamino-oxazol-4-carboxilico (863 mg, 22% de rendimento). LCMS encontrada 382 [M+H]+.
(e-Acetil^-cloro-S-metoxifeniOamida de ácido 2-isopropilaminooxazol-4-carboxílico (863 mg, 2,45 mmols) foi suspenso em tolueno (20 ml). NaH (147,3 mg, 3,7 mmols) foi adicionado à mistura vigorosamente agitada enquanto monitorando a evolução de H2. A reação foi refluxada (110 °C) durante 3 horas. Depois do resfriamento, NaH adicional (aprox 80 mg) foi adicionado cuidadosamente, seguido por 20 mL de THF para ajudar a solubilidade. A mistura foi aquecida durante um adicional de 2 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada em pH 2 com HCI cone.. A suspensão foi agitado durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida 10 mL de CH3CN foram adicionados, seguido por 5 mL de H2O e 20 mL de éter. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos, e em seguida os sólidos foram coletados por filtração e lavados com éter e hexano. A massa úmida foi seco sob alto vácuo em um peso constante para fornecer 8-cloro-2-(2-isopropilamino-oxazol4-il)-7-metóxi-quinolin-4-ol (840 mg, 100% de rendimento) isso foi usado sem outra purificação. LCMS encontrada 334 [M+H]+.
Em uma suspensão de 8-cloro-2-(2-isopropilamino-oxazol-4-il)-7metóxi-quinolin-4-ol em DCM (50 mL) foi adicionado BBr3 (1 N em DCM) (13,4 ml, 13,4 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo e agitada durante 4 horas. A reação foi resfriada em rt e vertida sobre gelo. NaOH a 4N foi usado para ajustar o pH em 14. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM, e
374 o pH foi ajustado em aproximadamente 4 com HCI a 2N. Sólido amarelo foi precipitado e coletado por filtração. A massa filtrante foi lavada com H2O, Et e seca sob alto vácuo. 8-Cloro-2-(2-isopropilamino-oxazol-4-il)-quinolina-
4,7-diol foi coletado como um sólido amarelo (0,41 g, 1,28 mmol, 42%) e u- sado diretamente na próxima reação. LCMS encontrada 320,3 [M+H]4.
O sal de cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,4 g, 7,2 mmols), iodeto de sódio (0,2 g, 1,3 mmol), e carbonato de césio (5,4 g, 16,4 mmols) foram combinados em DMF (25 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5 minutos. 8··ΟίθΓθ··2··(2·ΐ8ορΓορίΐ3Γηίηο·οχ3ζοΙ··4·ϋ)·ςυΙηοϋπ3· 4,7-diol 0 (2,1 g, 6,6 mmols) foi diluído em DMF (25 mL) e adicionado à solução reacional. Depois de 5 minutos em temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 65 °C durante 5 horas. Uma quantidade pequena de HCI conc. (5-6 gotas de pipeta) foi adicionada, e a reação concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e MeOH e filtrado por uma coluna de C18 para remover 5 sais, primeiro eluindo com água em seguida com MeOH para eluir o composto desejado. Depois da concentração dos orgânicos combinados em vácuo, o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 1,79 g (51% de rendimento) de 8-cloro-2-(2-isopropilamino-oxazol-4-il)7-(2-piperidin-1-íl-etóxi)-quÍnolin-4-ol. LCMS encontrada 433,3 [M+H]4.
375
Em uma solução de 8-cloro-2-(2-isopropilamino-oxazol-4-il)-7-(2morfolin-4-il-etóxi)-quinolin-4-ol (341 mg, 0,63 mmol) e carbonato de césio (1,23 g, 3,78 mmols) em NMP foi adicionado éster metílico de ácido 1 -{[4-(45 bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)pirrolídina-2-carboníl]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxíiico (432 mg, 0,63 mmol), e a reação foi aquecida a 65°C. Depois de 2 horas, um adicional de 0,5 eq de éster metílico de ácido 1-{[4(4-bromo-benzenossulfonilóxi)“1-(2terc-butoxicarbonilamino-S^-dimetil-butiriO-pirrolidina-^-carbonilJ-arnino}·^0 vinil-ciclopropanocarboxílico foi adicionado e agitado uma hora adicional. A
376 reação foi diluída com EtOAc e 5% de cloreto de lítio com agitação. A reação foi transferida para um funil separador e bicarbonate de sódio saturado e MeOH (2 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e o aquoso extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em seguida com 5% de cloreto de lítio, secas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir 747 mg (99% de rendimento) de éster metílico de ácido 1-({1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4-[8-cloro-2(2-isopropilamino-oxazol-4-il)-7-(2-morfolin-4-il-etóxí)quinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico como um óleo amarelo. LCMS encontrada 882,11 [M+H]+.
Composto 193 foi preparado como mostrado no Exemplo 150, substituindo éster metílico de ácido 1-({1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3dimetilbutíril)-4-[8-cloro-2-(2-ísopropilamino-oxazol-4-íl)-7-(2-morfolin-4-iletóxi)quinolin-4-iióxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico por éster metílico de ácido 1 -{[1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-(8-cloro-2-metoxiquinolin-4-ilóxi)pirrolidina-2-carboni!]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxilico com ajustes apropriados quanto à escala para produzir 64 mg, 18% de rendimento durante três etapas) do Composto 193. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,04 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,31 (m, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,51 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,94 (q, 2H); 3,87 (m, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,20 (m, 4H); 2,52 (m, 1H);
2,32 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,65 (s, 3H); 1,52-
1,35 (m, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,35-1,15 (m, 2H); 1,30 (d, 6H); 1,20 (s, 3H); 1,03 (s, 9H); 0,64 (m, 2H). LCMS encontrada 1056,9 [M+H]+.
Exemplo 194
OMe
Cs2CO3, DMF
377
1-(2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)etanona (preparada de acordo com Raboisson, P. J.-M. B„ e outros, W02007014926, p78; 70,7 g, 354 mmols) foi agitada em 48% de HBr aq. (500 mL) a 110 Ό durante 72 horas. Depois que a mistura foi resfriado a 0 °C com agitação, os sólidos foram filtrados e lavados com água. Os sólidos resultantes foram triturados com uma solução de NaHCO3 saturada (-350 mL), filtrados, lavados com água e secos sob vácuo para produzir 40 g (61% de rendimento) de 1-(2-amino-3cloro-4-hidroxifenil)etanona como um sólido marrom-escuro.
1-(2-amino-3-cloro-4-hidroxifeníl)etanona (40 g, 215 mmols) foi dissolvida em DMF (360 ml). Carbonato de césio (140 g, 430 mmols) foi adicionado, seguido por bromoacetaldeído de dimetil acetal (54,5 g, 323 mmols). A mistura foi em seguida agitada vigorosamente a 65 °C durante 24 horas. Ao resfriar em temperatura ambiente, EtOAc (1 L) e H2O (1 L) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi extraída com EtOAc (1 x 400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com 3% de solução de LiCI aquosa (2 x 1L), salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-[2-amino-3cloro-4-(2,2-dimetoxietóxi)fenil]-etanona como um sólido branco (39 g, 67% de rendimento).
Em uma mistura de 1-[2-amino-3-cloro-4-(2,2dimetoxietóxi)fenil]etanona (13 g, 47,5 mmols) e bromidrato de ácido isopropilaminotiazol-4-carboxílico (preparado como descrito em Ivanov, V., e outro, EP1881001A1, p,62-63.; 12,6 g, 47,5 mmols) em piridína (150 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo lentamente (9,47 g, 61,8 mmols) a -40 °C. A mis
378 tura foi em seguida agitada a 0 °C durante 4 horas. Na conclusão da reação, H2O (30 ml) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi em seguida agitada a 0 °C durante mais 15 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com uma solução aquosa de NaHCOs saturada. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, hexano foi adicionado lentamente à solução, e que um sólido amarelo começou a precipitar-se. Mais hexano foi adicionado e a precipitação foi concluída para proporcionar [6-acetil-2cloro-3-(2,2-dimetoxietóxi)fenil]amida de ácido 2-isopropilaminotiazol-4carboxílico (18 g, 85% de rendimento).
[6-Acetil-2-cloro-3-(2,2-dimet0xi-et0xi)-fenil]-amida de ácido 2isopropiiamino-tiazol-4-carboxílico (18 g, 40,7 mmols) foi suspensa em tolueno (400 ml). NaH (2,4 g, 61 mmols) foi adicionado à mistura vigorosamente agitada enquanto monitorando a evolução de H2. A mistura tornou-se uma solução clara durante o aquecimento em refluxo. Depois de refluxar durante 3 horas, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Uma solução de AcOH (69,2 mmols) em H2O (3 vol) foi adicionada à mistura. Depois da agitação vigorosa durante 1 h a 0 °C, os sólidos foram coletados por filtração e enxaguados com H2O. A massa úmida foi seca sob alto vácuo alto em um peso constante para fornecer 8-cioro-7-(2,2-dimetóxi-etóxi)-2-(2isopropilaminotiazol-4-il)-quinolin-4-ol (15 g, 86% de rendimento).
379
1. LiOH
1. HOAc/1.4N H Ci in H20 (8:3); 60 °C, 1 h
2. EtOAc/sat. NaHCO3
3. morfolina > NaBH(OAc)3, HOAc (cat.), DOM,
Éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-1-(2 terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-2etilciclopropanocarboxílico foi dissolvido em HCI a 4N em dioxano (300 mL) em temperatura ambiente e agitado durante 2 horas. Foi em seguida concentrado sob vácuo, e coevaporado com diclorometano (2 x 200 mL) até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (600 mL) e NaHCO3 aq. saturado (1L). Foi agitado vigorosamente. Depois de 10 minutos, éster 2,5-dioxopirrolidin-1 -ílico de éster biciclo[3,1,0]hex-3-iia de ácido carbônico (41,4 g, 173,1 mmols) foi adicionado em uma porção. Depois que a mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos, a camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura (500 mL), seca em Na2SO4, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel com acetato/hexano de etila para proporcionar 94,4 g (92% de rendimento) de éster metílico de ácido 1-{[1-[2-(biciclo[3,1,0]hex-3-iloxicarbonilamino)-3,3dimetilbutiril]-4-(4-bromobenzenossulfonilóxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2
380 etilciclopropanocarboxíiico.
Em uma mistura de éster metílico de ácido 1-{[1-[2(biciclo[3,1,0]hex~3-íloxicarbonilamino)-3,3-dímetil-butiril]~4-(4bromobenzenossuifonílóxi)pirrolidina-2-carbonil]amino}-2-etil· ciclopropanocarboxílico (15 g, 35 mmols) e 8-cloro-7-(2,2-dimetoxietóxi)-2(2-isopropilaminotiazol-4-il)-quinolin-4-ol (27,5 g, 38,5 mmols) em NMP (200 ml) foi adicionado carbonato de césio (25,1 g, 77 mmols). A mistura foi agitada a 65 °C durante 5 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e EtOAc (600 ml) e uma solução aquosa de 3% de LiCI (600 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com 3% de LiCI aquoso (1 x 600 ml), salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílíca-gel para produzir éster metílico de ácido 1 -({1 -[2-(biciclo[3,1,0]hex-3-iloxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutiril]-4[8-cloro-7-(2,2-dimetoxietóxi)-2-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-quinolin-4ilóxi]pirrolidina-2-carbonil}amino)-2-etilciclopropanocarboxílico como um sólido amarelo (23,6 g, 75% de rendimento). LCMS encontrada 900,1 [M+H]4.
Éster metílico de ácido 1-({1-[2-(Biciclo[3,1,0]hex-3iloxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutiril]-4-[8-cloro-7-(2,2-dimetoxietóxi)-2-(2isopropilaminotiazol-4-il)-quinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2-carbonil}amino)~2etilciclopropanocarboxílico (23,6 g, 26 mmols) foi dissolvido em ácido acético glacial (200 ml) e 1 ,HCI a 4N em H2O (75 ml) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada para remover os solventes, seguido por coevaporação com tolueno (x 2) para remover ácido acético residual. O resíduo foi em seguida dissolvido em EtOAc (500 ml) e solução aquosa de NaHCO3 sat. enquanto monitorando a evolução de CO2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seco (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi também seco sob vácuo alto durante 1 hora e usado sem outra purificação na próxima etapa. O material bruto foi dissolvido em CH2CI2 (360 ml) e morfolina (3,4 g, 39 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (7,2 g, 34 mmols) foram adicionados à mistura a 0 °C. Em seguida, ácido acético glacial (0,47 g, 7,8 mmols) foi adicionado gota a gota à mistura. A reação foi concluída em 10 minutos a 0 °C. Solução de NaHCO3
381 aquosa saturada foi adicionada para extinguir a reação. Depois de agitar durante mais 20 minutos, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir éster metílico de ácido 1-({1-[2(biciclo[3,1,0]hex-3-iloxicarboniiamino)-3,3-dimetilbutirii]-4-[8-cioro-2-(2isopropilaminotiazol-4-ii)-7-(2-morfolin-4-ii-etóxi)quinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2θ3ΓόοηίΙ}-3Γηίηο)-2-θΐίΙ-οίοΙορΓορ3ηοο3ΓόοχίΙίοο como um sólido amarelo (12 g, 50% de rendimento). LCMS encontrada 924,63 [M+H]4'.
Éster metílico de ácido 1-({1-[2-(Biciclo[3,1,0]hex-3Hoxicarboniíamino)-3:,3-dimetMbutiriÈ]-4--[8-cÈoro-2-(2-4sopropilaminotiazok4-il)7-(2-morfolin-4-il-etóxi)quinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-etiiciclopropanocarboxílico (12 g, 13 mmols) foi dissolvido em THF (200 ml), LiOH (11 g, 260 mmols) em H2O (200 ml) foi adicionado, seguido por MeOH (200 ml). A mistura foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 20 horas. Na conclusão da reação, 4 N de HCI em H2O foram adicionados para ajustar pH em 7 a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir ácido 1-({1-[2-(biciclo[3,1,0]hex-3iioxicarbonilamino)-3,3-dimetil-butiril]-4-[8-cioro-2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-quinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-etilciclopropanocarboxílico como um sólido amarelo (11 g, 93% de rendimento). LCMS encontrada 911,52[IVkH]+.
Composto 194 foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2, a partir de ácido 1-({1-[2-(biciclo[3,1,0]hex-3iloxicarbonilamino)-3,3-dimetil·butiril]-4-[8-cloro-2-(2-isopropilamino-tiazol-4ϊΙ)“7-(2“ΓηοΓίοϋη-4“ϊΙ-βΐόχΙ)“ρυΙηοΙϊη-4“ίΙόχί]-ρίΓίΌΐϊάίηα“2-οαΓόοηϋ}-αΓηϊηο)-2“βΐΠciclopropanocarboxílico (0,20 g, 0,22 mmol) e com a exceção da utilização de éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (0,066 g, 0,44 mmol) e ajustado quanto à escala para proporcionar 0,86 g (37% de rendimento) do Composto 194. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,99 (m, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,51 (m, 3H); 4,41 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,86 (m, 5H); 3,11
382 (m, 4H); 2,56 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,76-1,40 (m, 7H); 1,67 (s, 3H); 1,40-1,14 (m, 5H); 1,32 (m, 6H); 1,02 (m, 9H); 0,97 (t, 3H); 0,66 (s, 2H); 0,36 (m, 2H). LCMS encontrada 1044,9 [M+H]+.
Exemplo 195
O Composto 195 foi analogamente preparado ao Composto 194 com substituição de 2-(3-íSopropilaminopirazol-1-il)-7-(2-metoxietóxi)quinolin-4-ol por 8-cloro-7-(2,2-dirnetoxietóxi)-2-(2-isopropilaminotiazol-4-il)quinolin-4-ol e ajustes apropriados quanto à escala para proporcionar 82 mg (35% de rendimento) do Composto 195. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,46 (m, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,25 (s, 2H); 7,02 (m, 1H); 6,89 (m, 1H, trocável); 5,98 (m, 1H); 5,48 (s, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,55 - 4,44 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,81 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); 2,64 (m, 1H);
2,29 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,76-1,48 (m, 6H); 1,68 (s, 3H); 1,47-1,15 (m, 5H); 1,29 (m, 6H); 1,03 (s, 9H); 0,96 (t, 3H); 0,68 (m, 2H); 0,41 (m, 2H). LCMS encontrada 938,09 [M+H]+.
Exemplo 196
383
Éter metílico de ácido 1-{[1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3dimetiLbutiril^-hidróxi-pirrolidina^-carbonilfaminoJ^-vinilciclopropanocarboxílico (530 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (11 mL) e tratado com CDI (234 mg, 1,44 mmol). Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, 4-flúor-2,3-diidro-1 H-isoindol (762 mg, 5,56 mmols) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A reação foi em seguida diluída consecutivamente com CH2CI2 e lavada com HCI a 1N, NaHCO3 aquoso saturado, H2O e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica foi em seguida seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (40 —► 60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer éster 1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-5-(1 -metoxicarbonil-2-vinil· ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico de ácido 4-flúor-1,3-diidro-isoindol-2carboxílico (563 mg, 79% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (bd, 1H), 6,92 - 7,27 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 5,29 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,55 -
4,85 (m, 5H), 4,26 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,40-1,65 (m, 5H), 1,02 (s, 9H). LCMS encontrada 643,3 [M+H]+.
Éster 1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-5-(1 metoxΐcarbonil·2-vίnΐl·cΐclopropilcarbamoΐl)-pίrrolidin-3-ílico de ácido 4-flúor-
1,3-diidro-isoindol-2-carboxílico (550 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH:H2O (1:1:1 8,7 mL) e tratado com hidróxido de lítio (180 mg, 4,28
384 mmols). A reação foi julgada completa por consumo completo de material de partida depois de aproximadamente 2 horas no tempo em que a reação foi neutralizada com HCI aquoso a 1 Ν. A fase orgânica foi extraída com EtOAc, em seguida lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, éster 5-(1-carbóxi-2-vinilciclopropilcarbamoil)-1-(2-ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidin-3-ila de ácido 4-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico foi obtido (540 mg, 0,86 mmol) que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Éster 5-(1 -carboxi-Z-vinil-ciclopropilcarbamoilj-l -(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidin-3-ílico de ácido 4flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carboxílico (160 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e HATU (106 mg, 0,28 mmol) e iPr2NEt (53 pL, 0,30 mmol) foram adicionados. Depois de agitar durante 1,5 hora, éster ciclopropílico de ácido sulfâmico (41 mg, 0,24 mmol) e DBU (152 pL, 1,02 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante uma noite. A reação foi em seguida diluída consecutivamente com EtOAc e lavada com HCI a 1N, NH4CI aquoso saturado, e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica foi em seguida seca em sulfato de sódio e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (40 95% de ACN/H2O-1% de TFA) proporcionou o Composto 196 (147 mg, 77% de rendimento): Ή RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (d, 1H), 6,94 - 7,32 (m, 3H)), 5,69 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,66 - 4,85 (m, 6H), 4,34 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,81 (d, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,24 (q, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,85 (dd, 1H), 1,30-1,60 (m, 9 H), 0,98 (s, 9H), 0,87 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 747,9 [M+H]+.
385
Composto 197
Em uma solução de ácido ciclopropa(e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecina-14a(5H)-carboxílico, 6-(((1,1 dimetiletóxi)carbonil]amino]-1 - 2,3,6 - 7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16atetradeca-hidro-2-hidróxi-5,16-dioxo-, éster metílico (1,00 g, 2,09 mmols) em 5 CH2Ch (20 mL) foi adicionado GDI (372 mg, 2,29 mmols). Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, 4-flúor-2,3-diidro-1 H-isoindol (573 mg, 4,18 mmols) e DBU (0,937 mL, 6,27 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A reação foi em seguida diluída consecutivamente com CH2CI2 e lavada com HCI a 1N, NaHCO3 aquoso sa0 turado, H2O e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica foi em seguida seca em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (40 60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-flúor-
1,3-diidro-isoindol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza- triciclo(14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (916 mg, 68% de rendimento). LCMS encontrada 642,8 [M+H]+.
Ao éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4flúor-1,3-diidro-isoi ndol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo(14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (916 mg, 1,43 mmol) em
386 uma mistura de 1:1:1 de THF:MeOH:H2O (12 mL) foi adicionado hidróxido de litio (299 mg, 41,96 mmols). A suspensão resultante foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18(4-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carbonilóxí) - 2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico bruto (910 mg, 100% de rendimento). LCMS encontrada 628,8 [M+Hf.
Ao ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-flúor-1,3-diidroisoindol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza~triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7eno-4-carboxílico (150 mg, 0,24 mmol) em CH2CI2 (2,5 mL) foi adicionado HATU (137 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,36 mmol). Depois de agitar durante 0,5 hora em temperatura ambiente, éster 1 -metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (74 mg, 0,48 mmol) e DBU (0,144 mL, 0,96 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com NH4CI saturado e salmoura. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (30 —> 90% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) para fornecer o Composto 197 (86 mg, 47% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,79 - 4,52 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,51 - 2,36 (m, 2H), 1,75-1,15 (m, 14H), 1,64 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,65 (m, 2H). LCMS encontrada 761,8 [M+H]1’.
Exemplo 198
Composto 198
O Composto 198 foi preparado de acordo com o método apre387 sentado no exemplo 29, ajustado quanto à escala, a partir de ácido 14-tercbutoxicarbonilamino-18-(4-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carbon ilóxi)-2,15-dioxo3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (150 mg, 0,24 mmol) e com a exceção da utilização do éster 1 -propil-ciclopropílico de ácido 5 sulfâmico (86 mg, 0,48 mmol) proporcionou o composto 198 depois dea purificação por HPLC de fase reversa (95,1 mg, 50% de rendimento). ΊΗ RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,65 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,66 (q, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,79 - 4,52 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,51 - 2,35 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,77-1,15 (m, 0 17 H), 1,11 (s, 9H), 0,96 (t, 3H), 0,67 (m, 2H). LCMS encontrada 789,8 [M+H]+.
Exemplo 199
Composto 199
Em éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4
388 flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (392 mg, 0,61) em DME (3 mL) e água (1 mL) foram adicionados tosilidrazida (682 mg, 3,66 mmols) e acetato de sódio (600 mg, 7,32 mmols). A reação foi aquecida a 95°C e permitida agitar 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (40,60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer éster metílico de ácido 14-tercbutoxicarbonilamino-18-(4-flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carbon ilóxi)-2,15-dioxo3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico (319 mg, 81% de rendimento). LCMS encontrada 644,8 [M+H]+.
Em éster metílico de ácido 14-terc-butoxícarbonilamino-18-(4flúor-1,3-diidro-isoindol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico (319 mg, 0,49 mmol) em uma mistura 1:1:1 de THF:MeOH:H2O (6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (104 mg, 2,47 mmols). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-flúor-1,3di idro-isoi ndol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico bruto (300 mg, 97% de rendimento). LCMS encontrada 630,8 [M+H]+.
Em ácido 14-terc-butoxicarbonílamino-18-(4-flúor-1,3-diidroisoindol-2-carbonilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico (150 mg, 0,24 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados HATU (137 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,36 mmol). Depois de agitar durante 0,5 hora em temperatura ambiente, éster 1-metil-ciclopropílico de ácido sulfâmico (74 mg, 0,48 mmol) e DBU (0,144 mL, 0,96 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N, NH4CI saturado aquoso, e salmoura. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (30 —> 90% de MeCN/H2O/0,1% de
389
TFA) para fornecer o composto 199 (79 mg, 45% de rendimento). Ή RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (m, 1H),
5,40 (s, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 4H), 4,60 (q, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,12 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 2H), 1,75-1,20 (m, 18H),
1,66 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 763,8 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-hidróxi2,15-dioxo-3,16-diaza-tnciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico, sintetizado por métodos apresentados em Org. Lett. 2004, 6(17), 2901, foi con0 vertido ao brosilato por métodos apresentados no Exemplo 1 ajustado quanto à escala (570 mg, 54%). LCMS encontrada 697,7 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(8-cloro2-etóxi-qui noli η-4-ilóxi )-2,15-di oxo-3,16-diaza-trí ci clo[14,3,0,04,6]nonadec-7eno-4-carboxílico foi sintetizado de acordo com 0 método apresentado no
390 exemplo 138, ajustando quanto à escala, para fornecer o macrociclo de éter arílico desejado (472 mg, 84%). LCMS encontrada 685,1 [Μ4·Η]+.
A redução do macrociclo insaturado foi realizada de acordo com o método apresentado no exemplo 20, ajustando quanto à escala, para fornecer o éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(8-cloro-2etóxi-qui noli n-4-ilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadecano4-carboxílico completamente saturado. LCMS encontrada 687,1 [M+H]+.
O Composto 200 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 29. O tratamento de éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(8-cloro-2-etóxi-quinolin-4-ilóxi)-2,15dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e depois de purificação por HPLC de fase reversa forneceu o Composto 200 (150 mg, 58%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) 7,23 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,47 (brs, 1H), 4,77 (dd, 1H), 4,61 (m, 3H), 4,20 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H),
2,74 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,2-1,8 (m, 22H), 1,68 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,72 (m, 2H). LCMS encontrada 806,0 [M+H]+.
Exemplo 201
O Composto 201 foi preparado de acordo com 0 método apresentado para a síntese do Composto 27. O tratamento de éster metílico de ácido 14-terc-butoxicarbonilamino-18-(8-cloro-2-etóxi-qui noli π-4-ilóxi )-2,15dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadecano-4-carboxílico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, forneceu 0 compostos 201 (65 mg, 26%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,94 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) 7,25 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,46 (brs, 1H), 4,77 (dd, 1H), 4,61 (m, 3H),
391
4,29 (m, 1 Η), 4,20 (dd, 1 Η), 4,03 (dd, 1 Η), 2,75 (m, 1 Η), 2,44 (m, 1 Η), 1,3-1,8 (m, 20H), 1,18 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). LCMS encontrada 792,0 [M+H]+.
Exemplo 202
Cl
Composto 202
O Composto 202 foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 77. O tratamento do Composto 170 (100 mg, 0,11 mmol) sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, forneceu o compostos 202 (85 mg, 80%). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,60 (m, 4H), 4,060 3,87 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m,
1H), 1,76-1,18 (m, 18H), 1,10 (m, 3H), 0,95 (m, 6H). LCMS encontrada 945 [M+Hf.
Exemplo 203
Composto 203
O Composto 203 foi preparado de acordo com o método apre5 sentado no exemplo 29, substituindo éster 1 -propil-ciclopropílico de ácido sulfâmico por éster de 1 -metil-ciclopropila de ácido sulfâmico, e ajustando apropriadamente quanto à escala. O composto foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 142,9 mg (57%) do Composto 203 como um sólido amorfo branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,94 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,68 (m, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,09 (d, 1H); 4,51 (m, 4H); 4,18 (s, 1H); 4,02 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,21 (m, 1H);
1,79 (m, 2H); 1,54 (m, 1H); 1,41 (m, 5H); 1,21 (m, 11H); 0,99 (s, 9H); 0,92 (m, 5H); 0,64 (s, 2H). LCMS encontrada 820,0 [M+H]+.
Exemplo 204
O Composto 204 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 14. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4~(4bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etii-ciciopropanocarboxílico (800 mg, 1,16 mmol) sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala e com as exceções de utilizar 7-metóxi-cinnolin-4-ol (229 mg, 1,30 mmol), éster 1-metilciclopropílico de ácido sulfâmico (50 mg, 0,33 mmol), e realizar a hidrólise do éster metílico a 40 °C durante 3 horas forneceu o Composto 204 (50 mg, 8%): δ 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,15 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,50 - 1,62 (m, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,67 (m, 2H).
393
Exemplo 205
Um frasco de base redonda foi carregado com éster metílico de ácido 1 ~{[4-(4~bromo-benzenossulfonilóxi)-1 -(2-ciclopentiloxicarbonilamino-
3,3-dimetikbutiri0--pirrobdina--2-carbonil]“amino}-2--vinil· cíclopropanocarboxílico (150 mg, 0,21 mmol), 1,5 ml de NMP, 2-ciclopropil-6(2-flúor-fenil)-pirimidin-4-ol (48 mg, 0,21 mmol), CS2CO3 (102,6 mg, 0,31 mmol) e agitada durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída 2X
394 com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir o éter arílico que foi usado bruto na próxima reação. LCMS encontrada 692,15 [M+Hf.
Em éster metílico de ácido 1-({1-(2-ciclopentiloxicarbonilamíno-
3,3-dimetil-butiril)-4-[2-ciclopropil-6-(2-fl0or-fen!l)-pirimidin-4-il0xi]-pinOlid!na2-carbonil}-amino)-2-vinii-ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,14 mmol) em 5 ml de THF, 2 ml de metanol, e 2 ml de água, foi adicionado hidróxido de lítio (10 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida extinguida com HCI a 1N e extraída 2X com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o ácido desejado (71,8 mg, 51% em 2 etapas): LCMS encontrada 678,10 [M+Hf.
O Composto 204 foi preparado de acordo com o método apresentado no exemplo 27. O tratamento de ácido 1-({1-(2ciclopentiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[2-ciclopropil-6-(2-flúor-fenil)pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições ajustadas quanto à escala forneceu o produto desejado (1,5 mg, 2%): 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, picos diagnósticos) δ 9,27 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 2H), 6,67 (m, 1H),
4,16 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H); LCMS encontrada 797,11 [M+H]+. Exemplo 206
395
Benzotriazol-1-ol (68 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em NMP (2,5 mL) e tratado com Cs2CO3 (245 mg, 0,75 mmol) seguido pela adição de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromo-benzenossulfonilóxi)-1-(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetíl-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-etilciclopropanocarboxílico (345 mg, 0,5 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 16 horas, depois do que a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com LiCI a 5% aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (75-95% de EtOAc/hexano) para fornecer o éter arílico (253 mg, 86%). LCMS encontrada 588 ([M+H]+.
O Composto 205 foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 29. O tratamento de éster metílico de ácido 1-{[4(benzotriazol-1-ilóxi)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)396 pirrolídina-2-carbonil]-amino}-2-etil-ciclopropanocarboxílico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e depois da purificação por HPLC de fase reversa, proporcionou o composto 206 (164 mg, 72%). 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,36(s, 1 Η), δ 8,01 (d, 1 Η), δ 7,90 (d, 1 Η), δ 7,65 (m, 1 Η), δ 5 7,50 (m, 1 Η), δ 5,52 (s, 1 Η), δ 4,67 (m, 1 Η), δ 4,48 (m, 1 Η), δ 4,32 (s, 1 Η), δ
4,08 (m, 1 Η), δ 2,63 (m, 1 Η), δ 2,21 (m, 3H), δ 1,70 - 0,99 (m, 33H). 0,70 (m, 2H). LCMS encontrada 707 [M+H]+.
Exemplo 207
Composto 207
8-Cloro-2-(2-isopropílamino-tiazol-4-íl)-quinolin-4-ol (50 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em NMP (1 mL) e tratado com Cs2CO3 (76 mg, 0,23 mmol) seguido pela adição de éster metílico de ácido 1-{[4-(4-bromobenzenossulfonilóxí)-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)
397 pirrolídina-2-carboníl]-amino}-2-etil-ciciopropanocarboxílico (129 mg, 0,23 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 16 horas, depois do que a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com LiCI a 5% aquoso. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com NaCI aquoso saturado e seca em sulfato de sódio. Depois da remoção de solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica (75-95% de EtOAc/hexano) para fornecer o éter arílico (97 mg, 81%). LCMS encontrada 772 ([M+Hf.
O Composto 207 foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 29. O tratamento de éster metílico de ácido 1 -({1 -(2-tercbutoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4-[8-cloro-2-(2-isopropilamino-tiazol-4il)-quinolin-4-Ílóxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-et!l-C!clopropanocarboxílico sob as mesmas condições, ajustadas quanto à escala, e depois da purificação por HPLC de fase reversa, proporcionou o composto 207 (12 mg, 62%). LCMS encontrada 892 ([M+Hf. 1H MNR (300 MHz, CD3OD): δ 9,23(s, 1 Η), δ
7,50 (d, 1 Η), δ 7,31 (d, 1 Η), δ 7,21 (m, 1 Η), δ 5,86 (m, 1 Η), δ 5,47 (m, 2H), δ 4,61-3,84 (m, 5H), δ 2,62 (m, 1H), δ 2,33 (m, 3H), δ 1,69 - 0,99 (m, 40H). 0,69 (m, 2H).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Potência Enzimática de NS3: NS3 protease purificada é em seguida complexada com peptídeo de NS4A e incubada com diluições seriais do Composto (DMSO usado como solvente). As reações são iniciadas por adição de substrato de peptídeo rotulado dual, e o aumento cinético resultante na fluorescência é medido. Regressão não linear de dados de velocidade é realizada para calcular IC5oS. A atividade é testada inicialmente em relação ao genótipo 1b protease. Dependendo da potência obtida em relação ao genótipo 1b, genótipos adicionais (1a, 2a, 3) e ou enzimas resistentes ao inibidor de protease (mutantes D168Y, D168V, ou A156T) podem ser testados. BILN-2061 é usado como um controle durante todos os ensaios. Compostos representativos da invenção foram avaliados neste ensaio e foram tipicamente constatados ter valores de IC5o menores que cerca de 1 μπτ
Citotoxicidade e Potência de Réplicon: Células Huh-luc (réplicon de genótipo
398 b de l389luc-ubi-neo/NS3-37ET de Bartensclager de replicação estável) são tratadas com diluições seriais do composto (DMSO é usado como solvente) durante 72 horas. Número de cópia de réplicon é medido por bioluminescência e regressão não linear é realizada para calcular EC5oS. Placas paralelas tratadas com as mesmas diluições de fármaco são analisadas quanto à citotoxicidade usando ensaio de viabilidade celular Promega CelITiter-Glo. Dependendo da potência alcançada em relação ao réplicon 1b, compostos podem ser testados em relação a um réplicon de genótipo 1a e/ou réplicons resistentes ao inibidor que codificam mutações de D168Y ou A156T. BILN2061 é usado como um controle durante todos os ensaios. Compostos representativos da invenção foram avaliados neste ensaio e foram tipicamente constatados ter valores de EC5o menores que cerca de 5 pm.
Efeito de proteínas de soro sobre a potência de réplicon
Ensaios de réplicon são conduzidos em meio de cultura celular normal (DMEM + 10% de FBS) suplementado com concentrações fisiológicas de albumina de soro humana (40 mg/ mL) ou glicoproteína de a-ácido (1 mg/ mL). EC50s na presença de proteínas de soro humanas são comparadas a EC50 em meio normal para determinar a troca da duplicação na potência. Seletividade Enizmática: A inibição de protease mamífera incluindo Elastase Pancreática de Porcino, Elastase de Leucócito Humano, Protease 3, e Catepsina D é medida em Km para os substratos respectivos para cada enzima. IC5o para cada enzima é comparada a IC5o obtida com NS3 1 b protease para calcular a seletividade. Compostos representativos da invenção mostraram atividade.
Citotoxicidade de Célula MT-4: Células MT4 são tratadas com diluições seriais dos compostos por um período de cinco dias._A viabilidade celular é medida no final do período de tratamento usando 0 ensaio Promega CelITiterGlo e regressão não linear é realizada para calcular a CC5oConcentração de Composto Associada a Células em EC50: Culturas de Huhluc são incubadas com 0 composto em concentrações iguais a EC50. Em pontos de tempo múltiplos (0 - 72 horas), as células são lavadas 2X com meio frio e extraídas com 85% de acetonitrila; uma amostra dos meios em
399 cada ponto de tempo será da mesma forma extraída. Extratos de meios e célula são analisados por LC/MS/MS para determinar a concentração Molar do compostos em cada fração. Compostos representativos da invenção mostraram atividade.
Solubilidade e Estabilidade: A solubilidade é determinada considerando uma alíquota de 10 mM de solução-padrão de DMSO e preparando-se o composto em uma concentração final de 100 μΜ nas soluções de meios de teste (PBS, pH 7,4 e 0,HCI a 1N, pH 1,5) com uma concentração de DMSO total de 1%. As soluções de meios de teste são incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. As soluções serão em seguida centrifugadas, e os sobrenadantes recuperados são analisados no HPLC/UV. A solubilidade será calculada comparando-se a quantidade do composto detectado na solução de teste definida comparada à quantidade detectada em DMSO na mesma concentração. A estabilidade dos compostos depois de uma 1 hora de incubação com PBS a 37°C será da mesma forma determinada.
Estabilidade em Heoatócitos de ser Humano, Cachorro e Rato Crioconservados: Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensões de hepatócito (100 μΙ, 80.000 células por poço) a 37°C. Hepatócitos criopreservados são reconstituídos no meio de incubação livre de soro. A suspensão é transferida em placas de 96 poços (50 pL/poço). Os compostos são diluídos em seguida em 2 μΜ em meio de incubação e em seguida são adicionados às suspensões de hepatócito para iniciar a incubação. As amostras são retiradas em 0, 10, 30 e 60 minutos após o início da incubação e a reação será extinguida com uma mistura que consiste em 0,3% de ácido fórmico em 90% de acetonitrila/10% de água. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC/MS/MS. A meia-vida do desaparecimento do composto na suspensão de hepatócito é determinada ajustando-se os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica. Os dados serão da mesma forma aumentados para representar a depuração hepática intrínseca e/ou depuração hepática total.
Estabilidade na Fração de S9 Hepática de ser Humano, Cachorro e Rato:
400
Cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensão de S9 (500 μΙ, 3 mg de proteína/mL) a 37CG (n = 3). Os compostos são adicionados à suspensão de S9 para iniciar a incubação. Amostras são retiradas em 0, 10, 30, e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC/MS/MS. A meia-vida de desaparecimento do composto na suspensão de S9 é determinada ajustando-se os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica.
Permeabilidade de Caco-2: Compostos são analisados por um serviço de contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Os compostos são fornecidos ao contratante de uma maneira cega. Tanto a permeabilidade dianteira (Apara-B) quanto a reversa (B-para-a) serão medidas. Monocamadas de Caco2 são desenvolvidas para confluência em membranas de poiicarbonato, microporosas, revestidas com colágeno em placas Costar Transwell® de 12 poços. Os compostos são dosados no lado apical para permeabilidade dianteira (A-para-B), e são dosados no lado basolateral para permeabilidade reversa (B-para-A). As células são incubadas a 37°C com 5% de CO2 em uma incubadora umedecida. No começo da incubação, e em 1 hora e 2 horas após a incubação, uma alíquota de 200 pL é retirada da câmara receptora e substituída com tampão de ensaio fresco. A concentração do composto em cada amostra é determinada com LC/MS/MS. A permeabilidade aparente, Papp, é calculada.
Ligação de Proteína de Plasma:
A ligação de proteína de plasma é medida por diálise de equilíbrio. Cada composto é reforçado no plasma absoluto em uma concentração final de 2 μΜ. O plasma reforçado e tampão de fosfato são colocados em lados opostos das células de diálise reunidas, que serão em seguida giradas lentamente em um banho de água a 37°C. No final da incubação, a concentração do composto no plasma e tampão de fosfato é determinada. O percentual não ligado é calculado usando a seguinte equação:
% Não ligado = 100® onde Cf e Cb são concentrações ligadas e livres determinadas como o tam401 pão pós-diálise e concentrações de plasma, respectivamente.
Perfilamento de CYP450:
Cada composto é incubado com cada dentre 5 enzimas de CYP450 humanas recombinantes, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 na presença e ausência de NADPH. Amostras seriais serão retiradas da mistura de incubação no início da incubação, e em 5, 15, 30, 45 e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto na mistura de incubação é determinada por LC/MS/MS. A porcentagem do composto que permanece após a incubação a cada ponto de tempo é calculada comparando-se com a amostragem no início da incubação.
Estabilidade em Plasma de Rato, Cachorro, Macaco e ser Humano:
Os compostos serão incubados durante até 2 horas no plasma (rato, cachorro, macaco, ou ser humano) a 37°C. Os compostos são adicionados ao plasma em concentrações finais de 1 e 10 ug/mL Alíquotas são retiradas em 0, 5, 15, 30, 60, e 120 minutos após a adição do composto. Concentração dos compostos e metabolites principais em cada ponto de tempo é medida por LC/MS/MS.
Todas as publicações, patentes, e documentos de patente são incorporados por referência aqui, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades preferidas e específicas e técnicas. Entretanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (92)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
    ' (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
    5 R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, haiogênio, haioalquiia, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
    R2 é selecionado a partir de,
    - 10 a) -C(Y1)(A3),
    b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)alquil-(C37)cicloalquila onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquila, cicloalquila e alquil-cicloalquila podem
    15 ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com haiogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros,
    20 um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
    c) fenila, (C1-3)alquil-fenila, heteroarila ou (C1-3)alquilheteroarila,
    25 em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C14)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1-4)alquil)2, -CONH2 e -CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
    d) -S(O)2(A3); ou
    e) -C(Y1)-X-Y;
    R3 é H ou (C1-6)alquila;
    Y1 é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
    Z é O, S, ou NR3;
    Z1 é um grupo orgânico que tem uma forma tridimencional que se ajustará à região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease;
    Z2b é H, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila;
    Q1 é A3; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
    cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
    Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada R4 é independentemente -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2) (N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
    cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
    cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
    cada Rr é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, ou (C1-10)alcoxicarbonila;
    Z2a é H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, haloalquila, (C1 -10)alquil-S(=O)2-(C1 -10)alquila, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2a pode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S, S(=O), S(=O)2, ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (C110)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, haloalquila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2a opcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
    A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(O)OH, ciano, alquila, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, S(A2),
    -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -och2p (Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)O CH2P(Y1 )(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1 )(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1 )(A2)(N (A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1) (OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(0)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquila, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)mOC(O)-O-alquila, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquila, -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com
    1 a4
    -R1, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2) (N(A2)2), ou P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(CH2)m-0-C(0)-0-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila, ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
    opcionalmente cada exemplo independente de A3 4 5 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar um anel; e
    A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3.
    Rfé A3; e m é 0 a 6;
    contanto que o composto de fórmula I não seja o composto:
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo orgânico que tem interações favoráveis com um ou mais resíduos que correspondem à Histidina 57, Ácido aspártico 81, Arginina 155, e Ácido aspártico 168 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo orgânico que tem interações favoráveis com um ou mais resíduos que correspondem à Tirosina 56, Valina 78, e Ácido aspártico 79 da região de S2 prolongada do domínio de HCV NS3 serina protease.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é A3.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir de:
    em que cada L é independentemente CH ou N; e em que cada Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais A3.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -
    S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais O, S, S(=O), S(=O)2, -N=, ou -N(A5)- no sistema de anel; em que cada A5 é independentemente A3 ou o ponto de ligação a Z3; e em que o sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -
    S-, -C(—O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais -N= ou N(A5) no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -
    S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -
    S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono e compreende 1, 2, 3, ou 4 -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, -
    S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,4,0] em que ambos os anéis são aromáticos, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono e compreende 1 ou 2 -N= no sistema de anel, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel de 1-naftila ou 2-naftila que é opcionalmente substituído com um ou mais A3.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é um grupo -Z3-Q, em que: Z3 é uma ligação direta, -O-, S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C(=O)-, -C(=O)O-, ou -OC(=O)-; e Q é um sistema de anel bicíclico [4,3,0] em que pelo menos um anel é aromático, cujo sistema de anel compreende um ou mais átomos de carbono, e opcionalmente compreende um ou mais O, S, S(=O), S(=O)2, -N=„ ou -N(A5)- no sistema de anel; em que cada A5 é independentemente A3 ou o ponto de ligação a Z3; e em que o sistema de anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com A3.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que Z3 é uma ligação direta, -O-, ou -
    OC(=O)-.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que Z3 é uma ligação direta.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que Z3 é -O-.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que Z3 é -C(=O)O-.
  17. 17. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir de:
  18. 18. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado
  19. 19. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir de:
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
  21. 21. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
    em que:
    cada Ra é R4, H, halo, -O(A2), trifluorometóxi, NRsRt,
    C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt ou (C1 -10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1-10)alquila é opcionalmente substituído por O, S,
    S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1 -10)alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Ra e Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou
    NRk;
    cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1 -10)alquila, ou XR3;
    cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr, S(=O)2NRsRt, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-10)alcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX;
    Rd e Resão cada qual independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
    cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1
    10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
    cada Rm é H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, -C(=O)NRdRe, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, ou (C1-10)alcóxi;
    cada L é independentemente CH ou N;
    um dentre E ou D é O, S, ou NRy e o outro E ou D é Bruto ou N;
    cada Rs e Rt é independentemente H, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rs e Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
    cada Rvé R4, H, F, Cl, Br, I, CF31 (C1 -10)alquila, ou XR3 cada Rwe Rx é independentemente H ou (C1-10)alquila ou Rwe Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidróxi;
    Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, ou -C(=O)ORdl em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquiia, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, aicóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquiia de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo, aicóxi, ou ciano; e cada Rhe Rié independentemente H, alquiia, ou haloalquila.
  22. 22. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
    cada Ra é R4,
    C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt ou (C1 -10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1 -10)alquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1 -10)alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Ra e Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRk;
    cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)alquila, ou XR3;
    cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt) SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr, S(=O)2NRsRt, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-10)alcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX;
    Rae Re são cada qual independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
    cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr: cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, OU S(O)2Rr;
    cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
    cada Rmé H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRdRe, (C110)alcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1-10)alquila, ou (C1 -10)alcóxi;
    cada L é independentemente CH ou N;
    um dentre E ou D é O, S, ou NRy e o outro E ou D é Bruto ou N;
    cada Rs e Rt é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoila, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-1O)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rs e Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
    cada Rvé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)alquila, ou XR3 cada Rw e Rx é independentemente H ou (C1-10)alquila ou Rw e Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidróxi;
    5 Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é 10 opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquila de Rgé opcionalmente substituída com um ou mais halo ou ciano; e cada Rhe Rjé independentemente H, alquila, ou haloalquila.
    15
  23. 23. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 21, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que Rc é um anel de heteroarila selecionado a partir de:
    cujo anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (C15 10)alquila, halo, ou NRnRp; em que cada Rn e Rp é independentemente H ou (C1-10)alquila.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que cada Rcé selecionado a partir de:
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que cada Rcé selecionado a partir de:
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que Rb é H, F, Cl, Br, metila ou trifluorometila.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    5 21 a 23, caracterizado pelo fato de que Rb é H, F, Cl, metila ou trifluorometila.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que Ra é H, metóxi, trifluorometóxi, cloro, N-(2-cianoetil)amino, N-(3,3,3-trifluoroetil)amino, 2-metoxietóxi, 210 hidroxietóxi, 2-hidróxi-2-metilpropóxi, 2-amino-2-metilpropóxi, N,Ndimetilaminocarbonilmetóxi, morfolinocarbonilmetóxi, 2-[N-(2,2,2trifluoroetil)amino]etóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopropilóxi 2,2,2-trifluoroetóxi ou 2-(N,N-dimetilamino)etóxi.
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que Ra é H, metóxi, trifluorometóxi, cloro,
    N-(2-cianoetil)amino, N-(3,3,3-trifluoroetil)amino, 2-metoxietóxi, 2hidroxietóxi, 2-hidróxi-2-metilpropóxi, 2-amino-2-metilpropóxi, N,N5 dimetilaminocarbonilmetóxi, morfolinocarbonilmetóxi, 2-[N-(2,2,2trifluoroetil)amino]etóxi, ou 2-morfolinoetóxi.
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
  33. 34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    21 a 23, caracterizado pelo fato de que cada Rcé selecionado a partir de:
  34. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rfé arila, heteroarila, ou cicloalquila, 5 cujo Rfé opcionalmente substituído com um a três A3.
  35. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rf é ciclopropila, cujo Rf é opcionalmente substituído por até quatro A3.
  36. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rf é ciclopropila, cujo Rf é opcionalmente substituído por um A3.
  37. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34 caracterizado pelo fato de que Rfé H’alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rf é opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, ou -C(=O)OR<j, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo ou ciano;
    cada Rd é independentemente H, (C1 -10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo; e cada Rhe R,é independentemente H, alquila, ou haloalquila.
  38. 39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRi, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; e cada Rhe R,é independentemente H, alquila, ou haloalquila.
  39. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rfé fenila, ciclopropila, 2-fluorofenila,
    4-clorofenila, 2-clorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2-metilfenila, 2,2-dimetilpropila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 1-metilciclopropila.
  40. 41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que Rfé ciclopropila.
  41. 42. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Rf é 1-metilciclopropila.
  42. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 42, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
    N O H ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que: Rj é ferc-butoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, 2,2,2-triflúor-1,1dimetiletiloxicarbonila, terc-butilaminocarbonila, 1 -metilciclopropiloxicarbonila, 2-(N,N-dimetilamino)-1 -1 -dimetiletoxicarbonila, 2-morfolino-1 -1 dimetiletoxicarbonila, tetra-hidrofur-3-iloxicarbonila, ou
  43. 44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 43, caracterizado pelo fato de que:
    Q1 é (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cujo Q1 é opcionalmente substituído com Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=O), R4, ou A3;
    cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr, S(=O)2NRsRt, (C1-10)alcóxi, cicloalquíla, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr,
    S(O)Rr, ou S(O)2Rr; em que qualquer (C1-10)alcóxi de Rc é opcionalmente substituído com um ou mais halo, (C1-6)alcóxi, ou NRWRX;
    Rd e Re são cada qual independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
    cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
    cada Rr é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, ou (C1-10)alcoxicarbonila;
    cada Rs e Rt é independentemente H, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rs e Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O) e;
    cada Rwe Rx é independentemente H ou (C1-10)alquila ou Rwe Rx juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, cujo anel é opcionalmente substituído com hidroxila.
  44. 45. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que Z é O; Y1 é O; e um dentre Z2a ou Z2b é hidrogênio.
  45. 46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 43, caracterizado pelo fato de que Q1 é vinila, etila, cianometila, propila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2-cianoetila.
  46. 47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que Q1 e Z2a empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 12 a 18 membros, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0) ou A3.
  47. 48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 43, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (III):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
  48. 49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 43, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (IV):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
  49. 50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 43, caracterizado pelo fato de que Z2a é terc-butila, 1-metilciclo-hexila, tetra-hidropiran-4-ila, 1-metilciclo-hexila, 4,4-difluorociclo-hexila, 2,2,2-triflúor1 -trifluorometiletila, ou ciclopropila.
  50. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo, halogênio, haloalquila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- ou -S(O)2-, opcionalmente substituído com um ou mais A3;
    R2 é selecionado a partir de,
    a) -C(Y1)(A3),
    b) (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila ou (C1-4)alquil-(C37)cicloalquila onde as referidas cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídas com (C1-3)alquila, ou onde as referidas alquila, cicloalquila e alquil-cicloalquila podem ser opcionalmente mono ou dissubstituídas com substituintes selecionados a partir de hidróxi e O-(C1-4)alquila, ou onde cada um dos referidos grupos alquila pode ser opcionalmente mono, di ou trissubstituído com halogênio, ou onde cada um dos grupos cicloalquila é de 5, 6 ou 7 membros, um ou dois grupos -CH2- não sendo diretamente ligados um ao outro podem ser opcionalmente substituídos por -O- tal que o átomo de O é ligado ao átomo de N ao qual R2 é ligado por pelo menos dois átomos de C,
    c) fenila, (C1-3)alquil-fenila, heteroarila ou (C1-3)alquilheteroarila, em que os grupos heteroarila são de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os referidos grupos fenila e heteroarila podem ser opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, (C1-4)alquila, O-(C14)alquila, S-(C1-4)alquila, -NH2, -CF3, -NH((C1-4)alquil) e -N((C1-4)alquil)2, CONH2 e -CONH-(C1-4)alquila; e em que a referida (C1-3)alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
    d) -S(O)2(A3); ou
    e) -C(Y1)-X-Y;
    R3 é H ou (C1-6)alquila;
    Y1 é independentemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), (O)(OA3) ou N(N(A3)(A3));
    Z é O, S, ou NR3;
    Z1 é selecionado a partir das seguintes estruturas:
    cada Ra é R4, H, halo, trifluorometóxi, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt ou (C1 -10)alquila, em que um ou mais átomos de carbono da referida (C1-10)alquila é opcionalmente substituído por O, S, S(=O), S(=O)2 ou NRk e cuja (C1 -10)alquila é opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, ciano, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)alcóxi, carbóxi, (C110)alcoxicarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; ou Rae Rb empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais O, S, ou NRk;
    cada Rbé R4, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)alquila, ou XR3;
    cada Rc é R4, H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)2NRsRt, (C1-10)alcóxi, cicloalquila, arila, ou heteroarila, cuja arila ou heteroarila é opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp; SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
    Rde Re são cada qual independentemente H ou (C1 -10)alquila;
    cada Ry é H, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rk é H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, hidróxi, carbóxi, ciano, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (0110jalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, (C1-1 Ojalcanoilóxi, (C1-1 Ojalcoxicarbonila, NRnRp, SRr S(O)Rr, ou S(O)2Rr; cada Rué H, A3, C(=O)NRsRt, ou S(=O)2NRsRt;
    cada Rm é H, ciano, F, Cl, Br, I, C(=O)NRdRe, (C1-1 Ojalcóxi, cicloalquila, ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, (C1-1 Ojalquila, ou (C1-1 Ojalcóxi;
    cada L é independentemente CH ou N;
    um dentre E ou D é O, S, ou NRy e o outro E ou D é Bruto ou N;
    Z2b é H, (C1-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ojalquinila;
    Q1 é (C1-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-1 Ojalquinila, cujo Q1 é opcionalmente substituído com R4 ou Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0), R4, ou A3;
    cada X é independentemente uma ligação, O, S, ou NR3;
    Y é um policarbociclo ou um poli-heterociclo, cujo policarbociclo ou um poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, carbóxi, hidróxi, (01-1 Ojalquila, (C2-10)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C110jalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, (C1-1 Ojalcanoilóxi, (C1-1 Ojalcoxicarbonila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr;
    cada R4 é independentemente -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3) (OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), ou P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2);
    cada Y3 é independentemente O, S, ou NR3;
    cada Rn e Rp é independentemente H, (C1-1 Ojalquila, (C210)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-1 Ojalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, (C110jalcanoilóxi, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila, cujo (C1-1 Ojalquila, (0210)alquenila, (C2-1 Ojalquinila, (C1-1 Ojalcanoíla, (C1-1 Ojalcóxi, (0110jalcanoilóxi, ou (C1-1 Ojalcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-1 Ojalcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino;
    cada Rr é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, ou (C1-10)alcoxicarbonila;
    cada Rs e Rt é independentemente H, (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(=O)2A2, (C1-10)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1-10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoila, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais R4, halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1-10)alcóxi; ou Rs e Rt juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino em que um ou mais átomos de carbono do referido anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino ou tiomorfolino é opcionalmente substituído por S(=O), S(=O)2, ou C(=O);
    Z2a é H, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, haloalquila, (C1-10)alquil-S(=O)2-(C1-10)alquila, ou cicloalquila, em que qualquer átomo de carbono de Z2a pode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e em que qualquer cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, F, Cl, Br, ou I; ou Z2a opcionalmente forma um heterociclo com um ou mais R1, R2, Q1, ou A3;
    A3 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, -OH, C(O)OH, ciano, alquila, alquenila, alquinila, amino, amido, imido, imino, halogênio, CF3, CH2CF3, cicloalquila, nitro, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1 )(OA2)(OA2), -OCH2P( Y1 )(A2)(OA2), -OCH2P(Y1 )(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P( Y1 )(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P( Y1 )(A2)(OA2), -C(O)OCH2P( Y1) (A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2),
    -C(O)OCH2P(Y1 )(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1 )(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1) (N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo,
    -(CH2)mC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(0)-Oalquila, -O-(CH2)r-O-C(O)(CH2)m-alquiia, -(CH2)mO-C(O)-O-alquila, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquila,
    -N(H)C(Me)C(O)O-alquila, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr,, ou alcóxi arilsulfonamida, em que cada A3 pode ser opcionalmente substituído com
    1 a4
    -R1,-P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2) (N(A2)2), OU P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclo, heterociclo, aralquila, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, arilóxi sulfonamida, arilóxi alquilsulfonamida, arilóxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquilóxi sulfonamida, alquilóxi alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquila, -O(CH2)mOC(O)Oalquila, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquila, -(CH2)m-O-C(O)O-alquila, -(CH2)m-O-C(O)-O-cicloalquila, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquila„ ou alcóxi arilsulfonamida, opcionalmente substituído com R1;
    opcionalmente cada exemplo independente de A3 e Q1 pode ser empregado juntamente com um ou mais grupos A3 ou Q1 para formar um anel;
    A2 é independentemente selecionado a partir de PRT, H, alquila, alquenila, alquinila, amino, aminoácido, alcóxi, arilóxi, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquilsulfonamida, ou arilsulfonamida, em que cada A2 é opcionalmente substituído com A3;
    Rf é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRj, -C(=O)NRhRi, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi;
    cada Rhe Ré independentemente H, alquila, ou haloalquila; e m é 0 a 6.
  51. 52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 51, caracterizado pelo fato de que X é O, S, ou NR3.
  52. 53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que X é O.
  53. 54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um policarbociclo.
  54. 55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é poli-heterociclo.
  55. 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel carbocíclico fundido.
  56. 57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel heterocíclico fundido.
  57. 58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel carbocíclico fundido que compreende uma ou mais ligações duplas.
  58. 59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel heterocíclico fundido, que compreende uma ou mais ligações duplas.
  59. 60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel carbocíclico fundido ligado com ponte.
  60. 61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel heterocíclico fundido ligado com ponte.
  61. 62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel carbocíclico fundido ligado com ponte que compreende uma ou mais ligações duplas.
  62. 63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é um sistema de anel heterocíclico fundido ligado com ponte, que compreende uma ou mais ligações duplas.
  63. 64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y compreende um sistema de anel ligado com ponte selecionado a partir de:
    em que um ou mais átomos de carbono no sistema de anel ligado com ponte são opcionalmente substituídos com O, S, S(O), S(O)2, N+(O’)RX, ou NRX; em que cada Rxé independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C21O)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em
    5 que cada (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e em que o sistema de anel opcionalmente compreende uma ou mais ligações duplas.
  64. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado 10 pelo fato de que o sistema de anel compreende uma ou mais ligações duplas.
  65. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de carbono é substituído no sistema de anel ligado com ponte com O, S, S(O), S(O)2, N+(O )RX, ou NRX; em que
    15 cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1
    10)alcanoíla, e (C1-1O)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
  66. 67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y compreende um sistema de anel fundido selecionado a partir de:
    em que um ou mais átomos de carbono no sistema de anel fundido é opcionalmente substituído com O, S, S(O), S(O)2, N+(O')RX, ou NRX; em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C210)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alcanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e em que o sistema de anel opcionalmente compreende uma ou mais ligações duplas.
  67. 68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de carbono é substituído no sistema de anel fundido com O, S, S(O), S(O)2, N+(O’)RX, ou NRX; em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C110)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, e (C110)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
  68. 69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de:
    Fx Λ\ K s40
  69. 70. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto que apresenta a fórmula (V):
    °V
    Rf é H, alquiia, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila, cujo Rfé opcionalmente substituído com um ou mais Rg;
    Q1 é H, (C1 -10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila, cuja (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, ou (C2-10)alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais Rc; ou Q1 e Z2a empregados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclo, cujo heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais oxo (=0) ou halo;
    R2 é -C(=O)-X-Y4;
    X é uma ligação, O, S, ou NH;
    Y4 é (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila, heterociclo, policarbociclo, ou poli-heterociclo, cujo (C2-10)alquila, (C3-7)cicloalquila, heterociclo, policarbociclo, ou poli-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais (C1 -10)alquila, halo, carbóxi, hidróxi, (C1-10)alcanoila, (C110)alcóxi, (C1-10)alcanoilóxi, (C1-10)alcoxicarbonila, trifluorometila, NRnRp, SRr, S(O)Rr, ou S(O)2Rr: cada Rc é ciano, F, Cl, Br, S(O)2Rr, (C1-10)alcóxi, ou cicloalquila;
    cada Rd é independentemente H, (C1-10)alquila, ou arila que é opcionalmente substituída com um ou mais halo;
    cada Rg é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, halo, hidróxi, ciano, ariltio, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, NRhRi, -C(=O)NRhRj, ou -C(=O)ORd, em que cada arila e heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais alquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoilóxi, haloalquila, ou haloalcóxi; em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo, alcóxi, ou ciano;
    cada Rhe R,é independentemente H, alquila, ou haloalquila;
    cada Rn e Rp é independentemente H, (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, cujo (C1 -10)alquila, (C210)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alcanoíla, (C1-10)alcóxi, (C110)alcanoilóxi, ou (C1-10)alcoxicarbonila, é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, carbóxi, ciano, ou (C1 -10)alcóxi; ou Rn e Rp juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, ou tiomorfolino; e cada Rré independentemente (C1-10)alquila.
  70. 71. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que: X é uma ligação; e Y4 é pirrol-1 -ila, morfolino, ou (C210)alquila.
  71. 72. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R2 é pirrol-1-ilcarbonila, morfolinocarbonila, ou 3,3dimetilbutanoíla.
  72. 73. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que: X é O; e Y4 é terc-butila, ciclopentila, 1,1-dimetiletila, ciclopropila, tetra-hidrofuranila, isopropila, 2,2-dimetilpropila, ciclobutila ou
    em que Y4 é opcionalmente substituído com um ou mais (C1 -10)alquila, halo, (C1-10)alcóxi, trifluorometila, ou NRnRp.
  73. 74. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R2 é terc-butoxicarbonila, ciclopentoxicarbonila, 1,1-dimetil2,2,2-trifluoroetóxi, 1 -metilciclopropiloxicarbonila, 2-(N,N-dimetilamino)1,1dimetiletoxicarbonila, hidrofuraniloxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2-dimetilpropoxicarbonila, xicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, 1-metilciclopentiloxicarbonila, 1trifluorometilciclopentiloxicarbonila, 1-trifluorometilciclobutiloxicarbonila, e 0^2^
    2-morfolino-1,1dimetiletoxicarbonila, 3-tetraisopropoxicarbonila, 2-metóxi-1,1 -dimetil1 -trifluorometilciclobutilo10
  74. 75. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado *15 pelo fato de que: X é NH; e Y4 é (C2-10)alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo.
  75. 76. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R2 é é terc-butilaminocarbonila, ou 1,1-dimetil-2,2,2trifluoroetilaminocarbonila.
    20
  76. 77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    70 a 76, caracterizado pelo fato de que: Rfé alquila, arila, cicloalquila, cujo Rf é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais Rg selecionado de alquila, halo, -C(=O)ORd, ou trifluorometila, em que cada alquila de Rg é opcionalmente substituída com um ou mais halo, alcóxi, ou 25 ciano.
  77. 78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    70 a 76, caracterizado pelo fato de que: Rf é fenila, ciclopropila, 2fluorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2-metilfenila, 2,2dimetilpropila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-metilciclopropila, 130 isopropilciclopropila, 1-propilciclopropila, 2,2,2-triflúor-1,1 -dimetiletila, 1(metoxicarbonil)ciclopropila, 1-etilciclopropila, 1 -trifluorometilciclobutila, 1 (metoximetil)ciclopropila, 1-(2-cianoetil)ciclopropila, ou 1-(2,2,2trifluoroetil)ciclopropila.
  78. 79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    70 a 78, caracterizado pelo fato de que: Q1 é hidrogênio, metila, etila, vinila,
    5 cianometila, propila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-cianoetila, 2-metoxietila, 2-metilsulfoniletila, ou ciclopropila.
  79. 80. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
    10
  80. 81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 80, caracterizado pelo fato de que é um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  81. 82. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das 15 reivindicações 1 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  82. 83. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
    82, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios associados a HCV.
  83. 84. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
  84. 85. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 84, caracterizada pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores NS5b polimerase, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
  85. 86. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que também compreende um análogo de nucleosídeo.
  86. 87. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
    86, caracterizada pelo fato de que também compreende um interferon ou interferon peguilado.
  87. 88. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
    87, caracterizada pelo fato de que o referido análogo de nucleosídeo é selecionado a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleosídeo e isatoribina e o referido interferon é a- interferon ou interferon peguilado.
  88. 89. Método de tratar distúrbios associados a hepatite C, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
  89. 90. Composto ou método sintético, caracterizado pelo fato de ser como aqui descrito.
  90. 91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de ser usado em terapia médica.
  91. 92. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar hepatite C ou um distúrbio associado à hepatite C
    5 em um animal.
  92. 93. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento profilático ou terapêutico de hepatite C ou um distúrbio associado à hepatite C.
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